Parasimpatomiméticos

Las frutas y semillas de Areca contienen varias sustancias bioquímicas, incluidos polifenoles, grasas, vitaminas y alcaloides parasimpatomiméticos. Los polifenoles están constituidos principalmente por flavonoides y taninos como la catequina, la epicatequina, la leucocianidina, la quercetina y su metabolito isorhamnetina, la liquiritigenina, el resveratrol y la 5,7,4′-trihidroxi-3′, 5′-dimetoxiflavona. Fats mainly include myristic acid, lauric acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, dodecanoic acid, decanoic acid, tetradecanoic acid and hexadecanoic acid, vanillic acid, gallic acid, ferulic acid, de-O-methyllasiodiplodin, beta-sitosterol, cycloartenol, stigmasta-4-en-3-one, and 5,8-epidioxiergosta-6-22-dien-3beta. Minerals include calcium, phosphorus, and iron while vitamins include B6 and C. Los alcaloides incluyen arecolina, arecaidina, guvacolina, guvacine, isoguvacine y colina (arecaidina y guvacine se derivan de arecolina y guvacolina, respectivamente, a través de hidroxilación en presencia de cal) (Figura 1 y Tabla 1) (Chandak, Chandak, & Rawlani, 2013; Senthil Amudhan, Hazeena Begum, & Hebbar, 2012; Yang et al., 2012). La arecolina, el alcaloide más abundante de la areca, actúa como un agonista no selectivo de los receptores muscarínicos y nicotínicos. Es responsable de los efectos parasimpaticomiméticos de los preparados de areca (Coppola & Mondola, 2012). A diferencia de la arecolina y la guvacolina, la arecaidina y la guvacina actúan como inhibidores competitivos de la captación de ácido gamma-aminobutírico (GABA). Se transportan a través de la membrana de los enterocitos a través del transportador de aminoácidos acoplado H+1 (PAT1, SLC36A1), que se expresa en el epitelio intestinal. La arecaidina parece ser la principal responsable de los efectos psicotrópicos producidos por la areca. Por el contrario, la isoguvacina ha demostrado ser un agonista del receptor GABA(Voigta et al., 2013). Además, la isoguvacina, el ácido gálico, el ácido tánico y la diosgenina han mostrado actividad inhibidora de la acetilcolinesterasa in vitro (Tabla 2) (Ghayur et al., 2011). Los estudios realizados en modelos animales de depresión han demostrado que las fracciones alcohólicas y acuosas de areca pueden producir efectos antidepresivos a través de la inhibición de la monoaminoxidasa A y la liberación de serotonina y noradrenalina. Sin embargo, teniendo en cuenta que los alcaloides de areca analizados no fueron capaces de producir estos efectos, es plausible que la actividad antidepresiva esté relacionada con la actividad de los polifenoles (Figuras 2 y 3) (Abbas et al., 2013; Dar & Khatoon, 2000). Numerosas pruebas han demostrado que el extracto etanólico de areca ejerce actividad antioxidante, de eliminación de radicales libres y antiagregante plaquetario (Ghayur et al., 2011; Jeng et al., 2002; Senthil Amudhan et al., 2012). La actividad antioxidante parece ser similar a la producida por el tocoferol y es mayor que la producida por el ácido ascórbico (Kim, Kim, Kim, & Heo, 1997). Además, los efectos antiinflamatorios y analgésicos de los extractos de areca también se han probado en estudios preclínicos (Khan et al., 2011). Por otro lado, estudios realizados en células mononucleares de sangre periférica han encontrado que los extractos de areca pueden producir inflamación aumentando la secreción de prostaglandina E2, factor de necrosis tumoral-α, interleucina-1α, interleucina-1β, interleucina-6 e interleucina-8, así como aumentando la expresión de la ciclooxigenasa-2 y del factor nuclear sensible a redox NF-kB. Teniendo en cuenta que la inflamación es atenuada por antioxidantes como la curcumina, es plausible que este efecto esté relacionado con el estrés oxidativo (Chang et al., 2009, 2013). Un estudio en ratones tratados con una administración intraperitoneal de extractos de areca mostró una reducción significativa de la viabilidad de los timocitos dependiente de la dosis. Los ratones tratados con una dosis de extractos de areca de 25 mg/kg produjeron una marcada disminución del número total de timocitos y de la proporción de células tímicas CD4+CD8+. Por el contrario, la proporción de células CD4 y CD8 positivas únicas y de células CD4−CD8 aumentó significativamente. Además, los extractos de areca suprimieron la producción de interleucina – 2 e indujeron la apoptosis en las células T tímicas a través de la activación de la casapasa-3 y el factor inductor de apoptosis (Lee, Lin, Liu, Jan, & Wang, 2014). Esta contradicción podría explicarse por el hecho de que la fracción fenólica y los alcaloides ejercen efectos opuestos sobre la inflamación y la actividad oxidativa. En línea con esta hipótesis, estudios realizados en células endoteliales de venas umbilicales humanas y neuronas corticales de rata encontraron que la arecolina puede producir citotoxicidad aumentando el estrés oxidativo (Hung et al., 2011; Shih et al., 2010). Además, estudios con queratinocitos humanos destacaron que el cáncer oral y la fibrosis submucosa relacionada con la masticación crónica de areca se deben a la inflamación y el estrés oxidativo inducidos por la arecolina y otros alcaloides (Jeng et al., 2003; Thangjam & Kondaiah, 2009). Un estudio en células de melanoma B16 ha demostrado que el extracto de areca puede inhibir la síntesis de melanina (Lee & Choi, 1999). Las condiciones precancerosas se agravan por la activación de la lisil oxidasa, una enzima activada por cobre crítica para la reticulación del colágeno y la organización de la matriz extracelular. Areca contiene una gran cantidad de cobre capaz de activar esta enzima(Shieh et al., 2009). Además, también se ha demostrado la inhibición de la actividad de la hialuronidasa, la elastasa y la tirosinasa, así como el aumento de la síntesis de colágeno y la proliferación de fibroblastos. Debido a estas propiedades, la fracción fenólica de areca se ha propuesto como un posible agente antienvejecimiento para cosméticos (Lee & Choi, 1999; Lee, Cho, Park, & Choi, 2001). Un estudio in vitro realizado en células de Schwann mostró que la arecolina favorecía la supervivencia y el crecimiento de las células en comparación con los controles tratados con medio. Los autores también evaluaron los efectos de la arecolina en la regeneración de nervios periféricos in vivo. Mostraron que la arecolina aumentó el número y la densidad de axones mielinizados, lo que sugiere una posible aplicación en el tratamiento de lesiones graves de nervios periféricos (Lee, Yao, Hsu, Chen, & Wu, 2013). El efecto antimicrobiano de areca se ha investigado en numerosos estudios preclínicos. Un estudio sobre microorganismos salivales encontró que el ácido tánico presente en la fracción de taninos de areca inhibía el crecimiento de Streptococcus salivarius, Streptococcus mutans y Fusobacterium nucleatum de una manera dependiente de la dosis y el tiempo (de Miranda, van Wyk, van der Biji, & Basson, 1996). Además, la fracción fenólica de areca inhibió el crecimiento de S. mutans a través de la inhibición de la 5 ‘ – nucleotidasa (Iwamoto et al., 1991). El crecimiento de S. mutans también se inhibió de algunos ácidos grasos presentes en la areca, como el ácido mirístico y el ácido oleico. En cambio, las procianidinas fueron capaces de inhibir la glucosiltransferasa presente en el S. mutans (Hada, Kakiuhi, Hattori, & Namba, 1989). Finalmente, los trabajos preliminares han encontrado que los extractos de areca pueden producir hipoglucemia, reducción de la absorción de colesterol y triglicéridos, actividad antihipertensiva y un efecto relajante de los vasos. En particular, un estudio en un modelo animal de diabetes encontró que una administración subcutánea de extractos alcaloides de areca determinó una hipoglucemia que duró 4-6 h (Chempakam, 1993). Además, estudios en modelos animales destacaron que la suplementación dietética con areca redujo la absorción de colesterol y triglicéridos a través de la inhibición tanto de la esterasa de colesterol pancreático como de la acil-COA aciltransferasa de colesterol (Byun, Kim, Jeon, Park, & Choi, 2001; Jeon et al., 2000; Park, Jeon, Byun, Kim, & Choi, 2002). Por el contrario, un estudio en preadipocitos 3T3-L1 de ratón mostró que la arecolina inhibió la diferenciación adipogénica e indujo la lipólisis dependiente de adenilil ciclasa causando hiperlipidemia, hiperglucemia y resistencia a la insulina(Hsu et al., 2010). El efecto antihipertensivo de los extractos de areca relacionado con la dosis se ha demostrado en ratas. Este efecto fue cinco veces más potente que el del captopril utilizado como fármaco comparativo. In vitro, los taninos extraídos de areca han producido una potente actividad inhibidora de la enzima convertidora de angiotensina (Inokuchi et al., 1986). Además, la arecolina ha demostrado ser capaz de producir un efecto relajante en los vasos umbilicales humanos a través de la activación de la producción de óxido nítrico (Kuo et al., 2005). Sin embargo, la arecolina también puede inhibir el crecimiento de células endoteliales causando una disfunción endotelial potencialmente asociada con enfermedades vasculares graves (Kuo et al., 2005).

Gráfico 1 Alcaloides de Areca.

Areca contiene los siguientes alcaloides: arecolina, arecaidina, guvacolina, guvacina, isoguvacina y colina. La arecaidina y la guvacina se derivan de la arecolina y la guvacolina, respectivamente, a través de la hidroxilación en presencia de cal (Chandak et al., 2013; Senthil Amudhan et al., 2012; Yang et al., 2012).

Figure 2. Neurobiological targets of all phytochemical compounds of the areca plant.

La planta areca contiene varios fitoquímicos como polifenoles, grasas, vitaminas y alcaloides parasimpaticomiméticos que actúan sobre diferentes blancos neurobiológicos. La figura enumera todos los objetivos (Abbas et al., 2013; Chandak et al., 2013; Coppola & Mondola, 2012; Dar & Khatoon, 2000; Ghayur et al., 2011; Senthil Amudhan et al., 2012; Voigta et al., 2013; Yang et al., 2012).

Gráfico 3 Objetivos neurobiológicos que median los efectos antidepresivos de areca en un modelo animal.

Los extractos de Areca ejercen efectos antidepresivos en un modelo animal. Estos efectos parecen estar relacionados con la actividad de los fitoquímicos en los objetivos mencionados anteriormente (Abbas et al., 2013; Dar & amp; Khatoon, 2000).