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Discusión
La nefrotoxicidad de aloinjertos de Tacrolimus es ampliamente reconocida, pero hasta donde sabemos, solo un estudio ha intentado estimar su incidencia en receptores de trasplante renal (6). Esa investigación basó el diagnóstico de nefrotoxicidad en el curso clínico del paciente y la biopsia del injerto, pero los criterios reales utilizados no se indicaron explícitamente. Se encontró que la toxicidad renal dependía de la pauta posológica y de la experiencia clínica previa con el fármaco. Por lo tanto, este estudio registró una incidencia de nefrotoxicidad del 44% cuando se administró tacrolimus a una dosis de 0,3 mg/kg/día. Posteriormente, con experiencia adicional en el uso de tacrolimus, se observó una reducción de la incidencia al 20,5% (6).
En el presente estudio, hemos observado una incidencia de nefrotoxicidad del 17% en biositos de trasplante renal. La incidencia real de nefrotoxicidad es probablemente mayor, ya que la reducción de la dosis de tacrolimus a veces se realiza sin biopsia. La dosis inicial de mantenimiento de tacrolimus en nuestros pacientes fue de 0,15 mg/kg dos veces al día. La dosis de mantenimiento final, que se ajustó con precisión mediante determinaciones seriadas de los niveles de tacrolimus en plasma o en sangre total, varió en diferentes pacientes. Es importante destacar que la incidencia de nefrotoxicidad notificada aquí se refiere al uso de tacrolimus como inmunosupresor primario después del trasplante renal. En pacientes que reciben tacrolimus intravenoso como terapia de «rescate» para el rechazo de aloinjertos renales o hepáticos refractarios, se observa nefrotoxicidad inicial en casi todos los pacientes (19-21). La definición de nefrotoxicidad utilizada en este estudio requirió un descenso de la creatinina en respuesta a la reducción de la dosis de mantenimiento de tacrolimus. Por lo tanto, solo se identificaron episodios reversibles de nefrotoxicidad por tacrolimus. Otros investigadores han descrito pacientes con nefrotoxicidad aparentemente persistente (6, 10). Sin embargo, no siempre está claro si los casos clínicamente no sensibles sufrieron efectos adversos adicionales, como deshidratación, necrosis tubular aguda, reacciones farmacológicas o glomerulopatía de trasplante, para explicar la disfunción persistente del injerto. La disfunción renal progresiva inducida por medicamentos puede ocurrir en pacientes que reciben inmunosupresión continua de tacrolimus, ya que las acciones nefrotóxicas y antirreyección de este medicamento están relacionadas mecánicamente (22). Sin embargo, el reconocimiento y la distinción de esta toxicidad de desarrollo insidioso a partir del rechazo crónico es difícil por motivos clínicos. La nefrotoxicidad crónica de tacrolimus podría estudiarse mejor en receptores de trasplante hepático sin la influencia confusa del rechazo crónico. Sin embargo, estos pacientes están predispuestos a la disfunción renal causada por sepsis, hipotensión, síndrome hepatorrenal y glomerulopatía asociada a enfermedad hepática, todo lo cual debería distinguirse de la nefrotoxicidad de tacrolimus. Los estudios de toxicidad crónica por tacrolimus en receptores de trasplante de corazón y pulmón también deben controlar el aumento de la creatinina sérica debido a antibióticos nefrotóxicos e insuficiencia cardíaca congestiva existente en el momento del trasplante o en desarrollo posterior.
Los episodios de nefrotoxicidad se asociaron con niveles elevados de tacrolimus en plasma o sangre completa en 18/22 pacientes. En otras investigaciones, algunos autores han observado una buena correlación entre los niveles de tacrolimus en sangre y la disfunción del injerto (23, 24), pero otros no (11, 25). El porcentaje de reducción de dosis necesario para restaurar la función del aloinjerto varió, reflejando la variabilidad conocida de la farmacocinética de tacrolimus en pacientes individuales (26). Las interacciones medicamentosas parecieron modificar aún más la disposición del tacrolimus en tres casos. Así, el caso 8, que requirió la mayor reducción de dosis (89%), estaba recibiendo itraconazol, un fármaco conocido por competir con tacrolimus en el metabolismo por el sistema del citocromo P450 microsmal hepático (27). La inhibición de la desintoxicación de tacrolimus por el itraconazol explicaría por qué este paciente requirió una reducción de dosis tan drástica, y mostró un período de retraso de 14 días antes de que se pudiera observar clínicamente la reversión de la nefrotoxicidad. Diltiazem, otro fármaco biotransformado por los microsomas hepáticos (28), se utilizó en el paciente número 10, que requirió una reducción de la dosis de tacrolimus del 66%. Se registró un nivel extremadamente alto de tacrolimus en sangre completa (50,5 ng/ml) en el caso 5, que recibió claritromicina, un antibiótico macrólido relacionado estructuralmente con eritromicina y tacrolimus. Hasta donde sabemos, no se han observado previamente interacciones entre claritromicina y tacrolimus, pero se sabe que la eritromicina inhibe competitivamente el metabolismo de tacrolimus por el sistema del citocromo P-450. Hemos notificado previamente un receptor de trasplante de riñón en el que el nivel plasmático de Tacrolimus aumentó de 1,3 a 8,5 ng/ml en los 4 días siguientes al inicio de la eritromicina (29).
La incidencia notificada de hiperpotasemia en pacientes tratados con Tacrolimus tratados con trasplante renal varía de 27 a 67% (6, 10, 19, 30-32). Su incidencia específica en pacientes con nefrotoxicidad no se menciona en estos estudios. En el estudio actual, se produjeron uno o más valores de potasio sérico elevado en 9/22 (41 %) casos con disfunción renal. Se ha descrito hiperpotasemia como un hallazgo aislado sin otras pruebas de insuficiencia renal en el 9% de los pacientes (31). No se conocen bien los mecanismos responsables de la hiperpotasemia, pero se ha propuesto un efecto del tacrolimus sobre la secreción de mineralocorticoides y una actividad mineralocorticoide alterada en los túbulos renales. Clínicamente, la hiperpotasemia inducida por Tacrolimus suele responder fácilmente a la restricción dietética, a las resinas fijadoras de potasio y a la fludrocortisona.
La alteración del metabolismo de la glucosa es otra toxicidad reconocida de Tacrolimus. Los cambios en la sensibilidad periférica a la insulina y/o la respuesta de las células de los islotes a la glucosa en sangre conducen a hiperglucemia en el 25-35% de los sujetos trasplantados (24, 30). En el 4-22% de los pacientes se observa diabetes mellitus postrasplante, definida como niveles persistentemente altos de azúcar en sangre con una prueba de tolerancia a la glucosa anormal (2, 30, 33, 34). La evaluación de este efecto adverso fue difícil en 11 de nuestros casos con diabetes mellitus insulino-dependiente conocida, ya que por definición estos sujetos eran hiperglucémicos incluso antes de recibir Tacrolimus. Considerando solo a los pacientes trasplantados por enfermedades distintas de la diabetes, 4/11 pacientes con nefrotoxicidad por Tacrolimus presentaron hiperglucemia definida como glucosa en sangre superior a 7,7 mmol/l (140 mg/dl) en al menos tres ocasiones (35). La metilprednisolona intravenosa se había administrado empíricamente a un paciente mientras estaba pendiente el resultado de una biopsia con aguja de aloinjerto. Los 3 pacientes restantes estaban en dosis de mantenimiento estables de esteroides, y la hiperglucemia fue probablemente una manifestación de toxicidad por Tacrolimus.
En resumen, este estudio ha demostrado que la nefrotoxicidad reversible de Tacrolimus representa el 17% de los episodios de disfunción del aloinjerto renal investigados mediante biopsia con aguja. El diagnóstico de nefrotoxicidad por Tacrolimus se basó en criterios rigurosos, a saber, un aumento de la creatinina sérica que requirió biopsia, ausencia de cambios histopatológicos de rechazo agudo y respuesta clínica a la reducción de la dosis de Tacrolimus. Se observó que la toxicidad por tacrolimus podía producirse tanto temprano como tarde después del trasplante. Los niveles plasmáticos o en sangre completa de Tacrolimus eran típicamente altos en el momento del diagnóstico clínico, y el nivel máximo de Tacrolimus precedió al pico de creatinina sérica. Una reducción en la dosis condujo a una mejora de la creatinina sérica en 1-14 días. Se observaron hiperpotasemia e hiperglucemia en varios casos durante los episodios de nefrotoxicidad.