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Una yegua preñada de 14 años con papeles de registro de la American Quarter Horse Association fue comprada en una subasta en marzo de 2000, con el conocimiento de que había sido criada para un semental de pintura. La yegua estaba registrada como castaña sólida con una estrella, tira y corte, una mancha oscura sobre sus fosas nasales, una mancha blanca en la fosa nasal derecha y ninguna otra marca blanca. El padre de la yegua, un caballo de pintura estadounidense registrado, era acedera con un patrón Overo.

La gestación y el parto fueron sin incidentes, y el potro amamantó espontáneamente dentro de las 2 h del nacimiento. La yegua aceptó rápidamente al potro, que era muy móvil e inquisitivo en el corral. Las únicas observaciones inusuales fueron la capa blanca distintiva del potro y la falta de paso del meconio (Figura 1). Entre las 12 y las 16 h del nacimiento, el potro comenzó a mostrar signos de cólicos.

Cuando se examinó el día 1, el potro parecía muy incómodo, alternando entre estar de pie, acostado y rodando boca arriba. Era completamente blanco con iridas azules. El reflejo de luz pupilar y la respuesta de amenaza estaban presentes. Las mucosas orales y el tiempo de recarga capilar fueron normales, pero la frecuencia cardíaca fue ligeramente elevada (110-120 latidos/min). Hubo un leve aumento de los sonidos pulmonares en los campos pulmonares craneoventrales. Todas las articulaciones, el ombligo y la temperatura rectal (38°C) eran normales. El hallazgo más significativo fue la falta de borborigmi en la ascultación del abdomen. Las heces estaban presentes en lo profundo del recto. Los hallazgos clínicos sugirieron una impactación de meconio o, más probablemente, síndrome de blanco excesivamente letal (OLWS, por sus siglas en inglés). Como terapia de apoyo, se administraron 120 ml de aceite mineral como enema para ayudar con el paso del tapón de meconio, y se administró flunixina meglumina (Compinixn; Vetrepharm, Belleville, Ontario), 150 mg, IV, para aliviar el dolor abdominal. La respuesta a la analgesia fue marcada y el potro quedó recostado.

En el día 2, el potro continuó mostrando signos de cólico. Se recomendó la eutanasia y se tomaron muestras de sangre de la yegua y el potro para confirmar el diagnóstico de síndrome de fatiga crónica. El potro fue sacrificado y se realizó una autopsia. En el examen macroscópico, el potro carecía de pigmentación y el abdomen estaba muy distendido. Los pulmones estaban ligeramente edematosos, pero el hígado, el bazo, los riñones y las glándulas suprarrenales parecían normales. La cavidad peritoneal contenida serosanguinolenta marrón líquido, se sospecha que se han filtrado desde los intestinos mortem y post-mortem. No hubo evidencia de accidente intestinal y no se identificaron estenosis a lo largo del intestino. La superficie serosa del pequeño colon y recto era pálida. La mayor parte del tracto intestinal estaba lleno de gas, y el aspecto caudal del intestino grueso estaba distendido con partículas. Las muestras (piel, hígado, pulmón, intestino, corazón, bazo, riñón y ojos) se recogieron en formalina tamponada al 10% y se sometieron a examen histopatológico. Histológicamente, no se observó melanina en la piel y había pocos folículos pilosos activos. Muchos folículos carecían de vello o estaban en fase catágena (transición entre el crecimiento del vello activo y en reposo). El hígado y los pulmones estaban ligeramente congestionados. En algunas áreas del pulmón, se observaron células epiteliales escamosas aspiradas y un infiltrado ligero de células mononucleares. El colon era normal, a excepción de la ausencia de células ganglionares, que era compatible con la aganglionosis ileocolónica, como se observa en el síndrome de los ganglios linfáticos (2).

Se presentaron muestras de sangre de yegua y potro para análisis de ADN (Laboratorio de Diagnóstico Veterinario de Minnesota, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Minnesota, St. Paul, Minnesota, EE.UU.), que confirmó que la yegua era heterocigota y que el potro era homocigoto para el gen OLW.

El síndrome de blanco Overo letal ocurre en potros recién nacidos que reciben una copia del gen OLW mutado de cada padre. Los caballos con un patrón overo blanco son portadores más probables del gen que los caballos de color sólido (2). El gen mutado altera la migración o supervivencia de las células de la cresta neural, lo que afecta a las células progenitoras de los melanocitos y los ganglios intestinales. Los potros afectados sufren de aganglionosis de los ganglios submucosos y mientéricos de la parte distal del intestino delgado y del intestino grueso, lo que resulta en inmotilidad intestinal y cólicos (2). Fenotípicamente, el gen alterado causa falta de pigmentación de la piel y color de la bata blanca. El patrón de capa superior se describe como marcas blancas en los aspectos laterales y ventrales del cuello y el torso, mientras que un patrón con más blanco en las regiones dorsal cervical y lumbar y las piernas se llama tobiano (3). El patrón de capa Overa se ve en el caballo de pintura americano, caballo en miniatura americano, medio árabe, Pura sangre y recortado (no registrado debido a la marca blanca excesiva) cuarto de caballo (QH).

El gen letal OLWS es autosómico dominante con expresión variable. Los heterocigotos muestran patrones variados de bata blanca y, en muy raras ocasiones, pueden ser de color sólido; por ejemplo, si el gen letal dominante no se expresa o ha mutado espontáneamente. Se necesitan estudios adicionales para explicar la aparición esporádica de potros Overo de padres con HQ no preñados. Dos portadores del gen mutado deben ser apareados para producir un potro blanco letal homocigoto. Según la genética mendeliana, se espera que un apareamiento Overo × Overo produzca un 25% de potros de color sólido, un 50% de potros Overo y un 25% de potros OLW (1).

Los registros del libro genealógico y la observación de potros nacidos muestran que la probabilidad de producir una descendencia OLWS es inferior al 25%. Los posibles factores que contribuyen a esta frecuencia inesperadamente baja pueden incluir la no notificación de registros de reproducción de potros OLW, la pérdida embrionaria temprana de potros homocigotos o la proporción relativa de portadores en la población reproductora (1).

Comprender la herencia del gen letal es importante por razones económicas, ya que las pinturas son deseables en las exposiciones de caballos occidentales, y sería una ventaja poder identificar a los caballos que portan el gen Overo (3). Los datos inexactos sobre el riesgo de las OLW pueden disuadir a las personas de usar reproductores con líneas sanguíneas excesivas. Con información genética precisa, los criadores podrían evitar las pérdidas psicológicas y económicas asociadas con el gen Overo letal al probar el estado de portador del plantel reproductor y la reproducción de Overos conocidos solo para no Overos probados.

Dado que no hay tratamiento para las OLWS, las pruebas son esenciales para prevenir su aparición (1). Antes de que las pruebas de ADN estuvieran disponibles, los portadores se identificaban fenotípicamente por la proporción de blanco en el pelaje: cuanto más blanco, mayor riesgo de ser portador. Aunque esta técnica identificó a la mayoría de los portadores, era inexacta. Se ha desarrollado una prueba basada en el ADN que identifica caballos heterocigotos para el gen blanco extremadamente letal. La prueba de reacción en cadena de la polimerasa alélica específica localiza y amplifica el sitio mutado específico en el gen del receptor B de endotelina (gen EDNRB). Este sitio se ha identificado en seres humanos con enfermedad de Hirschsprung, en los que se observan efectos gastrointestinales similares a partir de una mutación del gen EDNRB. La secuenciación del ADN del gen EDNRB reveló una mutación de dinucleótido timina-citosina a adenina-guanina. Esto resulta en la sustitución del aminoácido isoleucina por lisina en el primer dominio transmembrana de la proteína EDNRB (denominada mutación Ile118Lys) (4). La proteína EDNRB es responsable de la regulación de las células de la cresta neural embrionaria que se convierten en ganglios y melanocitos. Los potros homocigotos para la mutación Ile118Lys en el gen EDNRB tienen solo el 20% de la capacidad proteica funcional de los caballos control (5). La inervación del intestino está alterada, causando estreñimiento fatal. Los heterocigotos comúnmente tienen el patrón de capa superior sin anomalías intestinales. En un estudio para determinar el fenotipo de heterocigotos, > 95% eran Overos y < 1% eran de color sólido (2). La variación en la expresión del patrón Overo y la incapacidad de predecir el genotipo exacto del fenotipo se deben al aumento de la coloración blanca por otros genes. Con el fin de explicar la aparición esporádica de un potro de LOL a partir de una HQ de color sólido, se requiere más investigación para comprender este patrón de herencia multifactorial. La asociación entre manchas en el color del pelaje, aganglionosis intestinal y mutaciones del gen EDNRB se ha estudiado en modelos de ratón (6,7). Es posible que el gen EDNRB en la HQ muta espontáneamente o muta a un ritmo mayor que en los roedores (2).

El muestreo adecuado es importante para el análisis de ADN. Se pueden usar muestras de sangre o de cabello, pero hay dificultades para obtener ADN de la sangre, y la sangre debe ser desenfundada, mantenida refrigerada y entregada al laboratorio dentro de las 24 h. Las muestras de cabello deben incluir las raíces y de 15 a 20 pelos, y se pueden recolectar de la melena o la cola, y no requieren embalaje específico (Laboratorio de Diagnóstico Veterinario de Minnesota, Universidad de Minnesota, comunicación personal).

Este caso demuestra la presentación clínica y patológica clásica de un potro con linaje parental inusual. La yegua QH representa la pequeña proporción de heterocigotos de color sólido.