Prevalencia de mutaciones en CDKN2A en pacientes con cáncer de páncreas: implicaciones para el asesoramiento genético
Nuestro estudio encontró que el patrón y la ubicación de las mutaciones en CDKN2A no parecen diferir significativamente de lo observado en grupos de melanoma 25,26, aunque la frecuencia de mutaciones detectadas en probandos de cáncer de páncreas (0,6%) es menor que la observada en una serie poblacional de pacientes con melanoma (1,8%). Esto también es sustancialmente menor que la frecuencia del 4% reportada en 120 pacientes italianos no seleccionados con cáncer de páncreas, aunque una mutación fundadora en G101W puede haber elevado esta frecuencia.27 Además de las mutaciones descritas anteriormente que afectan a la codificación de la proteína p16, identificamos dos variantes que cambian una base de aminoácidos en p14 pero no en p16 (L64L/A120P y V106V/A162T). El primero no se ha notificado previamente, mientras que el segundo se ha notificado al menos una vez en un paciente con melanoma.28
Es difícil conocer la importancia de las variantes que aparentemente afectan a p14ARF solo, excepto que ambos pacientes tenían enfermedad de aparición temprana (edades de 58 y 45 años), mientras que ninguno tenía antecedentes familiares adicionales de cáncer de páncreas o melanoma. Sin embargo, su presencia aporta más pruebas a la cuestión de la importancia del p14ARF en el riesgo hereditario de cáncer de páncreas. En informes anteriores se indicó que las mutaciones de p14ARF son importantes en el riesgo de cáncer de páncreas, ya que en un informe se identificaron dos deleciones en el exón 1B en 66 pacientes esporádicos de cáncer de páncreas, pero no se encontró ninguna en 49 pacientes de melanoma familiar.13 En el informe GenoMEL de exámenes de detección de CDKN2A en 466 familias de melanoma, se notificó una frecuencia más alta de mutaciones que afectaban tanto a p16 como a p14ARF (49%), en lugar de p16 sola (26%) en familias con miembros afectados por cáncer de páncreas.25 Sin embargo, un estudio más pequeño de 23 familias con cáncer de páncreas familiar reveló dos mutaciones truncantes (ambas en familias también afectadas por melanoma) que afectaron a p16, pero ninguna en p14ARF.3 Con respecto al tipo de mutación en CDKN2A, un informe anterior sugiere que las mutaciones de empalme fueron más comunes en familias de melanoma afectadas por cáncer de páncreas que en aquellas sin cáncer (17 vs.5% de mutaciones) 29,sin embargo, la razón subyacente de que un individuo desarrolle cáncer de páncreas en lugar de melanoma aún no se comprende completamente.
Se sabe que las mutaciones detectadas en el exón 1A L16R y R24P se presentan en familias propensas al melanoma.25 La mutación D153spl en el último nucleótido del exón 2 también se ha notificado previamente25, y afecta al empalme tanto en p16 como en p1430.Curiosamente, uno de los dos portadores identificados tenía antecedentes personales y familiares de melanoma, mientras que el otro solo tenía cáncer de páncreas. Las dos mutaciones de desplazamiento de marco (R80fs y V95fs) probablemente impactan sustancialmente la función de la proteína debido al efecto en toda la codificación aguas abajo de su ubicación. Ambos son aparentemente novedosos, con el primero codificando una proteína híbrida p16/p14 después del cambio de marco. Uno de estos pacientes notificó antecedentes familiares de cáncer de páncreas, pero no se notificó melanoma en ninguna de las familias. Finalmente, una mutación detectada en el 5’UTR, –34G>T, se ha notificado previamente en grupos de melanoma, 25 y crea un sitio de inicio prematuro para la traducción, disminuyendo así la traducción de la proteína nativa.31 El paciente portador de esta mutación informó de antecedentes familiares de cáncer de páncreas.
El polimorfismo A148T se ha asociado de manera inconsistente con el riesgo de melanoma, con un aumento del riesgo de melanoma notificado en Polonia (OR 2,53) 32,pero no en Francia, Alemania o Islandia.20, 21, 24 No se ha estudiado bien en el cáncer de páncreas. Se detectó una frecuencia de alelos del 3,1%, similar a la de otros estudios nulos20, aunque no se realizó la prueba en un grupo control. Por lo tanto, es imposible sacar conclusiones, aunque la baja frecuencia de alelos sugiere que hay, a lo sumo, una asociación modesta.
CDKN2A está establecido como un gen causal en familias familiares de cáncer de páncreas.3, 33, 34 Este estudio representa el estudio más grande de este gen en una serie no seleccionada de pacientes con cáncer de páncreas. Como tal, hay múltiples observaciones en este estudio descriptivo. En primer lugar, hay una prevalencia de mutaciones CDKN2A en la línea germinal <1% entre los pacientes con cáncer de páncreas. Claramente, todos los probandos de cáncer de páncreas no deben analizarse para detectar mutaciones en CDKN2A. Sin embargo, tener antecedentes familiares de melanoma o cáncer de páncreas, o antecedentes personales de melanoma, aumenta la probabilidad de portar una mutación. Estos hallazgos no son sorprendentes dado el conocimiento existente de las familias afectadas por CDKN2A, aunque también es notable que las mutaciones solo prevalecen en una minoría de estos pacientes seleccionados en nuestro estudio.
Las limitaciones de este estudio incluyen el bajo número general de mutaciones detectadas, lo que limita la estimación del poder de penetrancia. Tampoco pudimos confirmar directamente muchos casos de cáncer de páncreas o melanoma en familias: solo el 33% del cáncer de páncreas y el 23% del melanoma han sido confirmados por autoinforme, registros médicos, certificado de defunción o patología. En la mayoría de los casos, el estado de tabaquismo de los familiares también solo se pudo determinar mediante el informe del proband. Los puntos fuertes incluyen el tamaño del estudio, la naturaleza no seleccionada de la determinación de casos entre los probandos de cáncer de páncreas y la disponibilidad de registros electrónicos de todos los pacientes.
Nuestros hallazgos pueden ser útiles para informar el asesoramiento genético, además de otras fuentes disponibles en la literatura, con estimaciones de riesgo de detección de mutaciones para escenarios determinados en varias combinaciones de antecedentes personales y familiares de melanoma y cáncer de páncreas (Tabla 3). Nuestros números para algunos grupos son muy pequeños y, por lo tanto, es probable que las estimaciones sean imprecisas, aunque creemos que proporcionan información que antes faltaba para las familias fuera del entorno de las familias verificadas principalmente para el melanoma familiar. Por ejemplo, en este estudio, los pacientes que notificaron antecedentes personales de melanoma y cáncer de páncreas tuvieron una probabilidad de 9,1% (2/22) (IC del 95%: 0-22, 1%) de albergar una mutación en CDKN2A.Sin embargo, los dos portadores de la mutación también tenían antecedentes familiares de melanoma, mientras que los 20 pacientes con melanoma y cáncer de páncreas sin antecedentes familiares de ninguno de los dos cánceres no portaron mutaciones en CDKN2A. Entre los pacientes que notificaron antecedentes personales y familiares de cáncer de páncreas, 4. 2% portaban mutaciones en CDKN2A, lo que sugiere que las familias portadoras de mutaciones en este gen constituyen solo una pequeña minoría de cáncer de páncreas familiar.
No hemos respondido definitivamente a la pregunta de si los portadores de la mutación CDKN2A tienen una edad más temprana de inicio del cáncer de páncreas, ya que nuestros portadores de la mutación eran ligeramente más jóvenes que los no portadores (media de 61,3 frente a 65,6 años), y la diferencia no alcanzó significación estadística (P=0,40). Al menos en otro estudio tampoco se encontraron diferencias en la edad en el momento del diagnóstico.35 Si la edad es más joven entre los portadores, el efecto es modesto. También limitamos nuestro informe a pacientes blancos no hispanos. Será útil en estudios futuros extender estos análisis a otras poblaciones para determinar si las estimaciones que hemos obtenido se pueden aplicar a pacientes de todas las razas.
La penetrancia del cáncer de páncreas en portadores de CDKN2A—casi el 60% a los 80 años de edad (IC 95% 8-86%)—es mayor que las estimaciones previas de 15-25% en estudios de familias de melanomas.8, 14 Hay varias explicaciones potenciales para esta diferencia. Podría existir un sesgo de notificación (notificación excesiva en parientes pancreáticos o notificación insuficiente en parientes de melanoma), y nuestro estudio se limita al basarse en el informe de prueba de cáncer entre familiares. También puede haber simplemente variaciones en nuestra muestra de estudio en comparación con otras, especialmente con respecto a los riesgos ambientales (por ejemplo, alta frecuencia de tabaquismo). De hecho, la diferencia en el riesgo para los portadores solo se detectó entre los fumadores. Sin embargo, también es posible que las diferencias genéticas específicas en el locus CDKN2A o en un gen modificador se asocien con diferencias en la penetrancia manifestada por el cáncer de páncreas. Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que reporta penetrancia que incorpora el estado de tabaquismo; esta información es relevante desde el punto de vista del asesoramiento genético, ya que es un factor de riesgo potencialmente modificable. Como hay un pequeño número de casos en familias de portadores, no se pudieron realizar estudios más profundos, por ejemplo, si el abandono del tabaco alteró el riesgo de cáncer de páncreas. Sin embargo, a nuestro juicio, la diferencia entre los fumadores permanentes, junto con el alto riesgo de por vida, es suficiente para promover recomendaciones para dejar de fumar/evitar el tabaquismo entre los portadores de CDKN2A.
Las recomendaciones publicadas para los exámenes de detección de CDKN2A incluyen pacientes con melanomas primarios múltiples (≥3), o familias con al menos un melanoma y otros dos casos de melanoma o cáncer de páncreas en la familia, con tasas de detección de mutaciones de 20 a 40% en este entorno.36, 37, 38 Según estas recomendaciones, en este estudio se determinó que dos de las siete familias (29%) que cumplían los criterios portaban una mutación, y creemos que esta es una proporción razonable para discriminar a candidatos para pruebas genéticas. Sin embargo, también debe tenerse en cuenta que la mayoría de las mutaciones no se habrían identificado con este enfoque. La función de las pruebas genéticas clínicas para el riesgo de cáncer de páncreas sigue siendo controvertida en ausencia de métodos de detección o prevención comprobados. Sin embargo,es probable que evitar o dejar de fumar se justifique en base a su impacto bien establecido en el riesgo de cáncer pancreático39, 40, además de los exámenes cutáneos regulares comúnmente recomendados y evitar el sol para reducir el riesgo de melanoma.37
Conclusiones
Las mutaciones de la línea germinal de CDKN2A en pacientes con cáncer de páncreas son raras. Las personas que portan tales mutaciones tienen más probabilidades de reportar antecedentes personales o familiares de melanoma y antecedentes familiares de cáncer de páncreas. La probabilidad de detección de mutaciones por antecedentes personales y familiares de melanoma y cáncer de páncreas se informa con fines de asesoramiento genético. La edad en el momento del diagnóstico de cáncer de páncreas puede ser ligeramente más joven para los portadores de mutaciones, aunque no alcanzó significación estadística. La penetrancia del cáncer de páncreas y el melanoma aumentó entre los portadores de mutaciones, con estimaciones de riesgo de cáncer de páncreas de 58% (IC 95% 8-86%) a los 80 años de edad y riesgo de melanoma de 39% (IC 95% 0-80) a los 80 años de edad en portadores de mutaciones. La penetrancia para los portadores fue mayor entre los fumadores. Por lo tanto, los portadores de mutaciones de la línea germinal en CDKN2A deben evitar el consumo de tabaco y deben ser objeto de estudios de prevención y detección.