Propiedades antiinflamatorias y antinociceptivas del β-mirceno
Los terpenos son una clase diversa de aceites y compuestos orgánicos que se producen en muchas plantas como metabolitos secundarios, principalmente con fines de defensa, pero también para favorecer la polinización.
En la planta de cannabis, se ha identificado un gran número de terpenos (120) ; atribuyen el aroma de cada cepa de cannabis, y se ha planteado la hipótesis de que la proporción de terpenos cambia inherentemente las propiedades de la planta de cannabis. (1)
Los datos recientes sugieren que algunos de los terpenos encontrados en la planta de cannabis poseen actividad antiinflamatoria y analgésica, que es adicional a los efectos de los fitocannabinoides clásicos y puede generar interacciones sinérgicas. (2)
En esta breve reseña examinaremos las últimas evidencias científicas que apoyan el uso del mirceno, un terpeno común del cannabis, para el dolor y las afecciones inflamatorias.
Qué es β-mirceno
el β-mirceno es un monoterpeno acíclico que se encuentra comúnmente en la naturaleza (junto con otros terpenos) en el aceite esencial de hierba limón (Cymbopogon citratus), lúpulo (Humulus lupus), verbena (Verbena Officinalis), mango (Mangifera Indica), tomillo (Thymus Vulgaris), laurel (Laurus Nobilis) y Cannabis Sativa.
La naturaleza volátil del mirceno hace que sea de alguna manera difícil de utilizar por sí solo, y es comúnmente utilizado como intermediario por la industria de fragancias para la producción de terpenos derivados. (3)
Se ha sometido a una amplia prueba de seguridad, se ha investigado la genotoxicidad del monoterpeno y se ha examinado mediante el ensayo de salmonella/microsoma, demostrando que no es un compuesto mutagénico. (4)
Mirceno y analgesia
el β-mirceno ha sido ampliamente utilizado a lo largo de la historia por la medicina popular como analgésico.
Más comúnmente, la medicina tradicional ha estado utilizando aceites esenciales que contienen altos porcentajes de mirceno junto con una variedad de otros terpenos.
Los efectos antinociceptivos del mirceno como molécula única han sido demostrados por Rao y colegas ya en 1990; Su estudio mostró que las inyecciones intraperitoneales (ip) de 10 & 20 mg/Kg-1 y las inyecciones subcutáneas (sc) de 20 & 40 mg/Kg-1 de mirceno fueron suficientes para inhibir significativamente la percepción del dolor en ratones, tanto en la prueba de retorcimiento de ácido acético (analgesia periférica), como en así como en la prueba de placa caliente (51,5 + -0,5 Co), que se usa típicamente para investigar la modulación del Sistema Nervioso Central (SNC).
Notificaron que 1 mg/Kg-1 de naloxona (agonista inverso de los receptores opioides, utilizado para revertir la sobredosis de opiáceos) y 2 mg/kg-1 de yohimbina (antagonista de los receptores adrenérgicos, utilizado para la sedación) antagonizaron los efectos beneficiosos del mirceno. En adelante, el grupo sugirió que los efectos analgésicos del mirceno están «probablemente mediados por la liberación estimulada por los receptores adrenérgicos α2 de opioides endógenos». (5)
Sin embargo, esta conclusión final ha sido objeto de controversia, con otros estudios que reportan resultados diferentes.
Otro grupo probó los efectos neuroconductuales de 1g / kg-1 de β-mirceno en ratas y ratones, llegando a la conclusión de que deben excluirse los efectos similares a las benzodiacepinas y que es poco probable una actividad directa en el Sistema Nervioso Central.
La evaluación de la actividad exploratoria, emocional y ansiolítica en roedores (con pruebas como laberinto elevado plus, evitación condicionada, espacio abierto, etc.) mostró que el β-mirceno no provoca ningún comportamiento que altere la mente. (6)
Por lo tanto, es improbable la hipótesis de Rao et al. de la activación del mirceno de opioides endógenos a través del receptor adrenérgico α2 (que por lo tanto modificaría la actividad locomotora y los estados de ansiedad), (7) pero se puede especular que las acciones analgésicas del mirceno están mediadas por la liberación de péptidos opioides, endocannabinoides y citoquinas antiinflamatorias que actúan sobre los receptores opioides presentes en las neuronas aferentes primarias para bloquear la transmisión del dolor.
Este efecto local mediado por opioides se limita a la periferia y, por lo tanto, no tiene los efectos sistémicos adversos de la analgesia mediada centralmente por opioides y benzodiacepinas. (8)
Además, como discutiremos a continuación, el β-mirceno muestra efectos antiinflamatorios significativos a través de la inhibición de las vías de la ciclooxigenasa (COX), que se observa por la disminución del dolor con el tiempo.
Esta hipótesis parece encontrar correspondencia con la literatura sobre este compuesto.
En 2008, el aceite esencial obtenido por las hojas de Eremanthus erythropappus brasileño ha sido probado por sus efectos antinociceptivos.
El aceite está compuesto por un gran número de terpenos, incluido un alto porcentaje de monoterpenos (39.12%) con actividad antiinflamatoria y antinociceptiva, entre las que predominó el β-mirceno (10,03%). Los investigadores demostraron que la analgesia actuaba tanto en la primera fase del dolor (agudo, mediado por el SNC) como en la segunda fase (inflamatoria). (9)
Se indujeron reacciones de dolor en ratones a través de estimulación química con inyección de formalina en la pata, después de lo cual el grupo probó diferentes dosis de aceite esencial, mostrando que 400 mg/Kg-1 inhibió el lamido en la pata, lo que es un marcador de disminución de la percepción del dolor.
Para investigar más a fondo la naturaleza de estos resultados, el grupo de Sousa y sus colegas probaron los efectos del aceite de E. erythropappus en la placa caliente (55 ± 1°C). Dosis de 200 mg/Kg-1 y 400 mg/Kg-1 del aceite esencial indujeron efectos antinociceptivos significativos solo cuando el fármaco se administró 30, 60 y 90 minutos antes de la prueba de placa caliente, con efectos máximos alcanzados con el pretratamiento 60 minutos antes de la prueba de placa caliente.
La latencia de la placa caliente demostró efectos mediados centralmente. (10) Sin embargo, cuando se administró un pretratamiento de 1 mg/Kg-1 de Naloxona (subcutánea), resultó en la inhibición de la analgesia inducida por morfina (5 mg Kg-1), pero no logró prevenir los efectos antinociceptivos inducidos por el aceite esencial. (9)
Estos resultados, en aparente discordancia con el estudio de Rao et al., puede encontrar una explicación con la diferencia entre el mirceno como una sola molécula y el mirceno dentro de un fitocomplejo, que incluye varios otros terpenos (como en el E. aceite de erythropappus, que también expresa b-pineno, b-cariofileno y 30 compuestos más).
Es probable que los efectos analgésicos del β-mirceno actúen tanto central como periféricamente, pero que las interacciones sinérgicas con otros terpenos pueden prevenir la actividad mediada por opioides o potenciar las acciones centrales derivadas de los endocannabinoides.
Además, las acciones analgésicas y antiinflamatorias del mirceno pueden atribuirse a la reducción de la nocicepción periférica por inhibición de la liberación de prostaglandinas.
E. el aceite de erythropappus también demostró inhibir las retorcidas abdominales inducidas por el ácido acético en ratones. Este mecanismo es controlado por la vía de COX y la síntesis de prostaglandinas, que fueron inhibidas por el aceite. (9)
Esta especulación encaja en consecuencia con otro estudio, que examina el efecto antiinflamatorio de la administración oral de té de hierba de limón, así como del aceite esencial de hojas de hierba de limón en ratas tratadas con inyecciones subplantar de carrageneo (un irritante) y Prostglandina E2 (PGE2).
El mirceno fue el principal compuesto analgésico identificado, y sus efectos periféricos fueron efectivamente capaces de inhibir la hiperalgesia inducida por PGE2 en la prueba de pata de rata, así como las contorsiones provocadas por iloprost en ratones. Sin embargo, la administración repetida del aceite esencial no logró causar tolerancia, que es una característica clave de los efectos analgésicos centrales de la morfina.
El estudio concluyó que la hierba de limón utilizada como analgésico por la medicina popular en Brasil actuaba a través de analgesia periférica, aunque algunos efectos sedantes del β-mirceno han sido reconocidos tanto por un estudio sobre preparaciones para dormir a partir del lúpulo, como por efectos barbitúricos mejorados con mirceno. (11,12,13)
Además de su propiedad analgésica única, el mirceno contenido en la planta de cannabis puede potenciar las propiedades innatas anti-nociceptivas de los cannabinoides. Parece que el monoterpeno reduce la resistencia a través de la barrera hematoencefálica, mejorando la permeabilidad, de modo que el propio β-mirceno y muchos otros productos químicos (incluido el analgésico THC) pueden cruzar la barrera de manera más efectiva.
De hecho, el Β-mirceno se ha utilizado con éxito como agente de permeación en un parche transdérmico, que libera cannabinoides en el torrente sanguíneo. (14)
Además, se sugirió que los terpenos modularan la afinidad del THC por el receptor CB1, lo que contribuye a mejorar los efectos analgésicos de las preparaciones de cannabis de plantas enteras sobre moléculas individuales. (2,15)
Los receptores cannabinoides CB1 también se expresan ampliamente en la materia gris periacueductal (PAG) y en la sustancia gelatinosa de la médula espinal, ambos sitios clave para modular la entrada nociceptiva de las neuronas aferentes primarias. (16,17)
Mirceno e inflamación
Los efectos antiinflamatorios del mirceno se han evaluado en varios estudios.
El Β-mirceno es el monoterpeno principal del aceite esencial de una planta mexicana de la especie Asteracee: Porophyllum Ruderale. Este aceite esencial se administró por vía oral a ratones que sufrían de pleuresía (inflamación del revestimiento de los pulmones, pleura), inducida por inyección de zimosán y lipopolisacárido (LPS).
Los investigadores informaron que el mirceno podría inhibir la inflamación inducida por LPS, incluida la migración celular, que es una característica clave de la pleuresía y, en general, de la respuesta inflamatoria. Además, se encontró que el β-mirceno tenía actividad inmunorreguladora, inhibiendo la producción de óxido de nitrógeno (NO), así como de citocinas, interferón gamma (IFNy) e interleucina-4 (IL-4), que normalmente se produce en exceso durante la inflamación pulmonar (18,19).
Estos resultados se compararon en consecuencia con otro grupo que examinó los efectos del mirceno en la inflamación aguda en ratones, utilizando 200 y 400 mg/Kg-1 de aceite esencial E. erythopappus en una pleuresía inducida por carragenina. Verificaron que, de hecho, el monoterpeno inhibía la movilización de células, en particular de leucocitos, así como la disminución significativa del volumen de exudado. (9)
El mismo grupo informó de otras evidencias de las acciones antiinflamatorias del mirceno, que administró 200 y 400 mg/Kg-1 de aceite esencial E. erythopappus en ratones previamente inyectados con carragena (un irritante) por vía subplantaria. El edema de la pata suele ser inducido por una sobreproducción de histamina, serotonina, bradicinina y varias prostaglandinas; Al inhibir las prostaglandinas, el β-mirceno fue capaz de reducir el edema en un 15,18%. (9)
Un aceite esencial coreano de las flores de Magnolia sieboldii proporcionó pruebas adicionales de los efectos antiinflamatorios del hidrocarburo mirceno.
Este aceite contiene 12,72% de mirceno, junto con otros 60 terpenos, y fue capaz de inhibir totalmente la producción de NO y PGE2 inducida por LPS en células inmunitarias (macrófagos). (20)
Coincidiendo con estos resultados, se realizó una investigación con el aceite esencial de Distichoselinum tenuifolium, que se utiliza comúnmente en España para tratar infecciones de la piel y dermatitis. El B-mirceno es el compuesto principal presente en el aceite (variando de planta a planta del 47,7% al 84,6%). Se demostró que este aceite inhibe significativamente la producción de NO en macrófagos sin afectar la viabilidad celular, es decir, a dosis no citotóxicas. (21)
Conclusiones
El B-mirceno es un compuesto natural con un perfil de seguridad estelar que podría mejorar significativamente las funciones inmunitarias, así como disminuir la sensación de dolor en pacientes que sufren de dolor inflamatorio y crónico.
Dados los conocidos efectos antiinflamatorios y antinociceptivos del cannabis, es importante discernir las cualidades que pueden proporcionar la sinergia de terpenos correcta para controlar diferentes trastornos como la osteoartritis, el dolor neuropático o la dermatitis. (2,21,22)
Algunas variedades de cannabis más que otras contienen altos niveles de mirceno, generalmente aquellos con efectos más «sedantes», que, en el mundo recreativo, se han llamado «plantas indica».
Aunque el mecanismo de función del mirceno aún no se conoce completamente, es evidente su papel prometedor en el tratamiento de la inflamación y el dolor.
Una mejor comprensión de las interacciones del mirceno dentro de la planta de cannabis y su efecto clínico en humanos puede contribuir al desarrollo de genes específicos de cannabis para atacar, en el mejor de los casos, los trastornos inflamatorios.
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