Resistencia de membrana

Base iónica de las primeras Posdepolarizaciones

La meseta del potencial de acción es un tiempo de alta resistencia de membrana (es decir, la conductancia de membrana a todos los iones cae a valores bastante bajos), cuando hay poco flujo de corriente. En consecuencia, pequeños cambios en las corrientes de repolarización o despolarización pueden tener efectos profundos en la duración y el perfil del potencial de acción. Normalmente, durante las fases 2 y 3, la corriente neta de membrana es hacia afuera. Cualquier factor que cambie transitoriamente la corriente neta en dirección hacia adentro puede potencialmente superar y revertir la repolarización y conducir a EADs. Tal desplazamiento puede surgir del bloqueo de la corriente externa, llevada por Na+ o Ca2+ en ese momento, o del aumento de la corriente interna, llevada principalmente por K+ en ese momento.1

Los EAD se han clasificado como fase 2 (que ocurre en el nivel de meseta del potencial de membrana) y fase 3 (que ocurre durante la fase 3 de repolarización; ver Fig. 3-4). Los mecanismos iónicos de los EAD de fase 2 y fase 3 y los movimientos ascendentes de los potenciales de acción que provocan pueden diferir.1 En los voltajes de membrana despolarizados de la fase 2, los canales Na+ están inactivados; por lo tanto, la corriente intercambiadora Na y Na+-Ca2+ son las principales corrientes potencialmente responsables de los EADs. La activación e inactivación en estado estacionario de voltaje de los canales Ca2+ de tipo L son sigmoidales, con un rango de activación de más de -40 a +10 mV (con un potencial de activación medio cercano a -15 mV) y un potencial de inactivación medio cercano a -35 mV. Sin embargo, un alivio de inactivación para voltajes positivos a 0 mV conduce a una curva de voltaje en forma de U para inactivación en estado estacionario. La superposición de las relaciones de inactivación y activación dependientes del voltaje en estado estacionario define una corriente de «ventana» cerca de la meseta del potencial de acción, dentro de la cual pueden ocurrir transiciones de estados cerrados y abiertos. A medida que el potencial de acción se repolariza en la región de ventana, elaL aumenta y puede ser potencialmente suficiente para revertir la repolarización, generando así el movimiento ascendente de EAD (Fig. 3-7).23

El intercambiador cardíaco Na + – Ca2 + intercambia tres iones Na+ por un ion Ca2+; la dirección depende de las concentraciones de Na+ y Ca2+ en los dos lados de la membrana y de la diferencia de potencial transmembrana. Cuando se opera en modo hacia adelante, este intercambiador genera una afluencia neta de Na+, resistiendo así la repolarización. El aumento en la ventanaaL aumenta aún más el intercambiador Na+-Ca2+, lo que posiblemente facilita la formación de EAD y aumenta la probabilidad de un potencial de acción activado por EAD.23

Los EAD que se producen al final de la repolarización se desarrollan en potenciales de membrana más negativos que -60 mV en células auriculares, ventriculares o de Purkinje que tienen potenciales de reposo normales. Normalmente, una corriente neta de membrana hacia afuera desplaza el potencial de membrana progresivamente en una dirección negativa durante la repolarización de fase 3 del potencial de acción. A pesar de menos datos, se ha sugerido que la corriente a través del intercambiador Na+-Ca2+ y posiblemente el INa pueden participar en la activación de los EADs de fase 3. Sin embargo, este concepto fue cuestionado por un estudio que sugiere que los EAD de fase 2 parecen ser responsables de inducir los EAD de fase 3 a través de interacciones electrotónicas y que un gran gradiente de voltaje relacionado con la repolarización heterogénea es esencial para los EAD de fase 3.23,24

Los movimientos ascendentes de los potenciales de acción provocados por los EAD de fase 2 y fase 3 también difieren.1 Fase 2 Las subidas de potencial de acción activadas por EAD están mediadas exclusivamente por corrientes de Ca2+. Incluso cuando estos potenciales de acción disparados no se propagan, pueden exagerar sustancialmente la heterogeneidad del curso temporal de repolarización del potencial de acción (un sustrato clave para la reentrada), porque los EAD se producen más fácilmente en algunas regiones (por ejemplo, fibras de Purkinje, miocardio del ventrículo izquierdo medio, epicardio del tracto de salida del ventrículo derecho) que en otras (por ejemplo, epicardio del ventrículo izquierdo, endocardio). Los potenciales de acción desencadenados por los EADs de fase 3 surgen de tensiones de membrana más negativas. Por lo tanto, los movimientos ascendentes pueden ser causados por corrientes Na+ y Ca2+ y es más probable que se propaguen.

Bajo ciertas condiciones, cuando un EAD es lo suficientemente grande, la disminución en el potencial de membrana conduce a un aumento en la corriente neta de entrada (despolarización), y se activa una segunda subida o un potencial de acción antes de la repolarización completa del primero. El potencial de acción desencadenado también puede ser seguido por otros potenciales de acción, todos los cuales ocurren en el nivel bajo de potencial de membrana característico de la meseta o en el nivel más alto de potencial de membrana de la fase 3 posterior (Fig. 3-8). La actividad rítmica sostenida puede continuar durante un número variable de impulsos y termina cuando la repolarización del potencial de acción iniciador devuelve el potencial de membrana a un nivel alto. A medida que se produce la repolarización, la velocidad del ritmo desencadenado se ralentiza porque la velocidad depende del nivel de potencial de membrana. A veces puede no ocurrir repolarización al nivel alto de potencial de membrana, y el potencial de membrana puede permanecer en el nivel de meseta o en un nivel intermedio entre el nivel de meseta y el potencial de reposo. La actividad rítmica sostenida puede continuar a un nivel reducido de potencial de membrana y asume las características de automaticidad anormal. Sin embargo, a diferencia de los ritmos automáticos, sin el potencial de acción iniciador, no puede haber potenciales de acción disparados.

La capacidad de propagación de los potenciales de acción disparados está relacionada con el nivel de potencial de membrana en el que se produce el potencial de acción disparada. Cuanto más negativo es el potencial de membrana, más canales de Na+ están disponibles para la activación, mayor es la afluencia de Na+ a la célula durante la fase 0 y mayor es la velocidad de conducción. En los potenciales de membrana más positivos de la meseta (fase 2) y al principio de la fase 3, la mayoría de los canales Na+ todavía están inactivados, y los potenciales de acción disparados probablemente tienen movimientos ascendentes causados por elaL interno. Por lo tanto, esos potenciales de acción disparados tienen movimientos ascendentes lentos y son menos capaces de propagarse. El aumento de la dispersión de la repolarización facilita la capacidad de los EAD de fase 2 para desencadenar respuestas ventriculares de propagación.24

Una condición fundamental que subyace al desarrollo de EADs es la prolongación del potencial de acción, que se manifiesta en el ECG de superficie por prolongación del QT. La hipopotasemia, la hipomagnesemia, la bradicardia y los medicamentos pueden predisponer a la formación de EADs, invariablemente en el contexto de prolongar la duración del potencial de acción; los medicamentos son la causa más común. Los agentes antiarrítmicos de clase IA y III prolongan la duración del potencial de acción y el intervalo QT, efectos que pretenden ser terapéuticos pero que con frecuencia causan proarritmia. Los medicamentos no cardiacos, como algunas fenotiazinas, algunos antihistamínicos no sedantes y algunos antibióticos, también pueden prolongar la duración del potencial de acción y predisponer a arritmias desencadenadas por EAD, particularmente cuando hay hipopotasemia, bradicardia o ambas asociadas. La disminución de la concentración extracelular de K+ disminuye paradójicamente parte de la IK de la membrana (particularmente la IKr) en el miocito ventricular. Este hallazgo explica por qué la hipopotasemia causa prolongación del potencial de acción y EADs. La actividad desencadenada por el EAD probablemente subyace a la iniciación de la TV polimórfica característica, torsades de pointes, observada en pacientes con formas congénitas y adquiridas de síndrome de QT largo (ver capítulo 31). Aunque la génesis de las arritmias ventriculares en estos pacientes aún no está clara, la marcada dispersión transmural de la repolarización puede crear una ventana vulnerable para el desarrollo de la reentrada. Los EADs que surgen de estas regiones pueden ser la base de los complejos prematuros que inician o perpetúan la taquicardia.1 Las cardiopatías estructurales, como la hipertrofia y el fracaso cardiacos, también pueden retrasar la repolarización ventricular, lo que se denomina remodelación eléctrica, y predisponer a arritmias relacionadas con anomalías de la repolarización. Las anomalías de la repolarización en la hipertrofia y el fracaso a menudo se magnifican por la terapia concomitante con medicamentos o trastornos electrolíticos.

A los EAD se oponen los abridores de canal K+ dependiente de ATP (IKATP) (pinacidilo, cromakalim, rimakalim y nicorandil), magnesio, bloqueo alfa-adrenérgico, tetrodotoxina, nitrendipino y medicamentos antiarrítmicos que acortan el potencial de acción (por ejemplo, lidocaína y mexiletina). La estimulación alfa-adrenérgica puede exacerbar los EADs.

Tradicionalmente se pensaba que, a diferencia de los papás, los EADs no dependen de un aumento de Ca2+ intracelular; en cambio, la prolongación del potencial de acción y la reactivación de las corrientes despolarizantes son fundamentales para su producción. Evidencia experimental más reciente sugiere una interrelación previamente no apreciada entre la carga intracelular de Ca2+ y los EADs. Los niveles citosólicos de Ca2 + pueden aumentar cuando se prolongan los potenciales de acción. Esta situación, a su vez, parece mejorar elaL (posiblemente a través de la activación de la Ca2+-calmodulina quinasa), prolongando así aún más la duración del potencial de acción y proporcionando los EADs de conducción de corriente interna. La carga intracelular de Ca2+ por prolongación del potencial de acción también puede aumentar la probabilidad de papás. La interrelación entre Ca2+ intracelular, papás y EADs puede ser una explicación de la susceptibilidad de los corazones cargados con Ca2+ (por ejemplo, en isquemia o insuficiencia cardíaca congestiva) a desarrollar arritmias, particularmente en la exposición a medicamentos que prolongan el potencial de acción.