Retinosquisis ligada al cromosoma X

Retinosquisis ligada al cromosoma X

Cambios microquísticos foveales observados característicamente en pacientes con retinosquisis juvenil ligada al cromosoma X. © 2020 Academia Americana de Oftalmología

DCI-10

La retinosquisis ligada al cromosoma X (XLRS) es un trastorno hereditario de la retina que puede causar pérdida temprana de la visión en los hombres.

La Retinosquisis ligada al cromosoma X, o Retinosquisis Juvenil ligada al cromosoma X, es una enfermedad congénita rara de la retina causada por mutaciones en el gen RS1, que codifica la retinosquisina, una proteína involucrada en la adhesión intercelular y en la probable organización celular de la retina. La retinosquisis ligada al cromosoma X también se conoce como: retinosquisis juvenil, retinosquisis congénita, degeneración macular juvenil/distrofia, retinosquisis degenerativa y velos vítreos de la retina.

Enfermedad

La retinosquisis ligada al cromosoma X, con una prevalencia de aproximadamente 1 de cada 15.000 a 30.000, es una de las principales causas de degeneración macular juvenil en hombres. Se caracteriza por compromiso macular bilateral simétrico a partir de la primera década de vida. Es causada por una gran variedad de mutaciones en el gen RS1 en Xp22.1-p22.3, que codifica la proteína retinosquisina. Esta proteína está involucrada en la adhesión intercelular y probablemente en la organización celular de la retina. La retinosquisis ligada al cromosoma X se hereda de forma ligada al cromosoma X con penetrancia completa y expresividad variable. Los individuos más afectados son los machos, ya que las hembras heterocigotas rara vez se ven afectadas. Sin embargo, se ha notificado retinosquisis en mujeres no consanguinosas. El fenotipo puede ser marcadamente variable incluso dentro del mismo genotipo, y puede afectar a la retina periférica.

Fisiopatología

La retinosquisis ligada al cromosoma X está vinculada a mutaciones en RS1 en Xp22.1-p22.3. El gen codifica una proteína de 224 aminoácidos llamada retinosquisina, que es secretada por fotorreceptores. Esta proteína se encuentra en toda la retina, y se cree que está involucrada en la adhesión celular y el desarrollo de la arquitectura retiniana de la matriz intercelular a través de interacciones con la cristalina αβ y la laminina β2. En el examen histopatológico, la división en la retinosquisis ligada al cromosoma X ocurre predominantemente en la capa de fibra nerviosa.

Diagnóstico

Los pacientes suelen presentarse en edad escolar quejándose de mala visión, aunque pueden presentarse en la infancia con nistagmo, estrabismo, hipermetropía, ectopía foveal, hemorragia o desprendimiento de retina. Sin embargo, existe una amplia variabilidad en la gravedad de la enfermedad, que va desde la visión normal hasta la ceguera legal, incluso entre pacientes portadores de la misma mutación. La retinosquisis ligada al cromosoma X también puede presentarse como hemorragia vítrea espontánea o desprendimiento de retina. Estas complicaciones ocurren con frecuencia y son las principales causas de pérdida completa de la visión.

Pregunte acerca de un historial familiar consistente con la herencia ligada al cromosoma X.

Examen físico

Optos foto de un niño con retinosquisis foveal

Existe una gran variación en la gravedad de la enfermedad entre los pacientes, incluso entre los pacientes con la misma mutación genética. Los pacientes suelen presentar quejas de dificultad en la escuela, aunque los pacientes más jóvenes pueden presentar estrabismo o nistagmo antes. La agudeza visual puede variar de 20/20 a ceguera, y depende de la cantidad y la ubicación de la esquisis. En la primera presentación, los machos afectados suelen tener una agudeza visual de 20/60 a 20/120. Durante la primera y segunda década de vida, la agudeza visual puede deteriorarse ligeramente, pero luego permanece relativamente estable hasta la quinta o sexta década, cuando puede surgir una atrofia macular progresiva lenta. La pérdida visual puede progresar más tarde a ceguera legal (agudeza visual <20/200).

La visión periférica puede ser normal en las áreas no afectadas. Los escotomas absolutos pueden estar presentes en áreas de retinosquisis periférica, que a menudo son inferotemporales. La visión del color a menudo es normal.

En el examen fundoscópico, el 98-100% de los pacientes tienen esquisis foveal, que se observa como un patrón de rueda de radios que irradia desde la fóvea y una elevación como domo de una capa delgada de retina. Se puede identificar más fácilmente con una oftalmoscopia usando una luz sin rojo. La esquisis se encuentra con mayor frecuencia en la mácula, pero se presenta en la periferia en más de la mitad de los pacientes. La retinosquisis ampollosa puede mejorar con el tiempo. Los individuos > 50 años de edad comúnmente tienen cambios pigmentarios y atrofia del epitelio pigmentario de la retina en la mácula. La retina interna de la retinosquisis puede desarrollar grandes huecos ovalados.

Fibrosis lineal subretiniana, pigmentación, manchas blancas en la retina, atenuación vascular y revestimiento vascular también pueden estar presentes. En casos extremos, la capa interna está ausente con solo el vaso retiniano flotando en la cavidad vítrea, que se llama velo vítreo. Se pueden observar lesiones dendritiformes periféricas que consisten en vasos esclerosados.

La función visual puede verse gravemente limitada con la progresión al desprendimiento de retina, que es más a menudo regmatógeno y ocurre en el 5-20% de los casos. La hemorragia vítrea es otra complicación común, especialmente con cisis periférico, y puede resultar en ambliopía de privación. La hemorragia también puede ocurrir dentro de la cavidad de esquisis.

Otras complicaciones incluyen división intrarretiniana, exudado subretiniano, glaucoma neovascular, arrastre macular y atrofia óptica.

Procedimientos de diagnóstico

• Fotografía digital del fondo de ojo: puede ayudar con el examen de un niño
• Iluminación sin rojo: puede ayudar a resaltar el área de cisis foveal
• autofluorescencia del fondo de ojo: el aumento de la autofluorescencia del fondo de ojo ayuda a resaltar áreas de esquisis foveal

Fotografía de autofluorescencia del fondo de ojo de un niño con retinosquisis foveal

• Tomografía de coherencia óptica (OCT): esquisis en la retina neural superficial y adelgazamiento de la retina. En la mayoría de los niños en edad escolar, a menudo hay pequeños espacios quísticos perifoveales y grandes espacios quísticos dentro de la fóvea. Después de la adolescencia, los espacios quísticos pueden no ser tan evidentes debido al aplanamiento de los quistes con el aumento de la edad. Estos espacios quísticos ocurren predominantemente en la capa de fibra nerviosa. La OCT puede revelar áreas de esquisis que pueden no ser visibles en el examen del fondo de ojo.

OCT de un niño con retinosquisis foveal

• Angiografía con fluoresceína: puede diferenciar la foveosquisis (sin fuga de petaloides, puede mostrar acumulación de tinte en cavidades de cisis en fase tardía) del edema macular cistoide (EMC), que muestra una fuga macular petaloide característica. En individuos más jóvenes puede ser normal. En las personas mayores, puede haber cambios atróficos en el epitelio pigmentario de la retina.
• Electrorretinograma de campo completo (ffERG): electronegativo (onda b reducida con onda a conservada, «forma de onda negativa»). Esto no es diagnóstico, ya que el diferencial para ERG electronegativo incluye varios otros trastornos de la retina, la onda a puede reducirse a medida que avanza la enfermedad y algunos individuos afectados pueden tener un ERG técnicamente normal.
• Las pruebas genéticas para detectar mutaciones en el gen RS1 pueden confirmar el diagnóstico. Se han identificado más de 200 mutaciones causantes de enfermedades en el gen RS1.

Prueba de laboratorio

Se dispone de pruebas genéticas para el gen RS1 que codifica la retinosquisina.

Diagnóstico diferencial

• La esquisis autosómica dominante y recesiva tendrá un patrón de herencia diferente y puede tener un ffERG normal
• Goldmann-Favre (Síndrome de cono S mejorado) tiene nictalopía asociada y aglutinación de pigmentos
• La retinosis degenerativa se presenta típicamente en individuos de edad avanzada
• Hereditaria dominante EMC y otras causas de EMC
• Enfermedad de Eales
• Síndrome de Wagner
• Síndrome de Alport

Manejo

Para personas <de 10 años de edad: Evaluación anual por un oftalmólogo pediátrico o especialista en retina.

Educación del paciente: Evite los traumatismos craneales y los deportes de alto contacto/impacto

Ambliopía: Trate la ambliopía, especialmente en casos de retinosis grave, hipermetropía o después de una cirugía por hemorragia vítrea o desprendimiento de retina.

Asesoramiento genético: se debe aconsejar a los pacientes varones que transmitirán la mutación a todas las hijas (que probablemente serán portadoras heterocigotas asintomáticas), pero no transmitirán la mutación a los hijos. Las mujeres portadoras tienen un 50% de probabilidades de pasar la mutación: todos los hijos que hereden la mutación se verán afectados, las hijas que hereden la mutación lo más probable es que sean portadoras asintomáticas.

Para personas con baja visión: Ayudas para la baja visión (libros de texto con letras grandes), asientos preferenciales en la parte delantera del aula, folletos con alto contraste.

Terapia médica

Los inhibidores de la anhidrasa carbónica pueden ayudar a mejorar las cavidades de esquisis observadas en OCT. Se ha informado que la dorzolamida tópica o la acetazolamida sistémica son beneficiosas para mejorar los espacios de apariencia quística en la OCT. La mejoría clínica se puede monitorear con mejoras en la agudeza visual y reducción del líquido quístico en la OCT.

La terapia génica con RS1 intraocular en ratones knockout ha restaurado la función de onda b. En 2015, se iniciaron dos ensayos de terapia génica XLRS en humanos (National Eye Institute: ClinicalTrials NCT02317887; AGTC, Inc: ClinicalTrials NCT0241662).

• El ensayo NEI está evaluando la seguridad de un vector de transferencia de genes (AVV-RS1) en humanos. Encontró el cierre de cavidades de esquisis en un individuo a dosis más altas, lo que también causó inflamación ocular.
• El ensayo AGTC está evaluando la seguridad y eficacia de un vector de virus recombinante adeno asociado que expresa retinosquisina (rAAV2tYF-CB-hRS1) en pacientes con retinosis ligada al cromosoma X. El estudio se detuvo debido a la inflamación y a la falta de signos positivos de tratamiento clínico.

Cirugía

• Las complicaciones como el desprendimiento de retina y la hemorragia vítrea pueden requerir intervención quirúrgica.
• La fotocoagulación con láser puede prevenir el desprendimiento de retina. Sin embargo, también puede inducir el desprendimiento.
• También se ha intentado el drenaje externo.

Pronóstico

El inicio suele ocurrir en la primera década de vida, y la agudeza visual (AV) en la primera presentación suele ser de 20/60 a 20/120. El AV a menudo se deteriora en la primera y segunda década, pero luego es típicamente estable hasta la quinta o sexta década (puede haber cierta reducción en el AV debido a la atrofia macular). En la sexta o séptima década, el AV puede caer en ceguera legal (es decir, AV <20/200).

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