Síndromes progeroides
Una de las principales causas de los síndromes progeroides son las mutaciones genéticas, que conducen a defectos en los procesos celulares que reparan el ADN. La teoría del daño al ADN del envejecimiento propone que el envejecimiento es una consecuencia de la acumulación de daños al ADN que ocurren naturalmente. El daño acumulado puede deberse a especies reactivas de oxígeno (ROS), reacciones químicas (por ejemplo, con agentes intercalantes), radiación, depuración y desaminación.
Las mutaciones en tres clases de proteínas reparadoras del ADN, helicasas tipo proteína RecQ (RECQL), proteínas reparadoras de escisión de nucleótidos (NER) y proteínas de envoltura nuclear LMNA (láminas) se han asociado con los siguientes síndromes progeroides:
- Síndrome de Werner (WS)
- Síndrome de Bloom (BS)
- Síndrome de Rothmund–Thomson (RTS)
- Síndrome de Cockayne (CS)
- Xerodermia pigmentosa (XP)
- Tricotiodistrofia (TTD)
PSEdit asociado a RecQ
RecQ es una familia de helicasas dependientes de ATP conservadas necesarias para reparar el ADN y prevenir la recombinación perjudicial y la inestabilidad genómica. Las helicasas de ADN son enzimas que se unen al ADN de doble cadena y las separan temporalmente. Este desenrollado es necesario en la replicación del genoma durante la mitosis, pero en el contexto de la PS, es un paso necesario para reparar el ADN dañado. Por lo tanto, las helicasas de ADN, como RecQ, mantienen la integridad de una célula, y los defectos en estas helicasas están vinculados a una mayor predisposición al cáncer y a fenotipos de envejecimiento. Por lo tanto, las personas con SP relacionada con RecQ muestran un mayor riesgo de desarrollar cáncer, que es causado por la inestabilidad genómica y el aumento de las tasas de mutación.
Hay cinco genes que codifican RecQ en humanos (RECQ1-5), y los defectos en RECQL2/WRN, RECQL3/BLM y RECQL4 conducen al síndrome de Werner (WS), síndrome de Bloom (BS) y síndrome de Rothmund–Thomson (RTS), respectivamente. A nivel celular, las células de los individuos afectados exhiben anomalías cromosómicas, inestabilidad genómica y sensibilidad a los mutágenos.
Síndrome de Wernereditar
El síndrome de Werner (WS) es un trastorno autosómico recesivo poco frecuente. Tiene una tasa de incidencia global de menos de 1 de cada 100.000 nacidos vivos, aunque las incidencias en Japón y Cerdeña son más altas, donde afecta a 1 de cada 20.000-40.000 y 1 de cada 50.000, respectivamente. En 2006, se habían notificado aproximadamente 1.300 casos de SST en todo el mundo. Los individuos afectados crecen y se desarrollan normalmente hasta la pubertad, cuando no experimentan el típico estirón de crecimiento adolescente. La edad media de diagnóstico es de veinticuatro años. La mediana y la media de edad de la muerte son 47-48 y 54 años, respectivamente; la principal causa de muerte son las enfermedades cardiovasculares o el cáncer.
Los individuos afectados pueden presentar retraso en el crecimiento, estatura baja, encanecimiento prematuro del cabello, pérdida de cabello, arrugas, cara envejecida prematuramente, nariz picada, atrofia de la piel (desgaste) con lesiones similares a esclerodermia, pérdida de tejidos grasos, deposición anormal de grasa que conduce a piernas y brazos delgados y ulceraciones severas alrededor del tendón de Aquiles y maléolos. Otros signos incluyen cambios en la voz, que la hacen débil, ronca o aguda; atrofia de las gónadas, que lleva a una reducción de la fertilidad; cataratas bilaterales (opacidad del cristalino); arteriosclerosis prematura (engrosamiento y pérdida de elasticidad de las arterias); calcinosis (depósitos de calcio en los vasos sanguíneos); aterosclerosis (obstrucción de los vasos sanguíneos); diabetes tipo 2; pérdida de masa ósea; telangiectasia y neoplasias malignas. De hecho, la prevalencia de cánceres poco comunes, como los meningiomas, aumenta en las personas con síndrome de Werner.
Aproximadamente el 90% de los individuos con Síndrome de Werner tienen alguna de una serie de mutaciones en el gen del mismo nombre, WRN, el único gen actualmente conectado al síndrome de Werner. WRN codifica la proteína WRNp, una proteína de 1432 aminoácidos con un dominio central que se asemeja a miembros de las helicasas RecQ. WRNp es activo en el desenrollado del ADN, un paso necesario en la reparación y replicación del ADN. Dado que la función de WRNp depende del ADN, solo es funcional cuando se localiza en el núcleo.
Las mutaciones que causan el síndrome de Werner solo ocurren en las regiones del gen que codifican proteínas y no en regiones no codificantes. Estas mutaciones pueden tener una variedad de efectos. Pueden disminuir la estabilidad del ARN mensajero transcrito (ARNm), lo que aumenta la velocidad a la que se degradan. Con menos ARNm, menos están disponibles para ser traducidos a la proteína WRNp. Las mutaciones también pueden conducir al truncamiento (acortamiento) de la proteína WRNp, lo que lleva a la pérdida de su secuencia de señal de localización nuclear, que normalmente la transportaría al núcleo donde puede interactuar con el ADN. Esto conduce a una reducción en la reparación del ADN. Además, es más probable que las proteínas mutadas se degraden que el WRNp normal. Además de causar defectos en la reparación del ADN, su asociación aberrante con p53 reduce la función de p53, lo que lleva a una reducción de la apoptosis dependiente de p53 y aumenta la supervivencia de estas células disfuncionales.
Las células de los individuos afectados tienen una vida útil reducida en cultivo, más roturas y translocaciones cromosómicas y eliminaciones extensas. Estos daños en el ADN, aberraciones cromosómicas y mutaciones pueden a su vez causar más fenotipos de envejecimiento independientes de RecQ.
Bloom syndromeEdit
El síndrome de Bloom (BS) es un trastorno autosómico recesivo muy poco frecuente. Se desconocen las tasas de incidencia, aunque se sabe que son más altas en personas de origen judío asquenazí, presentándose en alrededor de 1 de cada 50.000. Aproximadamente un tercio de las personas con BS son de ascendencia judía asquenazí.
No hay evidencia del Registro del Síndrome de Bloom ni de la literatura médica revisada por pares de que la BS sea una afección progeroide asociada con el envejecimiento avanzado. Sin embargo, se asocia con cáncer de inicio temprano y diabetes de tipo adulto y también con el síndrome de Werner, que es un síndrome progeroide, a través de la mutación en las helicasas RecQ. Estas asociaciones han llevado a la especulación de que la EB podría estar asociada con el envejecimiento. Desafortunadamente, la esperanza de vida promedio de las personas con síndrome de Bloom es de 27 años; por lo tanto, no hay información suficiente para descartar completamente la posibilidad de que la EB esté asociada con algunas características del envejecimiento.
Las personas con BS comienzan su vida con un peso y una longitud bajos cuando nacen. Incluso cuando son adultos, por lo general permanecen por debajo de los 5 pies de altura. Las personas con BS se caracterizan por su bajo peso y estatura y rasgos faciales anormales, en particular una cara larga y estrecha con una mandíbula inferior pequeña, una nariz grande y orejas prominentes. La mayoría también desarrolla fotosensibilidad, lo que hace que los vasos sanguíneos se dilaten y produce enrojecimiento de la piel, que generalmente se presenta como un «parche con forma de mariposa de piel enrojecida en la nariz y las mejillas».Otras características de la EB incluyen problemas de aprendizaje, un mayor riesgo de diabetes, reflujo gastroesofágico (ERGE) y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La RGE también puede provocar infecciones recurrentes de las vías respiratorias superiores, los oídos y los pulmones durante la infancia. La EB causa infertilidad en los hombres y reducción de la fertilidad y menopausia precoz en las mujeres. De acuerdo con cualquier SP asociado a RecQ, las personas con EB tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer, a menudo de más de un tipo.
La BS es causada por mutaciones en el gen BLM, que codifica para la proteína del síndrome de Bloom, una helicasa RecQ. Estas mutaciones pueden ser de cambio de marco, sin sentido, sin sentido o mutaciones de otro tipo y es probable que causen deleciones en el producto genético. Aparte de la actividad de la helicasa que es común a todas las hélices RecQ, también actúa para prevenir la recombinación homóloga inadecuada. Durante la replicación del genoma, las dos copias de ADN, llamadas cromátidas hermanas, se mantienen unidas a través de una estructura llamada centrómero. Durante este tiempo, las copias homólogas (correspondientes) están en estrecha proximidad física entre sí, lo que les permite «cruzarse» e intercambiar información genética, un proceso llamado recombinación homóloga. La recombinación homóloga defectuosa puede causar mutaciones e inestabilidad genética. Tal recombinación defectuosa puede introducir huecos y roturas dentro del genoma e interrumpir la función de los genes, posiblemente causando retraso en el crecimiento, envejecimiento y un riesgo elevado de cáncer. Introduce huecos y rupturas dentro del genoma e interrumpe la función de los genes, lo que a menudo causa retraso del crecimiento, envejecimiento y riesgos elevados de cáncer. La proteína del síndrome de Bloom interactúa con otras proteínas, como la topoisomerasa IIIa y RMI2, y suprime los eventos de recombinación ilegítimos entre secuencias que son divergentes de la homología estricta, manteniendo así la estabilidad del genoma. Los individuos con BS tienen una mutación de pérdida de función, lo que significa que la recombinación ilegítima ya no se suprime, lo que lleva a tasas más altas de mutación (~10-100 veces por encima de lo normal, dependiendo del tipo de célula).
NER PSEdit asociado a proteínas
La reparación de escisión de nucleótidos es un mecanismo de reparación del ADN. Hay tres vías de reparación de escisión: reparación de escisión de nucleótidos (NER), reparación de escisión de base (BER) y reparación de desajustes de ADN (MMR). En NER, la hebra de ADN dañada se elimina y la hebra intacta se mantiene como plantilla para la formación de una secuencia complementaria con la polimerasa de ADN. La ligasa de ADN une las hebras para formar dsDNA. Hay dos subpistas para NER, que difieren solo en su mecanismo de reconocimiento: NER genómico global (GG-NER) y NER acoplado a transcripción (TC-NER).
Los defectos en la vía de la REC se han relacionado con síndromes progeroides. Hay 28 genes en esta vía. Las personas con defectos en estos genes a menudo tienen defectos de desarrollo y exhiben neurodegeneración. También pueden desarrollar CS, XP y TTD, a menudo en combinación entre sí, como con el síndrome combinado de xeroderma pigmentosa-Cockayne (XP-CS). Las variantes de estas enfermedades, como el síndrome de DeSanctis–Cacchione y el síndrome Cerebro-óculo-facio-esquelético (COFS), también pueden ser causadas por defectos en la vía de la NER. Sin embargo, a diferencia de la EP asociada a RecQ, no todas las personas afectadas por estas enfermedades tienen un mayor riesgo de cáncer. Todos estos trastornos pueden ser causados por mutaciones en un solo gen, XPD, o en otros genes.
Síndrome de Cockayneeditar
El síndrome de Cockayne (SC) es un síndrome de Cockayne autosómico recesivo poco frecuente. Hay tres tipos de SC, que se distinguen por la gravedad y la edad de inicio. Ocurre a una tasa de aproximadamente 1 de cada 300.000 a 500.000 en los Estados Unidos y Europa. La edad media de muerte es de ~12 años, aunque las diferentes formas difieren significativamente. Las personas con la forma tipo I (o clásica) del trastorno generalmente muestran síntomas por primera vez entre uno y tres años y tienen una duración de vida de entre 20 y 40 años. El síndrome de Cockayne tipo II (CSB) es más grave: síntomas presentes al nacer y los individuos viven hasta aproximadamente los 6-7 años de edad. El tipo III tiene los síntomas más leves, primero se presenta más tarde en la infancia, y la causa de muerte a menudo es un deterioro severo del sistema nervioso e infecciones del tracto respiratorio.
Los individuos con SC parecen envejecer prematuramente y presentan un retraso grave del crecimiento que conduce a una estatura baja. Tienen una cabeza pequeña (menor que la desviación estándar de -3), no logran ganar peso y no prosperan. También tienen fotosensibilidad cutánea extrema (sensibilidad a la luz solar), anomalías del desarrollo neurológico y sordera, y a menudo exhiben lipoatrofia, piel atrófica, caries dental severa, cabello escaso, depósitos de calcio en las neuronas, cataratas, pérdida auditiva neurosensorial, retinopatía pigmentaria y anomalías óseas. Sin embargo, no tienen un mayor riesgo de cáncer.
Se sabe que los tipos I y II son causados por la mutación de un gen específico. La CSA es causada por mutaciones en el gen 8 de complemento cruzado (ERCC8), que codifica para la proteína CSA. Se cree que estas mutaciones causan un empalme alternativo del pre-ARNm que conduce a una proteína anormal. El CSB es causado por mutaciones en el gen ERCC6, que codifica la proteína CSB. CSA y CSB están involucrados en NER acoplado a transcripción (TC-NER), que está involucrado en la reparación del ADN; ubiquitinan la ARN polimerasa II, deteniendo su progreso, permitiendo así que se lleve a cabo el mecanismo TC-NER. El RNAP II ubiquitinado se disocia y se degrada a través del proteasoma. Las mutaciones en ERCC8, ERCC6 o ambas significan que el ADN ya no se repara a través de TC-NER, y la acumulación de mutaciones conduce a la muerte celular, lo que puede contribuir a los síntomas del síndrome de Cockayne.
Xeroderma pigmentosumeditar
La Xeroderma pigmentosa (XP) es un trastorno recesivo autosómico raro, que afecta aproximadamente a uno por millón en las poblaciones de Estados Unidos y Europa autóctona, pero con una tasa de incidencia más alta en Japón, el norte de África y el Medio Oriente. Se han publicado 830 casos de 1874 a 1982. El trastorno se presenta en la infancia o la primera infancia.
La Xeroderma pigmentaria afecta principalmente a los ojos y la piel. Las personas con XP tienen una sensibilidad extrema a la luz en el rango ultravioleta a partir de uno a dos años de edad, y causa quemaduras solares, pecas en la piel, piel seca y pigmentación después de la exposición. Cuando el ojo se expone a la luz solar, se irrita y se inyecta sangre, y la córnea se nubla. Alrededor del 30% de las personas afectadas también desarrollan anomalías neurológicas, como sordera, mala coordinación, disminución de las capacidades intelectuales, dificultad para tragar y hablar, y convulsiones; estos efectos tienden a empeorar progresivamente con el tiempo. Todas las personas afectadas tienen un riesgo 1000 veces mayor de desarrollar cáncer de piel: la mitad de la población afectada desarrolla cáncer de piel a los 10 años, generalmente en las áreas más expuestas a la luz solar (por ejemplo, cara, cabeza o cuello). El riesgo de otros cánceres, como tumores cerebrales, de pulmón y de ojos, también aumenta.
Hay ocho tipos de XP (XP-A a XP-G), más un tipo de variante (XP-V), todos categorizados según la causa genética. La XP puede ser causada por mutaciones en cualquiera de estos genes: DDB2, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, XPA, XPC. Todos estos genes están involucrados en la vía de reparación de la NER que repara el ADN dañado. La forma variante, XP-V, es causada por mutaciones en el gen POLH, que a diferencia del resto no codifica para los componentes de la vía NER, sino que produce una polimerasa de ADN que permite una síntesis de translesión precisa del daño del ADN resultante de la radiación UV; su mutación conduce a un aumento general de la mutación dependiente de los rayos UV, que en última instancia causa los síntomas de XP.
TricotiodistrofiaedItar
La tricotiodistrofia (TDT) es una enfermedad autosómica recesiva rara cuyos síntomas se extienden a través de múltiples sistemas y pueden variar mucho en gravedad. La tasa de incidencia de la DTT se estima en 1,2 por millón en Europa occidental. Los casos más leves causan cabello escaso y quebradizo, que se debe a la falta de azufre, un elemento que forma parte de las proteínas de la matriz que le dan al cabello su fuerza. Los casos más graves causan retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual significativa e infección recurrente; los casos más graves ven la muerte en la infancia o la primera infancia.
La TDT también afecta a la madre del niño afectado durante el embarazo, cuando puede experimentar presión arterial alta inducida por el embarazo y desarrollar síndrome HELLP. El bebé tiene un alto riesgo de nacer prematuramente y tendrá un bajo peso al nacer. Después del nacimiento, el crecimiento normal del niño se retrasa, lo que resulta en una estatura baja.
Otros síntomas incluyen piel escamosa, anomalías en las uñas de las manos y los pies, opacidad del cristalino del ojo desde el nacimiento (cataratas congénitas), mala coordinación y anomalías oculares y esqueléticas. La mitad de las personas afectadas también experimentan fotosensibilidad a la luz UV.
TTD es causada por mutaciones en uno de los tres genes, ERCC2, ERCC3, o GTF2H5, los dos primeros de los cuales también están vinculados a xeroderma pigmentoso. Sin embargo, los pacientes con TDT no muestran un riesgo más alto de desarrollar cáncer de piel, en contraste con los pacientes con XP. Los tres genes asociados con TTD codifican para XPB, XPD y p8/TTDA del complejo del factor de transcripción general IIH (TFIIH), que está involucrado en la transcripción y la reparación del daño del ADN. Las mutaciones en uno de estos genes causan una reducción de la transcripción génica, que puede estar involucrada en el desarrollo (incluido el desarrollo placentario), y por lo tanto puede explicar el retraso en las habilidades intelectuales, en algunos casos; estas mutaciones también conducen a la reducción en la reparación del ADN, causando fotosensibilidad.
También existe una forma de TDT sin fotosensibilidad, aunque su mecanismo no está claro. El gen MPLKIP se ha asociado con esta forma de TTD, aunque representa solo el 20% de todos los casos conocidos de la forma no fotosensible de TTD, y la función de su producto genético tampoco está clara. Las mutaciones en el gen TTDN1 explican otro 10% de la DTT no fotosensible. La función del producto genético de la TTDN1 es desconocida, pero los órganos sexuales de las personas con esta forma de TTD a menudo no producen hormonas, una afección conocida como hipogonadismo.