Savaysa

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de Acción

Edoxabán es un inhibidor selectivo de la FXa. No requiere antitrombina III para la actividad antitrombótica. Edoxabán inhibe la actividad libre de la FXa y la protrombinasa e inhibe la agregación plaquetaria inducida por trombina. La inhibición de la FXa en la cascada de coagulación reduce la generación de trombina y la formación de trombos.

Farmacodinámica

Como resultado de la inhibición de la FXa, edoxabán prolonga las pruebas de tiempo de coagulación, como el tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa). Sin embargo, los cambios observados en el TP, el INR y el TTPa a la dosis terapéutica esperada son pequeños, están sujetos a un alto grado de variabilidad y no son útiles para monitorizar el efecto anticoagulante de edoxabán. Tras la administración oral, se observan efectos farmacodinámicos máximos en 1-2 horas, que corresponden a las concentraciones máximas de edoxabán (Cmax).

Electrofisiología cardíaca

En un estudio exhaustivo del intervalo QT en hombres y mujeres sanos de 19 a 45 años de edad, no se observó prolongación del intervalo QTc con edoxabán (90 mg y 180 mg).

Efecto de los PCC Sobre La Farmacodinamia De SAVAYSA

No hay una evaluación sistemática de la reversión del sangrado con productos concentrados de complejo protrombínico (CCP) de 4 factores en pacientes que han recibido SAVAYSA.

Se estudiaron los efectos del CCP (50 UI/kg) sobre la farmacodinámica del edoxabán en sujetos sanos tras una biopsia con sacabocados. Tras la administración de una dosis única de edoxabán, el potencial de trombina endógena (PTE) volvió a los niveles basales previos a edoxabán en 0,5 horas después del inicio de una perfusión de 15 minutos de 50 UI/kg de CCP, en comparación con más de 24 horas con placebo. Los niveles medios de PTE continuaron aumentando y superaron el valor basal de pre-edoxabán, alcanzando elevaciones máximas (~40% sobre los niveles de pre-edoxabán) a las 22 horas de iniciar la dosis de PCC, que fue la última observación de PTE. Se desconoce la relevancia clínica de este aumento de la PTE.

Interacciones farmacodinámicas

Aspirina

La administración conjunta de aspirina (100 mg o 325 mg) y edoxabán aumentó el tiempo de sangrado en relación con el observado con cualquiera de los fármacos solos.

AINES (Naproxeno)

La administración conjunta de naproxeno (500 mg) y edoxabán aumentó el tiempo de sangrado en relación con el observado con cualquiera de los medicamentos por separado.

Farmacocinética

Edoxabán muestra una farmacocinética aproximadamente proporcional a la dosis para dosis de 15 a 150 mg y de 60 a 120 mg después de dosis únicas y repetidas, respectivamente, en sujetos sanos.

Absorción

Tras la administración oral, se observan concentraciones plasmáticas máximas de edoxabán en 1-2 horas. La biodisponibilidad absoluta es del 62%. Los alimentos no afectan a la exposición sistémica total al edoxabán. SAVAYSA se administró con o sin alimentos en los ensayos ENGAGE AF-TIMI 48 y Hokusai TEV.

La administración de un comprimido de 60 mg triturado, mezclado con puré de manzana o suspendido en agua y administrado a través de una sonda nasogástrica, mostró una exposición similar en comparación con la administración de un comprimido intacto.

Distribución

La disposición es bifásica. El volumen de distribución en estado estacionario (Vdss) es de 107 (19,9) L . La unión a proteínas plasmáticas in vitro es de aproximadamente un 55%. No hay acumulación clínicamente relevante de edoxabán (relación de acumulación 1,14) con la administración de una dosis diaria.

Las concentraciones en estado estacionario se alcanzan en 3 días.

Metabolismo

El edoxabán inalterado es la forma predominante en plasma. Hay un metabolismo mínimo a través de hidrólisis (mediada por carboxilesterasa 1), conjugación y oxidación por CYP3A4.

El metabolito predominante M-4, formado por hidrólisis, es específico para el ser humano y activo, y alcanza menos del 10% de la exposición del compuesto original en sujetos sanos. La exposición a los otros metabolitos es inferior al 5% de la exposición a edoxabán.

Eliminación

Edoxabán se elimina principalmente como fármaco inalterado en la orina. El aclaramiento renal (11 L/hora) representa aproximadamente el 50% del aclaramiento total de edoxabán (22 L/hora). El metabolismo y la excreción biliar/intestinal explican el aclaramiento restante. La semivida de eliminación terminal de edoxabán tras la administración oral es de 10 a 14 horas.

Poblaciones específicas

Insuficiencia hepática

En un estudio farmacocinético específico, los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clasificados como Child-Pugh A o Child-Pugh B) mostraron una farmacocinética y farmacodinámica similares a la de su grupo control sano emparejado. No hay experiencia clínica con edoxabán en pacientes con insuficiencia hepática grave .

Insuficiencia renal

En un estudio farmacocinético específico, la exposición sistémica total a edoxabán en sujetos con CrCl > 50 a < 80 ml/min, CrCl 30 a 50 ml/min, CrCl < 30 ml/min, o sometidos a diálisis peritoneal, aumentó en un 32%, 74%, 72% y 93%, respectivamente, en relación con sujetos con CrCl ≥ 80 ml/min .

Hemodiálisis

Una sesión de hemodiálisis de 4 horas redujo la exposición total a edoxabán en menos del 7%.

Edad

En un análisis farmacocinético poblacional, después de tener en cuenta la función renal y el peso corporal, la edad no tuvo un efecto clínicamente significativo adicional sobre la farmacocinética de edoxabán.

Peso

En un análisis farmacocinético poblacional, la exposición total en pacientes con mediana de peso corporal bajo (55 kg) aumentó un 13% en comparación con pacientes con mediana de peso corporal alto (84 kg).

Sexo

En un análisis farmacocinético poblacional, después de contabilizar el peso corporal, el sexo no tuvo un efecto clínicamente significativo adicional sobre la farmacocinética de edoxabán.

Raza

En un análisis farmacocinético poblacional, las exposiciones a edoxabán en pacientes asiáticos y no asiáticos fueron similares.

Interacciones medicamentosas

Estudios in vitro de Interacciones medicamentosas

Los estudios in vitro indican que edoxabán no inhibe las principales enzimas del citocromo P450 (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4) y no induce CYP1A2, CYP3A4 o el transportador de GP-P (MDR1). Los datos in vitro también indican que edoxabán no inhibe los siguientes transportadores a concentraciones clínicamente relevantes: P-gp, los transportadores de aniones orgánicos OAT1 u OAT3, los transportadores de cationes orgánicos OCT1 u OCT2, o los polipéptidos transportadores de iones orgánicos OATP1B1 u OATP1B3. Edoxabán es un sustrato del transportador de gp-P.

Impacto De Otros Fármacos En SAVAYSA

El efecto de la administración conjunta de amiodarona, ciclosporina, dronedarona, eritromicina, ketoconazol, quinidina, verapamilo y rifampicina sobre la exposición al edoxabán se muestra en la Figura 12.1.

Figura 12.1: Resumen de los Resultados del Estudio de Interacción Farmacológica

Impacto de Edoxabán Sobre Otros Fármacos

Edoxabán aumentó la Cmax de digoxina administrada concomitantemente en 28%; sin embargo, el AUC no se vio afectado. Edoxabán no tuvo efecto sobre la Cmax y el AUC de la quinidina.

Edoxabán disminuyó la Cmax y el AUC de verapamilo administrado concomitantemente en un 14% y un 16%, respectivamente.

Estudios clínicos

Fibrilación auricular no Valvular

El estudio ENGAGE AF-TIMI 48

El estudio ENGAGE AF-TIMI 48 (NCT00781391) fue un estudio multinacional, doble ciego, de no inferioridad en el que se comparó la eficacia y la seguridad de dos grupos de tratamiento de SAVAYSA (60 mg y 30 mg) con warfarina (ajustada a INR 2,0 a 3.0) en la reducción del riesgo de ictus y acontecimientos embólicos sistémicos en pacientes con FANV. El margen de no inferioridad (grado de inferioridad de SAVAYSA frente a la warfarina que debía descartarse) se fijó en el 38%, lo que refleja el efecto sustancial de la warfarina en la reducción de los accidentes cerebrovasculares. El análisis primario incluyó accidentes cerebrovasculares isquémicos y hemorrágicos.

Para entrar en el estudio, los pacientes tenían que tener uno o más de los siguientes factores de riesgo adicionales de accidente cerebrovascular:

• un ictus previo (tipo isquémico o desconocido), ataque isquémico transitorio (AIT) o embolia sistémica no relacionada con el SNC, o
• 2 o más de los siguientes factores de riesgo:
  • edad ≥ 75 años,
  • hipertensión,
  • insuficiencia cardíaca, o
  • diabetes mellitus

Un total de 21.105 pacientes fueron aleatorizados y seguidos durante una mediana de 2,8 años y tratados durante una mediana de 2,5 años. A los pacientes de los grupos de tratamiento de SAVAYSA se les redujo la dosis a la mitad (60 mg a la mitad a 30 mg o 30 mg a la mitad a 15 mg) si estaban presentes uno o más de los siguientes factores clínicos: CLcr ≤ 50 ml/min, bajo peso corporal (≤ 60 kg) o uso concomitante de inhibidores específicos de la GPP (verapamilo, quinidina, dronedarona). Los pacientes en tratamiento antirretroviral (ritonavir, nelfinavir, indinavir, saquinavir) y ciclosporina fueron excluidos del estudio. Aproximadamente el 25% de los pacientes de todos los grupos de tratamiento recibieron una dosis reducida al inicio del estudio, y un 7% adicional se redujo la dosis durante el estudio. El motivo más frecuente de reducción de dosis fue un CLcr ≤ 50 ml/min en la aleatorización (19% de los pacientes).

Los pacientes estaban bien equilibrados con respecto a las características demográficas y basales. Los porcentajes de pacientes con edades ≥ 75 y ≥ 80 años fueron aproximadamente del 40% y el 17%, respectivamente. La mayoría de los pacientes eran caucásicos (81%) y varones (62%). Aproximadamente el 40% de los pacientes no habían tomado un Antagonista de la vitamina K (AVK) (es decir, nunca habían tomado un AVK o no habían tomado un AVK durante más de 2 meses).

El peso corporal medio del paciente fue de 84 kg (185 lbs) y el 10% de los pacientes tenía un peso corporal ≤ 60 kg. Las enfermedades concomitantes de los pacientes de este estudio incluyeron hipertensión (94%), insuficiencia cardíaca congestiva (58%) y ictus previo o ataque isquémico transitorio (28%). Al inicio, aproximadamente el 30% de los pacientes tomaban aspirina y aproximadamente el 2% de los pacientes tomaban tienopiridina.

Los pacientes aleatorizados al grupo de warfarina alcanzaron un TTR medio (tiempo en el rango terapéutico, INR 2,0 a 3,0) del 65% durante el transcurso del estudio.

La variable principal del estudio fue la aparición del primer ictus (isquémico o hemorrágico) o de un episodio embólico sistémico (VER) que se produjo durante el tratamiento o en los 3 días siguientes a la última dosis administrada. En los resultados globales del estudio, que se muestran en la Tabla 14.1, los dos brazos de tratamiento de SAVAYSA no fueron inferiores a warfarina para la variable principal de eficacia de ictus o EB. Sin embargo, el brazo de tratamiento de 30 mg (dosis reducida de 15 mg) fue numéricamente menos eficaz que la warfarina para la variable principal, y también fue notablemente inferior en la reducción de la tasa de ictus isquémico. En base al análisis de superioridad planificado (ITT, que requirió p < 0,01 para el éxito), no se estableció la superioridad estadística del grupo de tratamiento de 60 mg (dosis reducida de 30 mg) en comparación con warfarina en la población total del estudio, pero hubo una tendencia favorable .

Cuadro 14.1: Trazos y Eventos Embólicos Sistémicos en el ENGAGE AF-TIMI 48 Estudio (mITT, en Treatmenta)

Eventos	SAVAYSA 30 mgb (N = 7002) n (%/año)c	SAVAYSA 60 mgb (N = 7012) n (%/año)c	Warfarina (N = 7012) n (%/año)c	SAVAYSA 30 mg vs warfarina HR (IC)d p-valor	SAVAYSA 60 mg vs warfarina HR (IC)d p-valor
Primer accidente Cerebrovascular o VER	253 (1.6)	182 (1.2)	232 (1.5)	1.07 (0.87, 1.31) p = 0.44	0.79 (0.63, 0.99) p = 0.017
Ischemic Stroke	225 (1.4)	135 (0.9)	144 (0.9)	1.54 (1.25, 1.90)	0.94 (0.75, 1.19)
Hemorrhagic Stroke	18 (0.1)	39 (0.3)	75 (0.5)	0.24 (0.14, 0.39)	0.52 (0.36, 0.77)
Systemic Embolism	10 (< 0.1)	8 (< 0.1)	13 (< 0.1)	0.75 (0.33, 1.72)	0.62 (0.26, 1.50)
Abbreviations: HR = Hazard Ratio versus Warfarina, IC = Intervalo de confianza, n = número de eventos, mITT = Intención de tratar modificada, N = número de pacientes en la población mITT, VER = Evento Embólico sistémico, año = año. a Incluye acontecimientos durante el tratamiento o en los 3 días siguientes a la interrupción del tratamiento del estudio b Incluye pacientes con dosis reducidas a 15 mg para el grupo de tratamiento de 30 mg y 30 mg para el grupo de tratamiento de 60 mg c La tasa de acontecimientos (%/año) se calcula como el número de acontecimientos/año de exposición del sujeto. d IC del 97,5% para la variable principal de valoración del Primer Ictus o de la primera VES. IC del 95% para Ictus Isquémico, Ictus Hemorrágico o Embolia Sistémica

La figura 14.1 es un gráfico del tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la aparición del primer criterio de valoración primario en todos los pacientes aleatorizados a 60 mg de SAVAYSA o warfarina.

Figura 14.1: Estimación de la Tasa de Eventos Acumulativos de Kaplan-Meier para la Variable Principal (primera aparición de ictus o ICTUS) (mITT*)

La tasa de incidencia del criterio principal de valoración de ictus o de embolia sistémica en pacientes (N = 1.776) tratados con la dosis reducida de 30 mg de SAVAYSA debido a un nivel de CLcr ≤ 50 ml/min, un peso corporal bajo ≤ 60 kg o el uso concomitante de un fármaco inhibidor de la GPP, fue del 1,79% al año. Los pacientes con cualquiera de estas características que fueron aleatorizados para recibir warfarina tuvieron una tasa de incidencia de la variable principal de valoración de 2,21% por año .

En todos los pacientes aleatorizados durante el período global del estudio, las tasas de muerte CV con SAVAYSA y warfarina fueron de 2,74% por año vs .3,17% por año, respectivamente.

Los resultados del estudio ENGAGE AF-TIMI 48 para la variable principal de eficacia para la mayoría de los subgrupos principales se muestran en la Figura 14.2.

Figura 14.2: Estudio ENGAGE AF-TIMI 48: Variable Principal de Eficacia por Subgrupos (Conjunto de Análisis ITT)

Nota: La figura anterior presenta los efectos en varios subgrupos, todos los cuales son características basales y la mayoría de los cuales fueron pre-especificados. Los límites de confianza del 95% que se muestran no tienen en cuenta cuántas comparaciones se hicieron, ni reflejan el efecto de un factor en particular después del ajuste para todos los demás factores. La homogeneidad o heterogeneidad aparente entre los grupos no debe interpretarse en exceso.

Los resultados del estudio ENGAGE AF-TIMI 48 muestran una fuerte relación entre los niveles sanguíneos de edoxabán y su eficacia en la reducción de la tasa de ictus isquémico. Hubo un aumento del 64% en la tasa de ictus isquémico en los pacientes del grupo de tratamiento de 30 mg (incluidos los pacientes con dosis reducida a 15 mg) en comparación con el grupo de tratamiento de 60 mg (incluidos los pacientes con dosis reducida a 30 mg). Aproximadamente la mitad de la dosis de SAVAYSA se elimina por el riñón, y los niveles sanguíneos de edoxabán son más bajos en pacientes con mejor función renal, con un promedio de aproximadamente un 30% menos en pacientes con LCR de > 80 ml/min, y un 40% menos en pacientes con LCR de > 95 ml/min, en comparación con pacientes con LCR de > 50 a ≤ 80 ml/min. Dada la clara relación de dosis y niveles en sangre con la eficacia en el estudio ENGAGE AF-TIMI 48, se podía anticipar que los pacientes con mejor función renal mostrarían un efecto menor de SAVAYSA en comparación con warfarina que los pacientes con una función renal levemente deteriorada, y esto se observó de hecho.

La Tabla 14.2 muestra los resultados de la variable principal de eficacia del estudio para el primer ictus o la EB, así como los efectos sobre el ictus isquémico y hemorrágico en los subgrupos de CrCl prealeatorios para SAVAYSA 60 mg (incluyendo dosis reducida de 30 mg) y warfarina. Hubo una disminución de la tasa de ictus isquémico con SAVAYSA 60 mg en comparación con warfarina en pacientes con CrCl > 50 a ≤ 80 ml/min . En pacientes con CrCl > 80 a ≤ 95 ml / min, los resultados de ictus isquémico favorecen ligeramente a la warfarina con un intervalo de confianza que cruza 1,0 . La tasa de ictus isquémico fue mayor en relación con la warfarina en los pacientes con CrCl > 95 ml/min . Los datos farmacocinéticos indican que los pacientes con LCR > 95 ml/min presentaron niveles plasmáticos de edoxabán más bajos, junto con una tasa de sangrado más baja en relación con la warfarina que los pacientes con LCR ≤ 95 ml / min. En consecuencia, SAVAYSA no debe utilizarse en pacientes con LCR > 95 ml/min .

En pacientes con CrCl ≤ 95 ml / min, el brazo de tratamiento de SAVAYSA 60 mg (dosis reducida de 30 mg) redujo el riesgo de ictus o de VER en comparación con warfarina .

En la población indicada (CrCl ≤ 95 ml / min), durante el período global del estudio, las tasas de muerte CV con SAVAYSA y warfarina fueron del 2,95% por año frente al 3,59% por año, respectivamente .

Cuadro 14.2: Variable Principal de Valoración, El Ictus Isquémico y Hemorrágico resulta en función del Aclaramiento de Creatinina Basal (Población mITT, Durante el Tratamiento)

Subgrupo de Función Renal TIPO ICTUS	Grupo de tratamiento	n (N)	Tasa de eventos (%/año)	SAVAYSA 60 mg vs. Warfarina HR (IC del 95%)
VARIABLE PRINCIPAL (ICTUS / VER)
≤ 95 (Población indicada)	Warfarina	211 (5485)	1.8	0.68 (0.55, 0.84)
	SAVAYSA 60 mg	142(5417)	1.2
≤ 50b	Warfarina	50 (1356)	2.0	0.90 (0.60, 1.34)
	SAVAYSA 60 mg	45 (1372)	1.8
> 50 tasa ≤ 80	Warfarina	135 (3053)	2.0	0.53 (0.40, 0.70)
	SAVAYSA 60 mg	71 (3020)	1.1
> 80 tasa ≤ 95	Warfarina	26 (1076)	1.0	1.05 (0.61, 1.82)
	SAVAYSA 60 mg	26(1025)	1.1
> 95*	la Warfarina	21 (1527)	0.6	1.87 (1.10, 3.17)
	SAVAYSA 60 mg	40 (1595)	1.0
accidente CEREBROVASCULAR ISQUÉMICO
≤ 95 (Indicó Población)	Warfarina	129 (5485)	1.1	0.80 (0.62, 1.04)
	SAVAYSA 60 mg	102 (5417)	0.9
≤ 50b	Warfarina	28 (1356)	1.1	1.11 (0.66, 1.84)
	SAVAYSA 60 mg	31 (1372)	1.2
> 50 a ≤ 80	Warfarina	83 (3053)	1.2	0.63 (0.44, 0.89)
	SAVAYSA 60 mg	52 (3020)	0.8
> 80 a ≤ 95	Warfarina	18 (1076)	0.7	1.11 (0.58, 2.12)
	SAVAYSA 60 mg	19 (1025)	0.8
> 95*	la Warfarina	15 (1527)	0.4	2.16 (1.17, 3.97)
	SAVAYSA 60 mg	33 (1595)	0.9
el accidente CEREBROVASCULAR HEMORRÁGICO
≤95 (Indicó Población)	Warfarina	70 (5485)	0.6	0.50 (0.33, 0.75)
	SAVAYSA 60 mg	34 (5417)	0.3
≤50b	Warfarina	18 (1356)	0.7	0.66 (0.32, 1.36)
	SAVAYSA 60 mg	12 (1372)	0.5
> 50 a ≤ 80	Warfarina	45 (3053)	0.7	0.38 (0.22, 0.67)
	SAVAYSA 60 mg	17 (3020)	0.3
> 80 a ≤95	Warfarina	7(1076)	0.3	0.76 (0.24, 2.38)
	SAVAYSA 60 mg	5(1025)	0.2
> 95*	la Warfarina	6(1527)	0.2	0.98 (0.31, 3.05)
	SAVAYSA 60 mg	6(1595)	0.2
Abreviaturas: HR = Razón de riesgos frente a Warfarina, IC = Intervalo de confianza, n = número de acontecimientos, mITT = Intención de tratar modificada, N = número de pacientes en la población mITT, año = año. * Ver ADVERTENCIA a Los subgrupos de función renal se basan en el aclaramiento de creatinina estimado en ml / min calculado utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault. b El 83% de los pacientes con CLcr prealeatoria ≤ 50 ml/min en el grupo de 60 mg de SAVAYSA recibieron dosis reducidas y, en consecuencia, recibieron 30 mg diarios de SAVAYSA. Todos los pacientes del grupo de warfarina con LCR ≤ 50 ml / min fueron tratados de la misma manera que aquellos con niveles más altos de LCR.

Transición a Otros Anticoagulantes En el estudio ENGAGE AF-TIMI 48

En el estudio ENGAGE AF-TIMI 48, los esquemas de transición de la medicación del estudio a la warfarina abierta al final del estudio se asociaron con tasas similares de ictus y embolia sistémica en los grupos de SAVAYSA 60 mg y warfarina . En el grupo de SAVAYSA 60 mg, 7 (0,2%) de 4.529 pacientes tuvieron un accidente cerebrovascular o una cirugía, en comparación con 7 (0,2%) de 4.506 pacientes en el grupo de warfarina.

Tratamiento de Trombosis Venosa Profunda y Embolia Pulmonar

El Estudio de ETV de Hokusai

SAVAYSA para el tratamiento de pacientes con trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) se estudió en un estudio doble ciego multinacional (ETV de Hokusai) (NCT00986154) que comparó la eficacia y seguridad de SAVAYSA 60 mg por vía oral una vez al día a warfarina (ajustada a INR 2,0 a 3,0) en pacientes con tromboembolismo venoso sintomático agudo (TEV) (TVP o EP con o sin TVP). A todos los pacientes se les confirmó TEV mediante imágenes diagnósticas adecuadas al inicio del tratamiento y recibieron tratamiento inicial con heparina con heparina de bajo peso molecular (HBPM) o heparina no fraccionada durante al menos 5 días y hasta que el INR (simulado o real) fuera ≥ 2,0 en dos mediciones. El tratamiento farmacológico ciego en el grupo de warfarina se inició simultáneamente con la terapia inicial con heparina y en el grupo de SAVAYSA después de la interrupción de la heparina inicial. Los pacientes aleatorizados a SAVAYSA recibieron 30 mg una vez al día si cumplían uno o más de los siguientes criterios: CLcr de 30 a 50 ml / min, peso corporal ≤ 60 kg, o uso concomitante de inhibidores específicos de la GPP (verapamilo y quinidina o administración concomitante a corto plazo de azitromicina, claritromicina, eritromicina, itraconazol oral o ketoconazol oral). La pauta posológica de edoxabán debía volver a la dosis habitual de 60 mg una vez al día en cualquier momento en que el sujeto no estuviera tomando la medicación concomitante, siempre que no se cumplieran otros criterios para la reducción de la dosis. En el estudio no se permitieron otros inhibidores de la GPP. Los pacientes en tratamiento antirretroviral (ritonavir, nelfinavir, indinavir, saquinavir) y ciclosporina fueron excluidos del estudio de ETV de Hokusai. El uso concomitante de estos medicamentos con SAVAYSA no se ha estudiado en pacientes. La duración del tratamiento fue de 3 a 12 meses, determinada por el investigador en función de las características clínicas del paciente. Se excluyó a los pacientes que requerían trombectomía, inserción de un filtro caval, uso de un agente fibrinolítico o uso de otros inhibidores de la GPP, tenían un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min, enfermedad hepática significativa o sangrado activo. El resultado primario de eficacia fue TEV sintomático, definido como la combinación de TVP recurrente, EP sintomática no mortal nueva y EP mortal durante el periodo de estudio de 12 meses.

Un total de 8292 pacientes fueron aleatorizados para recibir SAVAYSA o warfarina y fueron seguidos durante una duración media de tratamiento de 252 días para SAVAYSA y 250 días para warfarina. La edad media fue de aproximadamente 56 años. La población era 57% masculina, 70% caucásica, 21% asiática y alrededor de 4% negra. El diagnóstico de presentación fue EP (con o sin TVP) en el 40,7% y TVP solo en el 59,3% de los pacientes. Al inicio, 27.el 6% de los pacientes solo tenían factores de riesgo temporales (por ejemplo, traumatismo, cirugía, inmovilización, terapia con estrógenos). En general, el 9,4% tenía antecedentes de cáncer, el 17,3% de los pacientes tenía una edad ≥ 75 años y/o un peso corporal ≤ 50 kg, y/o un CrCl < 50 ml/min, y el 31,4% de los pacientes tenían NT-proBNP ≥ 500 pg/ml.

Aproximadamente el 9% de los pacientes de ambos grupos tomaron aspirina como medicación antitrombótica concomitante en tratamiento.

En el grupo tratado con warfarina, la mediana del TTR (tiempo en el rango terapéutico, INR 2,0 a 3,0) fue del 65,6%.

Un total de 8240 pacientes (n = 4118 para SAVAYSA y n = 4122 para warfarina) recibieron el fármaco del estudio y se incluyeron en la población por intención de tratar modificada (mITT). Se demostró que SAVAYSA no era inferior a warfarina para el criterio de valoración principal de TEV recurrente (Tabla 14.3, Figura 14.3).

Tabla 14.3: Resultados de la Variable Principal de Eficacia Compuesta en Hokusai TEV (Periodo de Estudio Global de mITT)

Variable principal	SAVAYSAa n / N (%)	Warfarina n/N (%)	SAVAYSA vs. La warfarina HR (95% CI)
Todos los pacientes con síntomas recurrentes VTEb	130/4118 (3.2)	146/4122 (3.5)	0.89 (0.70,1.13)
PE con o sin trombosis venosa profunda	73/4118 (1.8)	83/4122 (2.0)	–
Fatal PE y la Muerte, donde PE no se puede descartar	24/4118 (0.6)	24/4122 (0.6)	–
No fatal PE	49/4118 (1.2)	59/4122 (1.4)	–
la TVP sólo	57/4118 (1.4)	63/4122 (1.5)	–
Pacientes con ECp índice con TEV recurrente sintomático	47/1650 (2.8)	65/1669 (3.9)	–
Pacientes con DVT índice con TEV sintomático recurrente	83/2468 (3.4)	81/2453 (3.3)	–
Abreviaturas: mITT = intención de tratar modificada; HR =razón de riesgos frente a warfarina; IC =intervalo de confianza; N = número de pacientes en la población con mITT; n = número de acontecimientos a Incluye pacientes con dosis reducida a 30 mg. Entre los 1452 (17.6%) pacientes con bajo peso corporal (≤ 60 kg), insuficiencia renal moderada (CrCl ≤ 50 ml/min), o uso concomitante de inhibidores de la GPP en el estudio de ETV de Hokusai, 22 (3,0%) de los pacientes de SAVAYSA (30 mg una vez al día, n = 733) y 30 (4,2%) de los pacientes con warfarina (n = 719) tuvieron un evento de ETV recurrente sintomático b Variable principal de eficacia: ETV recurrente sintomático (p.ej., el criterio de valoración compuesto de TVP, EP no mortal y EP mortal) el índice c de la TVP se refiere a los pacientes cuyo diagnóstico de presentación fue la TVP (con o sin TVP concomitante) el índice d de la TVP se refiere a los pacientes cuyo diagnóstico de presentación fue solo TVP

Gráfico 14.3: Estimaciones de la Tasa de Eventos Acumulativos de Kaplan-Meier para TEV Recurrente Adjudicado (análisis mITT-en tratamiento)

En el estudio de Cáncer de TEV de Hokusai

En el estudio de cáncer de TEV de Hokusai (NCT02073682), 1050 pacientes fueron aleatorizados para recibir 60 mg de SAVAYSA una vez al día después de al menos 5 días de tratamiento con heparina de bajo peso molecular o dalteparina (200 UI/kg día 1-30; 150 UI/kg día 31 hasta el final del tratamiento). La duración del tratamiento fue de un mínimo de 6 meses y hasta 12 meses.

La eficacia de SAVAYSA se basó en la tasa de recurrencia de TEV (mITT) durante el período global del estudio. SAVAYSA no fue inferior a la dalteparina para la tasa de TEV recurrentes. La recurrencia del TEV se produjo en el 7,9% (41/522) y el 11,3% (59/524) de los pacientes de los grupos de SAVAYSA y dalteparina, respectivamente .