Tifus Murino: Una Enfermedad Transmitida por Vectores Suburbanos no Reconocida

Resumen

El tifus murino, una enfermedad febril aguda causada por Rickettsia tifi, se distribuye en todo el mundo. Transmitida principalmente por las pulgas de los roedores, se asocia con ciudades y puertos donde abundan las ratas urbanas (Rattus rattus y Rattus norvegicus). En los Estados Unidos, los casos se concentran en áreas suburbanas de Texas y California. Al contrario del ciclo clásico rata-pulga-rata, los reservorios de infección más importantes en estas áreas son las zarigüeyas y los gatos. La pulga de gato, Ctenocephalides felis, ha sido identificada como el vector principal. En Texas, los casos de tifus murino ocurren en primavera y verano, mientras que en California se han documentado casos en verano y otoño. La mayoría de los pacientes presentan fiebre, y muchos tienen erupción y dolor de cabeza. La prueba serológica con el ensayo de inmunofluorescencia indirecta es el método de diagnóstico preferido. La doxiciclina es el antibiótico de elección y se ha demostrado que acorta el curso de la enfermedad.

En las últimas 2 décadas, han surgido infecciones graves transmitidas por mosquitos y garrapatas, como la borreliosis de Lyme y la infección por el virus del Nilo Occidental, en entornos suburbanos de todo Estados Unidos . Las enfermedades pulgares, como el tifus epidémico y endémico (murino), que anteriormente había sido común en poblaciones urbanas de alta densidad de humanos y roedores, casi se han eliminado en los Estados Unidos . Sin embargo, el tifus murino sigue documentándose en entornos suburbanos, donde coexisten zarigüeyas, gatos y sus pulgas . En todo el mundo, el tifus murino se ha documentado en diversas áreas geográficas, incluyendo el Mediterráneo, África, el sudeste asiático y los Estados Unidos . Sin embargo, en los Estados Unidos, muchos médicos no sospechan inicialmente un diagnóstico de tifus murino debido a las ubicaciones geográficas limitadas en las que se ha reportado, principalmente Texas y California, y debido a su presentación clínica inespecífica. El tifus murino puede imitar una larga lista de infecciones graves transmitidas por vectores (p. ej., Fiebre manchada de las Montañas Rocosas, ehrlichiosis y anaplasmosis, fiebre del virus del Nilo Occidental, babesiosis y dengue) e infecciones no relacionadas con vectores (por ejemplo, fiebre tifoidea, enfermedad meningocócica invasiva, leptospirosis, meningitis viral y bacteriana, sarampión, síndrome de shock tóxico, sífilis secundaria y síndrome de Kawasaki) . Los médicos enfrentan un desafío adicional en el sentido de que los hallazgos físicos e históricos pertinentes a menudo no se revelan durante la evaluación clínica; los pacientes no presentan sarpullido en casi el 50% de los casos, y en muchos casos, no pueden recordar un historial de haber recibido una picadura de pulga . En esta revisión, resumimos la epidemiología y ecología actuales del tifus murino en los Estados Unidos, así como la presentación clínica, las consideraciones diagnósticas, los tratamientos y las estrategias de prevención de salud pública.

Etiología

Rickettsia typhi es el agente etiológico del tifus murino, que a menudo se conoce como «tifus endémico» o «tifus pulgoso».»Los miembros patógenos de las especies de Rickettsia se clasifican dentro del grupo de fiebre manchada (SFG) o del grupo de tifus (TG), del cual R. typhi es miembro. Al igual que otras rickettsias, R. typhi es una bacteria intracelular pequeña (0,4×1,3 µm), gram negativa, obligada, que depende de artrópodos hematófagos (por ejemplo, pulgas y garrapatas) y mamíferos para mantener su ciclo de vida. R. typhi se multiplica en las células epiteliales del intestino medio de la pulga y se elimina en las heces, que se depositan mientras la pulga se alimenta . Los seres humanos y otros mamíferos adquieren la bacteria principalmente cuando las picaduras de pulgas y las heces se inoculan en el sitio de la picadura . Las bacterias también infectan los órganos reproductores de la pulga, lo que permite la transmisión de la infección transovarialmente .

Se ha detectado un nuevo agente rickettsial, R. felis, en pulgas de gato (Ctenocephalides felis) y zarigüeyas (Didelphis marsupialis) en las regiones meridionales de California y Texas. El agente se ha identificado como la causa de la enfermedad similar al tifus en pacientes de los Estados Unidos (Texas), México, Francia y Brasil . R. felis comparte componentes antigénicos y genéticos de las rickettsias TG y SFG. Aunque se ha colocado genéticamente más cerca de las especies en el SFG, los estudios moleculares han encontrado que R. felis y R. typhi en humanos son serológicamente indistinguibles . La diferenciación entre las 2 especies requiere análisis por PCR .

Ecología y epidemiología

Fuera de los Estados Unidos, los casos humanos se concentran en regiones costeras tropicales y subtropicales, y particularmente en entornos urbanos, donde se encuentran con frecuencia grandes poblaciones de ratas . El ciclo típico de R. el tifus involucra a las ratas de techo y Noruega (Rattus rattus y Rattus norvegicus, respectivamente) y a la pulga de rata (Xenopsylla cheopis). El reservorio de ratas no solo sirve como huésped para el vector de pulgas, sino que también hace que las rickettsias estén disponibles en la sangre para las pulgas, que transmiten las rickettsias a un huésped de rata durante la alimentación posterior . La pulga de rata no muerde rutinariamente a los humanos, pero lo hará en ausencia de sus huéspedes normales . Este ciclo rata-pulga-rata sigue siendo la principal vía de infección en todo el mundo, especialmente en el Lejano Oriente y el Mediterráneo .

Las encuestas de campo y epidemiológicas realizadas en el área del Condado Nueces/Corpus Christi del sur de Texas y el Condado de Los Ángeles en el sur de California han llevado a una reevaluación del ciclo urbano clásico. En estas regiones, los gatos domésticos, zarigüeyas y pulgas de gato mantienen el ciclo de vida suburbano de R. typhi y R. felis . En las estribaciones suburbanas del condado de Los Ángeles, Sorvillo et al. se documentó una alta proporción de gatos seropositivos a R. typhi (90%) y zarigüeyas (42%) en las cercanías de casos de tifus murino humano, mientras que las ratas seropositivas a R. typhi rara vez se detectaron (2.8%), y no se encontraron pulgas de rata. Además, el número medio de pulgas de gato encontradas en zarigüeyas fue significativamente mayor que el encontrado en ratas (L. Krueger, comunicación personal) . Boostrom et al. proporcionó más datos sobre este ciclo del sur de Texas, donde el 58% de los seres humanos afectados reportados en 1998 residían a 0,259 km2 de zarigüeyas seropositivas de R. typhi.

La omnipresente zarigüeya y la pulga de gato son especialmente eficaces para mantener y transmitir el tifus murino. Las zarigüeyas son animales peridomésticos que tienen poco miedo natural a las personas y se distribuyen en >40 estados . Si se dispone de un amplio suministro de alimentos y suficiente forraje, pueden florecer grandes poblaciones de zarigüeyas, promoviendo el contacto con mascotas domésticas y la transferencia de pulgas . El crecimiento sostenido de la población se promueve aún más como resultado de la falta de control rutinario de la zarigüeya en la mayoría de los programas locales de control de animales y plagas. La pulga de gato es frecuente en todo el mundo y es un alimentador indiscriminado. Comúnmente parasita gatos, perros, zarigüeyas y muchos animales de tamaño similar, pero cambiará fácilmente a diferentes huéspedes y morderá fácilmente a los humanos .

Estudios de la presencia de R. felis en el ciclo suburbano ha encontrado que la especie infecta a las poblaciones de pulgas de gato y zarigüeyas en proporciones más altas que R. typhi. Las pulgas de gato de zarigüeyas atrapadas cerca de los humanos afectados en el sur de Texas tuvieron una tasa de infección, detectada por PCR, de 3,8% para R. felis, pero de solo 0,8% para R. typhi . Un estudio adicional de seroprevalencia de zarigüeyas muestreadas en Corpus Christi mostró que 22% estaban infectadas con R. felis y que 8% estaban infectadas con R. typhi . Aunque tanto R. typhi-como R. las pulgas de gato infectadas con felis se han encontrado en zarigüeyas, las pulgas de gato recolectadas en la naturaleza nunca se han encontrado infectadas simultáneamente . La infección dual en zarigüeyas, por otro lado, no se puede descartar, ya que se documentaron anticuerpos contra ambas infecciones .

Desde la primera identificación en los Estados Unidos en 1913 hasta mediados de la década de 1940, se reportaron >5000 casos de tifus murino anualmente, principalmente en los estados del sureste y California. Una agresiva campaña iniciada por el Servicio de Salud Pública de los Estados Unidos en 1945 para controlar las ratas y sus pulgas redujo efectivamente los informes de tifus a <100 casos por año a finales de la década de 1980 . Desde 1980, los informes de casos han retrocedido a las regiones del sur de Texas y California, donde la zarigüeya mantiene el ciclo de vida . Hawái, sin embargo, experimentó un brote de tifus murino 47 casos en 2002 en 5 islas, con Maui representando el 74% de los casos. El tifus murino sigue siendo endémico en las islas de Maui, Kauai y Oahu . Aunque el reservorio de animales en Hawai no se ha identificado definitivamente, se sospecha que el ciclo roedor-pulga. Ratas R. rattus y R. norvegicus atrapadas de los hogares de pacientes en un brote de tifus murino en Kauai en 1998 dieron positivo para R. typhi. Los estudios serológicos de posibles reservorios adicionales en Hawái han demostrado ratas polinesias con grupos positivos de tifus (Rattus exulans) y ratones domésticos (Mus musculus).

Desde 1950, el tifus murino en California se ha limitado a unos pocos condados del sur, con el condado de Los Ángeles representando el 42% -90% de los casos en el estado (3-21 casos al año) . Reflejando el cambio en el ciclo de transmisión, el tifus comenzó a desaparecer del centro de Los Ángeles y emergió en las estribaciones adyacentes, un área suburbana con vegetación sustancial. En 2006, se identificó un brote de 21 casos de tifus murino en áreas al oeste y al sur del condado de Los Ángeles donde generalmente no se encuentra tifus. Estudios serológicos indicaron que el ciclo suburbano también está impulsando esta nueva epidemia (L. Krueger, comunicación personal). Los factores que impulsan esta aparición de casos hacia el este y el sur no se entienden completamente; algunos especialistas de salud pública han especulado que los programas de reubicación de las sociedades de rescate de zarigüeyas y el movimiento de colonias de gatos salvajes podrían contribuir (L. Krueger, comunicación personal). Queda por ver si este nuevo grupo de casos representa una expansión del área de endemicidad o la aparición de un enfoque separado y distinto.

Se desconocen los recuentos de casos confiables a nivel nacional, porque el tifus murino no es notificable a nivel nacional; sin embargo, el tifus murino es notificable en algunos estados, incluidos California, Texas y Hawái (J. W. Krebs, comunicación personal) . En California, se han reportado de 3 a 21 casos de tifus murino anualmente en los últimos 13 años . En comparación, en Texas, ha informado 9-72 casos al año , y Hawaii ha informado de 5-6 casos al año . Sin embargo, las comparaciones entre estados son difíciles de interpretar debido a la falta de una definición estándar de los casos.

La transmisión del tifus murino se correlaciona más estrechamente con la población de vectores de pulgas apropiados que con los reservorios. Las pulgas se propagan con mayor éxito en ambientes cálidos y secos. Por lo tanto, el tifus murino a menudo sigue una distribución estacional. En áreas del mundo afectadas por el ciclo clásico rata-pulga-rata, la mayoría de los casos se han documentado a finales de verano y principios de otoño, cuando las pulgas de X. cheopis son más abundantes . Hawái, en particular Maui y Kauai, no tiene distribución estacional; esto se debe posiblemente al mantenimiento de heces de pulgas infecciosas en polvo y suministros de alimentos únicos durante todo el año . Sin embargo, en Texas, donde prevalece el ciclo suburbano , los casos son más frecuentes de abril a junio, mientras que la mayoría de los casos en California se reportan durante el verano y el otoño .

Presentación clínica y diagnóstico

La presentación clínica del tifus murino se ha descrito en series clínicas con pacientes de Estados Unidos (Texas), Grecia, España y Tailandia . Aunque estos estudios se originan en diversas ubicaciones geográficas, el uso de metodologías de pruebas de diagnóstico serológico estandarizadas, como el ensayo de inmunofluorescencia directa y el ensayo de inmunofluorescencia indirecta (IFA), les permiten describir globalmente la presentación del tifus murino y la respuesta a la terapia antimicrobiana.

En el cuadro 1 se resumen los signos y síntomas de presentación comunes y menos comunes asociados con el tifus murino. Después de un período de incubación de 7 a 14 días, los síntomas más comunes incluyen fiebre, que puede durar de 3 a 7 días, dolor de cabeza, erupción cutánea y artralgia (tabla 1). Tres estudios de casos informaron que la fiebre de origen desconocido fue el diagnóstico de ingreso más frecuente en pacientes, incluidos niños, que finalmente recibieron un diagnóstico de tifus murino . Aunque el sarpullido es un sello distintivo común del diagnóstico de la enfermedad de raquitismo, su presencia en pacientes con tifus murino es variable y puede variar desde un 20% hasta un 80% de los pacientes . El sarpullido asociado con el tifus murino se describe como no pruriginoso, macular o maculopapular; comienza en el tronco y luego se extiende periféricamente, preservando las palmas de las manos y las plantas de los pies; dura de 1 a 4 días; y ocurre, en promedio, 1 1 semana después de la aparición de la fiebre . Las picaduras de pulgas se encuentran ocasionalmente durante el examen y se notificaron en el 13,6% de los casos en un estudio de las Islas Canarias, España , y en el 39% de los casos en un estudio de Texas .

La tasa de mortalidad por tifus murino es baja con el uso de antibióticos apropiados (1%), y se observó que era del 4% sin el uso de antibióticos. En la mayoría de los casos, se presentará como una enfermedad aguda, autolimitada sin complicaciones . El riesgo de gravedad clínica puede intensificarse con el sexo masculino, el origen africano, la deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, la edad avanzada, el diagnóstico tardío, la disfunción hepática y renal, las anomalías del SNC y el compromiso pulmonar . Sin embargo, se han asociado complicaciones graves con infecciones agudas. El diagnóstico de endocarditis con cultivo negativo debido a R. typhi se basa en los resultados de un examen físico, un examen ecocardiográfico y pruebas serológicas seriadas . Se ha documentado ruptura esplénica tanto en adultos como en niños con fiebre persistente y dolor abdominal . La ruptura esplénica se diagnostica mediante TC abdominal o RMN . Se ha observado que las complicaciones del SNC ocurren de 10 días a 3 semanas después del inicio inicial de la enfermedad febril, con pacientes que presentan dolor de cabeza, fiebre y rigidez en el cuello . También se han documentado signos neurológicos más graves, como papiledema y déficits neurológicos focales (por ejemplo, hemiparesia o parálisis del nervio facial). Los hallazgos del análisis de muestras de LCR son consistentes con» meningitis aséptica», con recuentos de leucocitos de 10-640 células/mm3 y un predominio de células mononucleares, un nivel normal de glucosa y niveles totales de proteínas de normales a elevados . Los estudios serológicos de muestras de LCR obtenidas de pacientes revelaron títulos de IgM de R. typhi altamente positivos .

Las anomalías de laboratorio más frecuentemente descritas asociadas con el tifus murino incluyen anemia (18-75% de los casos), disminución del recuento de leucocitos (18-40%), aumento del recuento de leucocitos (1-29%), aumento de la tasa de sedimentación eritrocitaria (59-89%) y trombocitopenia (19-48%). Los niveles elevados de aminotransferasas (3-5 veces el nivel normal) se observan en el 38-90% de los casos, y la hipoalbumemia se ha observado en el 46-89%.

Diagnóstico de laboratorio

Aunque la mayoría de las infecciones rickettsiales se diagnostican utilizando métodos serológicos, con el IFA como el «estándar de oro», estas pruebas rara vez son diagnósticas cuando se recogen muestras de sangre al inicio de los síntomas. Por lo general, se requiere una muestra en fase convaleciente para confirmar el diagnóstico . En una serie grande de Texas, los títulos diagnósticos de IFA estaban presentes en el 50% de los casos al final de la primera semana de la enfermedad y en casi todos los casos a los 15 días de la aparición . Un aumento de tit 4 veces en el título entre las muestras de fase aguda y convaleciente se considera diagnóstico.

El IFA contiene todos los antígenos de proteínas lábiles térmicas rickettsiales y el antígeno lipopolisacárido de grupo que proporciona resultados de pruebas serológicas reactivas de grupo. EIA utiliza antígenos recubiertos en pocillos de microtitulación o inmovilizados en nitrocelulosa. Los kits Dot EIA tienen una sensibilidad del 88% y una especificidad del 91% , en comparación con un título IFA de >1:64 para el diagnóstico de tifus murino. Durante muchos años, la aglutinación de las cepas OX-19 y OX-2 de Proteus vulgaris y del OX-K de Proteus mirabilis, a menudo conocidas como pruebas de Weil Felix, se utilizaron para el diagnóstico de la infección rickettsial. Las pruebas de Weil Felix tienen poca especificidad, en comparación con los ensayos IFA y EIA, que deben ser los métodos diagnósticos de elección . Otros ensayos serológicos disponibles incluyen el ensayo de inmunoperoxidasa indirecta, la aglutinación de látex, el secante lineal y el inmunoblot occidental.

El aislamiento de rickettsias de hemocultivos rara vez es exitoso y generalmente se realiza en laboratorios de investigación especializados. Si se intenta, se deben recoger muestras de sangre en un vial estéril que contenga heparina antes de la administración de agentes antimicrobianos activos contra rickettsias (ver Walker et al. para más detalles).

Se ha utilizado PCR para amplificar tanto el SFG como el TG. El diagnóstico se ha hecho por PCR con el uso de sangre periférica, capa buffy y muestras de plasma y, ocasionalmente, con muestras de tejido fresco, congelado o incrustado en parafina o con vectores de artrópodos adquiridos durante la vigilancia ecológica (es decir, pulgas de gato) .

Tratamiento

Las pruebas antimicrobianas no se realizan de forma rutinaria en rickettsias. Al igual que con otras enfermedades rickettsiales, el antibiótico preferido es una tetraciclina, específicamente, doxiciclina para niños y mujeres no embarazadas . Series clínicas de Grecia y Estados Unidos han encontrado que la doxiciclina resultó en una duración media de enfermedad febril de 3 días . El cloranfenicol también ha demostrado ser eficaz y puede ser un tratamiento alternativo en mujeres embarazadas que están en su primer y segundo trimestre . Las quinolonas, como la ciprofloxacina u ofloxacina, también pueden ser alternativas eficaces. Estudios in vitro de Suecia y un estudio de España demostraron que las quinolonas eran un tratamiento eficaz, pero que la duración de la enfermedad febril era mayor que la experimentada con el tratamiento con doxiciclina ; sin embargo, en 1 reporte de caso, un viajero que regresaba de Tailandia tuvo una respuesta deficiente a la ciprofloxacina . La recomendación actual para el tratamiento de la sospecha de tifus murino en adultos es la doxiciclina (100 mg por vía oral o intravenosa dos veces al día para la infección grave), que se continúa durante 3 días después de que los síntomas se hayan resuelto . La doxiciclina se considera segura para el tratamiento de niños de <9 años de edad que sospechan una infección rickettsial, porque el curso suele ser corto (3-7 días), lo que limita el riesgo de tinción dental .

Prevención y desafíos

La capacidad de los médicos para sospechar y diagnosticar el tifus murino antes de recibir los resultados de las pruebas serológicas confirmatorias seguirá siendo un desafío, porque el conocimiento médico de esta infección es limitado como resultado del entorno geográfico regional del tifus murino y la presentación clínica inespecífica. Sin embargo, el tifus murino debe considerarse en el diagnóstico diferencial si un paciente presenta fiebre persistente de 3 a 5 días de duración sin explicación, si es probable que haya antecedentes de exposición a zarigüeyas o gatos (en el sur de California y Texas) y contacto con pulgas, o si hay antecedentes de viajes a entornos tropicales o semitropicales donde es probable que existan grandes poblaciones de ratas. El tratamiento empírico con doxiciclina debe iniciarse mientras se espera la confirmación del diagnóstico en el laboratorio. Todos los casos sospechosos de tifus murino deben notificarse de inmediato al departamento de salud local debido a la posibilidad de propagación.

Aunque el tifus murino se limita a áreas muy específicas en los Estados Unidos, existe la posibilidad de que surjan casos en nuevas localidades. Los componentes de vectores y reservorios de los ciclos de mantenimiento urbano y suburbano son ubicuos, y se ha detectado R. typhi en una multitud de otros mamíferos .

Será necesario aclarar el papel de R. felis como causa del tifus murino. La información histórica y actual sobre el tifus murino se complica por la distribución superpuesta y la reactividad cruzada de R. typhi con R. felis. Estudios retrospectivos de casos en Texas han demostrado que algunos pacientes que anteriormente se pensaba que estaban infectados con R. typhi, de hecho, estaban infectados con R. felis . Este descubrimiento, así como la presencia generalizada de R. felis en la vida silvestre (en comparación con R. typhi), ha introducido preocupaciones sobre el alcance de su papel en las infecciones humanas.

La infección por tifus se puede prevenir eficazmente a través de medidas de control de pulgas en mascotas, especialmente gatos domesticados. El follaje en el patio debe recortarse para que no proporcione refugio para roedores, zarigüeyas y gatos callejeros o salvajes. Las pantallas deben colocarse en las ventanas y en los espacios para evitar la entrada de animales a la casa. Se deben eliminar las fuentes de alimentos, como los botes de basura abiertos, los alimentos caídos y los alimentos para mascotas que podrían alentar a los animales salvajes a residir en el hogar.

Agradecimientos

Agradecemos a Esther Tazartes, por su ayuda editorial, y a David Dassey, por su atenta revisión de este manuscrito y sus útiles sugerencias.

Posibles conflictos de intereses. R. H. C. y V. N.: sin conflictos.