Tratamiento del Dolor Neuropático en la Esclerosis Múltiple)

Los pacientes con EM con dolor neuropático demostraron mejoría con el cannabinoide sintético oral nabilona.

La esclerosis múltiple es una enfermedad desmielinizante crónica del sistema nervioso central (SNC). La gravedad y el tipo de síntomas neurológicos asociados dependen de la ubicación y el grado de pérdida de mielina y degeneración axonal.1,2 Los síntomas son característicamente progresivos, recidivantes y remitentes, y pueden estar asociados con discapacidad y deterioro. Los síntomas típicos incluyen: temblor, ataxia, espasmos musculares, debilidad, parálisis, dificultad para hablar, estreñimiento, pérdida del control de la vejiga y dolor.3

Aproximadamente el 70% de los pacientes con EM sufren dolor y el 8% de los pacientes informan que el dolor fue el primer síntoma notable de la enfermedad.3 Los síntomas de dolor fueron más frecuentes entre los pacientes con puntuaciones EDSS más altas o compromiso de la médula espinal.3 Aunque es posible que el dolor en la población con EM no se notifique con más frecuencia que en la población general, la intensidad del dolor, la necesidad de analgesia y el impacto del dolor en las actividades de la vida diaria son mayores en los pacientes con EM.4-7 Paradójicamente, los pacientes más graves a menudo son resistentes a la terapia estándar (es decir, analgésicos tópicos, antidepresivos tricíclicos, gabapentenoides, opioides, etc.).)

En este artículo, presentaremos estudios de casos de pacientes con esclerosis múltiple con dolor neuropático mejorado con el cannabinoide oral nabilona. Este análogo sintético de sustitución de nitrógeno del delta-9-tetrahidrocannabinol (THC), indicado para la anorexia y las náuseas en pacientes con quimioterapia oncológica (Canadá y Reino Unido), también se utiliza fuera de las indicaciones para el tratamiento del dolor. Es más soluble en agua que el THC. En comparación con el THC oral, tiene un inicio de acción más rápido, una duración de acción más larga y una vida media más corta.8,9

Los recientes avances teóricos y tecnológicos en neurobiología, neuroimagen, neurofisiología, el mapeo de sitios de receptores cannabinoides, el descubrimiento de ligandos exógenos y endógenos, y las investigaciones de la relación entre la toxicidad de metales pesados y la EM parecen estar convergiendo.2,4,10 – 14 A pesar de estos avances de la era espacial, algunos pacientes son tan obstinadamente resistentes al tratamiento ahora como lo eran en el siglo XIX, cuando la enfermedad se describió científicamente por primera vez en la literatura.

¿Podría ser que la comprensión adecuada de la química de los cannabinoides, la neurobiología y la farmacocinética es la clave para desbloquear la quimera compleja de la etiología, diagnóstico y tratamiento de las diferentes manifestaciones de la EM?1,9,15 – 18 De hecho, publicaciones recientes han indicado que los cannabinoides pueden tener una eficacia significativa en el tratamiento del dolor neuropático crónico en la población con esclerosis múltiple.18,19

Estudios de caso

Los estudios de caso analizados en este artículo incluyeron clasificaciones variables de EM: (1) primaria progresiva, (2) remitente recidivante, (3) secundaria progresiva y (4) EM atípica. La diversidad de esta población de pacientes y las necesidades de medicación asociadas exigieron diferentes modos de ingestión, dosis y titulaciones de nabilona. Los resultados positivos encontrados en una sección transversal de pacientes con EM tan variada señalan la necesidad de ensayos formales aleatorizados doble ciego controlados con placebo que tengan medidas neurofisiológicas adecuadas y trabajos de laboratorio farmacocinéticos de medicamentos. Sin embargo, los casos estudiados demostraron resultados significativos y se presentan en forma resumida (véase el Cuadro 1) junto con algunos estudios de casos detallados seleccionados que indicaban los resultados típicos.

A continuación se resume un resumen general del objetivo del estudio, el entorno, los sujetos, las medidas de los resultados, las intervenciones y los resultados generales:

• Objetivo: Informar sobre una serie de casos de pacientes con EM tratados eficazmente para el dolor neuropático con cannabinoide oral (nabilona).
• Entornos: Ambulatorios hospital universitario docente.
• Sujetos: pacientes con EM con dolor neuropático remitidos por médicos de familia y neurólogos. Los pacientes fueron preseleccionados con el cuestionario DN4 para dolor neuropático y el EDSS. También se excluyeron si había algún riesgo significativo de adicción o comorbilidad psiquiátrica.
• Medidas de resultados: Escala de clasificación numérica para el dolor, Cuestionario de McGill de forma corta para el Dolor, Índice de Discapacidad para el Dolor, Escala de Dolor Neuropático, Diagrama del Dolor. El examen físico también incluyó dinamometría de agarre jamar y evaluación neurológica.
• Intervenciones: Estos pacientes se iniciaron con dosis bajas de nabilona comenzando con 0,5 mg por la noche. A algunos pacientes se les ajustó la dosis hasta dosis más altas. Dos pacientes eran altamente sensibles a la medicación y respondieron mejor a una mezcla acuosa sublingual de nabilona a 0,2 mg / ml. Se monitorizaron los medicamentos y terapias concomitantes. La duración del tratamiento varió de uno a 18 meses.
• Resultados: Estos pacientes mejoraron significativamente en la mayoría de las medidas de resultados. En varios casos, se redujo o eliminó el uso de opioides y medicamentos psicotrópicos. No se desarrolló ninguna reacción adversa importante, habituación o tolerancia. La calidad de vida y el sueño también mejoraron subjetivamente en los diarios de los pacientes.

Detalle del caso #1 (Paciente C)

Un ex gerente de fábrica de latas de 57 años de edad, casado y padre de dos hijos, tiene esclerosis múltiple secundaria progresiva crónica.En 2002, su condición se complicó aún más después de someterse a cirugía por estenosis cervical. La historia clínica anterior incluye enfermedad tiroidea, liberación del túnel carpiano, vasectomía y amigdalectomía.

Sus medicamentos incluyeron Baclofeno, Effexor, Alertec, Gabapentina 400 mg qid y Oxycocet 3 por día, en promedio, para el dolor irruptivo, así como parches duragésicos titulados a 100 mg cada dos días. Había recibido inyecciones regulares de Botox para la espasticidad principalmente en sus piernas.

El examen físico reveló una altura de 5 ‘7″ con un peso de 150 libras. La presión arterial (PA) fue de 133/98 mmHg. El examen neurológico reveló signos de espasticidad que afectaban a las cuatro extremidades. Tenía clonus de rodilla y tobillo bilateralmente y caminaba con una marcha de base ancha con los tobillos plantares flexionados. La espasticidad era una característica dominante en las extremidades superiores con movimientos lentos de los brazos y las extremidades. Pudo secuestrar sus hombros a 90 grados. Describió la tensión en los hombros al hacerlo. También describió una sensación de entumecimiento que irradiaba desde los hombros hacia los codos. Antes de tomar nabilona, su puntuación en la escala de dolor neuropático era de 35.

Comenzó a tomar nabilona a 0,5 mg QHS y observó una reducción de la espasticidad muscular en los brazos y una reducción de la ingesta de ansiolíticos y opioides. También observó un mayor rango de movimiento (abducción del hombro a 120 grados) y fuerza prensil. Informó que podía conciliar el sueño mejor por la noche, una disminución general del dolor y un aumento de la comodidad. Después de tomar nabilona durante tres meses, su escala de dolor neuropático se redujo a 22.

Detalle del caso # 2 (Paciente E)

Una ex trabajadora de promociones de 39 años, madre de uno de ellos que se volvió a casar, fue diagnosticada por un neurólogo con EM atípica y por un reumatólogo con fibromialgia grave (SMF) y síndrome de dolor crónico. Informó haber desarrollado gran parte de su dolor intenso a principios de la década de 1990. Antes del diagnóstico de SMF/EM en 1991, tuvo un accidente de resbalones y caídas en el que aterrizó directamente sobre su cadera derecha y tenía quejas de dolor continuas. Los tratamientos anteriores incluían acupuntura, fisioterapia y masajes, que aún le resultaban útiles. En 2002, contrajo apendicitis. Su estancia en el hospital se complicó por una actividad similar a una convulsión.

Sus medicamentos antes de la nabilona incluían Effexor XR, Codeína, Alprazolam, Nova-Hidrazida, aerosol Nasonex y gotas para los ojos de Sulamid sódico. También había probado la morfina de acción prolongada. Usaba regularmente una bañera de hidromasaje en casa que le ayudaba con dolores musculares y espasmos.

Cuando fue vista por primera vez, describió el dolor en todas partes. Describió hormigueos y agujas en ambos pies. También describió entumecimiento en los brazos, entrando en las manos, en las piernas y hacia abajo en los pies. Otros síntomas observados incluyeron náuseas, vómitos, disminución del apetito y disminución de la visión, trastornos del habla, piernas inquietas/calambres, convulsiones intermitentes, pérdida del control de la vejiga/intestino, erupción cutánea, hinchazón, «chasquidos» articulares y rigidez matutina durante aproximadamente una hora. Tenía dificultad para conciliar el sueño y, por lo general, se despertaba cansada por la mañana. Su nivel de discapacidad era tal que no podía caminar, conducir, cocinar, aspirar, jugar con su hija ni dedicarse a pasatiempos. Su escala de dolor neuropático antes de la nabilona era de 60.

» publications publicaciones recientes han indicado que los cannabinoides pueden tener una eficacia significativa en el tratamiento del dolor neuropático crónico en la población con esclerosis múltiple.»18,19

Su examen físico reveló una altura de 5′ ¾ » con un peso de 130 libras. La presión arterial fue de 106/75 mmHg. Tenía alodinia generalizada al tacto ligero y era tierna en los 18 puntos FMS. Estaba en una silla de ruedas y tenía dificultades para mover las piernas para transferirse o ponerse de pie. Los reflejos fueron enérgicos, difusos, pero sin ningún clonus de tobillo sostenido. Los de Babinski eran equívocos. Las respuestas de Hoffman fueron positivas bilateralmente. La sacudida de la mandíbula no se pudo hacer debido a la inhibición del dolor.

Comenzó a tomar nabilona 1 mg QHS. Informó que podía dormir mucho mejor sin interrupciones durante la noche. También describió sentirse menos deprimido y una notable disminución de las náuseas y la ansiedad. La cantidad de medicamentos que tomaba también se había reducido, sobre todo Effexor, Alprazolam y opioides. Informó de un mayor rango de movimiento, y ahora podía levantarse de su silla de ruedas y jugar por un corto tiempo con su hija. Después de tomar nabilona durante 6 meses, su escala de dolor neuropático fue de 40. (Ella continúa tomando esto 18 meses después).

Detalle del caso # 3 (Paciente H)

Esta anciana de 71 años fue atendida con EM primaria progresiva.No había trabajado desde 1987 en el momento de su diagnóstico. El curso de la EM había sido agresivo dejando su silla de ruedas atada durante 2 años. Antes de eso usó un andador durante 15 años. Vive con su marido contador semi-jubilado. Necesitaba atención diaria de un asistente y usaba una silla de ruedas motorizada para todas sus visitas al consultorio. En una de sus evaluaciones (una visita a domicilio), se presentó con una buena actitud. Su casa parecía limpia y ordenada. A pesar de esto, todavía tenía un fuerte dolor ardiente en la columna vertebral y las piernas. No había podido dormir bien durante los últimos diez años. Era muy intolerante a la mayoría de los medicamentos, como tricíclicos, anticonvulsivos, antiinflamatorios no esteroideos y opioides de baja dosis, debido a náuseas excesivas, malestar gastrointestinal, mareos.

Antes de la nabilona, su escala de dolor neuropático era de 56. Intentó nabilona inicialmente a 0.5 mg por la noche, pero se informó de que estaba excesivamente sedado a esa dosis. Después de tomar nabilona en una dosis más baja en suspensión, describió que muchos de sus síntomas habían disminuido en gran medida. Dice que ahora puede dormir bien por primera vez en diez años. Después de tomar nabilona, su escala de dolor neuropático cayó a 45. Señaló que era el único medicamento recetado que había reducido su dolor y mejorado su estilo de vida sin efectos secundarios, le permitió dormir y mejoró, en cierta medida, su nivel de función (capacidad para transferirse, vestirse, alimentarse). Recientemente, fue contactada por teléfono e informó que con gotas de nabilona, se sintió lo mejor que había tenido en 20 años.

Discusión

Los protocolos actuales para el tratamiento de la esclerosis múltiple subrayan la necesidad de terapias dirigidas al tratamiento de los síntomas y la modulación de la enfermedad. Sin embargo, los pacientes con dolor más intenso a menudo son refractarios a la terapia estándar, pero bastante receptivos a la terapia con cannabinoides sublinguales de dosis bajas. Parece que los cannabinoides pueden desempeñar múltiples funciones en el tratamiento de la esclerosis múltiple.

En el modelo neurobiológico, la eficacia del mecanismo de acción de los cannabinoides (sistema endógeno con receptores y ligandos para estimulación exógena) está vinculada al ligando particular en cuestión (CB1, CB2 o CBD) y al sitio de unión, que puede ser local o central o en el asta dorsal de la médula espinal. Los sitios receptores que se consideran activos son CB1, CB2 o CBD, y el sitio receptor de opioides mu. La farmacocinitec de la nabilona está determinada por la bioquímica única de un individuo. Por lo tanto, la dosis debe controlarse y ajustarse de forma individual.20

La aparente sinergia de los cannabinoides con los opioides, en términos de manejo del dolor, se modela como una utilización de sitios receptores diferentes y similares. La nabilona tiene un efecto ahorrador de opioides, como se observa en nuestra población de pacientes.21 El efecto neto es que las dosis de otros medicamentos (por ejemplo, opioides y ansiolíticos)22 a menudo se pueden ajustar cuidadosamente a la baja a medida que se agrega nabilona a su régimen.

Efectos auxiliares

La mejora del sueño es evidente en nuestra población de estudio. Los estudios del sueño realizados con nuestros pacientes, una vez que se ajustaron a otros medicamentos y se estabilizaron con nabilona, revelan menos interrupciones, más sueño REM y más sueño EEG en estadio IV. En esencia, una arquitectura del sueño más normal. Esto se ha demostrado en estudios formales del sueño realizados con algunos de los pacientes de nuestra cohorte. La reducción de la ansiedad también se ha observado en nuestra población de pacientes y en la literatura. Esta es también una dirección para estudios controlados adicionales. Hay un efecto independiente y una sinergia con ansiolíticos como las benzodiacepinas.22

Otro efecto auxiliar de la nabilona es el control de la espasticidad. También hay alguna evidencia de que la nabilona mejora la nicturia.8

Modificación de la enfermedad

Se ha demostrado que los cannabinoides tienen efectos inmunomoduladores que incluyen: propiedades antiinflamatorias, regulación descendente de las citocinas T helper 1 y mejora de la producción de citocinas TH-2 (protectoras). Este cambio también ha demostrado ser de beneficio terapéutico en la EM. Además, los CB ejercen un efecto neuromodulador sobre los neurotransmisores involucrados en la fase neurodegenerativa de la EM y reducen la expresión de complejos de histocompatibilidad principales de tipo II (MHC – II).23

Es el caso de los pacientes con EM, especialmente los pacientes más graves y/o de larga duración, que son refractarios o experimentan reacciones adversas con el tratamiento estándar para su afección. Es en esta población particularmente difícil donde la nabilona brilla más como una promesa para futuras investigaciones.

Puede que no haya otros fármacos con los que sea sinérgico y su acción independiente, que se observa en algunos de los pacientes de nuestro estudio, consiste en administrar dosis de solución acuosa muy pequeñas de nabilona, sublingualmente, por gota, debajo de la lengua. Se plantea la hipótesis de que su eficacia documentada con esta población de pacientes es mediante la estimulación suave de la propia fabricación de endocannabinoides del cerebro. Nuestras observaciones parecen corroborar el modelo endocannabinoide de la etiología de la EM, y sugieren un nuevo paradigma y modelo para futuras investigaciones

Endocannabinoides

El modelo endocannabinoide de la etiología de la EM se ha descrito en la literatura. Este novedoso modo de ingestión estimula la producción de endocannabinoides de una manera similar a las formulaciones homeopáticas sublinguales de acuerdo con la regla de Arndt-Scultz, donde una dosis más pequeña es más potente que una dosis más grande. La producción central de endocannabinoides se desencadena de una manera similar a la producción de endorfinas, en el centro, por la acupuntura.

Otro punto de intersección entre la neurobiología de los endocannabinoides y el modo de ingestión es un sistema de administración transdérmica para una dosis correcta de cannabinoides en el sitio real necesario con una adriamicina ADR mínima y toxicidad para el sistema nervioso central. Este será el tema de nuestra futura investigación clínica.

Conclusión

Este estudio sugiere que la nabilona parece útil en pacientes con EM con dolor neuropático. También se observó mejoría en síntomas como la espasticidad muscular. También se observaron mejoras en los síntomas, como la arquitectura del sueño fracturada, la ansiedad, la depresión y las capacidades funcionales. La evidencia obtenida apoya el modelo endocannabinoide de la etiología de la EM.Los pacientes más graves parecían ser ayudados más por dosis más bajas y modos alternativos de absorción, por ejemplo, sublingual y transdérmico (en investigación). Se necesitarán más ensayos controlados aleatorios para validar cada uno de estos hallazgos preliminares.

Divulgación

La asistencia financiera de Valeant Pharmaceuticals se reconoce en la redacción de este artículo.

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