Triglicéridos y Colesterol HDL
LAS TERAPIAS ACTUALES DESTINADAS A REDUCIR EL TG Y AUMENTAR LOS NIVELES DE COLESTEROL HDL
Agonistas de los receptores α activados por proliferadores de peroxisomas
Los fibratos se encuentran entre los agentes más antiguos utilizados para tratar a pacientes con trastornos lipídicos, pero incluso después de más de 5 décadas de uso, su papel en la prevención de la EAC sigue siendo controvertido.
La activación del receptor activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR)–α tiene numerosos efectos que conducen a una mejora de la dislipidemia. Estos incluyen la inducción de enzimas que median la oxidación de ácidos grasos, la estimulación de la importación de lípidos a la célula en parte por inducción de lipoproteína lipasa y la supresión de apoC-III, que interfiere con el aclaramiento de lipoproteínas que contienen TG. El resultado es una reducción de los niveles de TG, un aumento de los niveles de colesterol HDL y una reducción de los pequeños niveles densos de LDL. Estos cambios tienen un efecto favorable sobre la función endotelial y los parámetros hemorrágicos. Los fibratos también aumentan los niveles de adiponectina y pueden reducir la incidencia o retrasar la aparición de diabetes en pacientes con insuficiencia de glucosa en ayunas.
Sin embargo, los datos sobre el efecto de los fibratos en los marcadores de inflamación, adhesión celular y oxidación son controvertidos: en un estudio, el fenofibrato no redujo los niveles plasmáticos de proteína C reactiva, molécula de adhesión intercelular soluble-1 (sICAM) -1, molécula de adhesión celular vascular-1( sVCAM-1), metaloproteinasa de matriz-9 (MMP-9), fosfolipasa secretora A2 (sPLA2) y LDL oxidada (22), mientras que en otros estudios, la activación de PPAR-α disminuyó los niveles de endotelina-1, factor tisular y VCAM-1 (23) y liberación de citoquinas (24).
En el Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS), el tratamiento con fenofibrato se asoció a una menor progresión angiográfica de las lesiones ateroscleróticas en pacientes diabéticos sin enfermedad coronaria conocida. Este efecto parecía estar mediado, al menos en parte, por cambios en el tamaño de partícula de LDL (25).
En el Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT), el tratamiento con gemfibrozilo en hombres con EC, un nivel de colesterol HDL ≤40 mg/dl (media de 32 mg/dl) y un nivel de TG ≤300 mg/dl (media de 160 mg/dl) dio lugar a una reducción del 22% en el riesgo relativo de infarto de miocardio no mortal o muerte por causas coronarias. El riesgo se redujo en un 34% en pacientes con diabetes o con un nivel alto de insulina plasmática en ayunas (26).
Los análisis post hoc de otros estudios han demostrado la eficacia de los fibratos en la prevención de acontecimientos cardiovasculares en pacientes con diabetes o dislipidemia metabólica. En el Estudio Helsinki Heart, el tratamiento con gemfibrozilo dio lugar a una incidencia un 71% menor de acontecimientos de EC en el subgrupo de pacientes libres de EC al inicio, con una relación colesterol LDL/colesterol HDL superior a 5 y un nivel de TG >200 mg/dl (27). En el estudio Bezafibrate Infarction Prevention (BIP), aunque el bezafibrato no tuvo ningún efecto sobre la mortalidad por cualquier causa y cardíaca en toda la población del estudio, se asoció con una reducción relativa del 31% en el riesgo de infarto de miocardio en pacientes con síndrome metabólico (28).
El ensayo más grande diseñado para probar la eficacia de los fibratos en la prevención de la morbilidad y la mortalidad fue el ensayo de Intervención con fenofibrato y Reducción de eventos en Diabetes (FIELD) (29). En este ensayo, el fenofibrato no logró reducir significativamente el riesgo de desenlace primario de eventos coronarios. Las posibles explicaciones de este hallazgo incluyen una tasa de pacientes que reciben estatinas más alta de lo esperado, un aumento menor de lo esperado en los niveles de colesterol HDL y efectos no lipídicos desfavorables, incluidos aumentos en los niveles de homocisteína, creatinina y hemoglobina A1C (29). El efecto del fenofibrato en las subclases de partículas de lipoproteínas también parecía algo desfavorable: si bien hubo un aumento en el tamaño de partícula de LDL, el HDL2 disminuyó y el HDL3 pequeño y denso aumentó, sin efecto en los niveles de ApoA-I.
Los esfuerzos por desarrollar agonistas PPAR-α más potentes y selectivos han encontrado problemas de seguridad, incluido un aumento de los niveles de colesterol LDL y creatinina.
Debido a que prácticamente todos los pacientes diabéticos deben recibir estatinas, y los efectos de las estatinas y los fibratos pueden ser complementarios, la combinación de estatinas y fibratos es de gran interés. Los estudios clínicos con combinaciones de fibrato y estatinas han demostrado una eficacia modificadora de los lípidos superior a la de la monoterapia con estatinas en la reducción de los niveles de TG, colesterol VLDL, colesterol no HDL y colesterol LDL, así como en el aumento de los niveles de colesterol HDL. También se encontró un mayor efecto en la reducción de pequeños niveles densos de LDL, así como marcadores de inflamación (proteína C reactiva y fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas) (30). Aunque existen problemas de seguridad, en el estudio de campo no se notificaron casos de rabdomiolisis en unos 1.000 pacientes que recibieron fenofibrato más estatina (29). El grupo hipolipemiante del estudio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), en el que participaron unos 5.500 pacientes con diabetes tipo 2, está comparando el efecto de la simvastatina más fenofibrato con la simvastatina sola en la morbilidad y mortalidad cardiovasculares (30). Se espera obtener datos de ACCORD en 2009.
Niacina
La niacina en monoterapia o en combinación con otros agentes estuvo en uso clínico a finales de las décadas de 1970 y 1980, pero los tratamientos hipolipemiantes cambiaron en gran medida a las estatinas. Los fracasos recientes en el desarrollo de medicamentos que elevan el colesterol HDL han reavivado el interés en este medicamento. Las dosis altas de niacina (1-3 g) disminuyen la VLDL, aumentan la HDL y tienen un efecto moderado sobre la LDL. Entre los agentes modificadores de lípidos, la niacina es el agente más potente disponible actualmente para aumentar el colesterol HDL y el único que reduce las concentraciones de lipoproteínas(a).
Gran parte de la producción de VLDL se controla mediante el suministro de ácidos grasos al hígado. Se cree que la niacina disminuye los ácidos grasos circulantes al inhibir la liberación de ácidos grasos en el tejido adiposo mediado por la lipasa sensible a las hormonas. El mecanismo subyacente es desconocido, pero datos recientes sugieren que un receptor huérfano acoplado a la proteína G puede ser el receptor del ácido nicotínico y mediar los efectos antilipolíticos de esta vitamina.
En el Coronary Drug Project, la niacina redujo la mortalidad entre los sobrevivientes de infarto de miocardio, aunque, contrariamente al efecto relativamente rápido de las estatinas, las tasas de mortalidad fueron casi idénticas durante los primeros 68 meses de seguimiento y no comenzaron a divergir hasta el mes 72 (31). En el HDL-Atherosclerosis Treatment Study (HATS), la combinación de niacina y simvastatina se asoció con regresión de la aterosclerosis, evaluada mediante angiografía coronaria (32). La combinación de simvastatina y niacina también se asoció con una reducción del 90% en el punto final compuesto de los eventos cardiovasculares mayores (32). En el estudio Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol-2 (ARBITER-2), la adición de niacina a la terapia con estatinas ralentizó la progresión de la aterosclerosis, evaluada por el grosor íntima-media entre individuos con EC conocida y colesterol HDL moderadamente bajo (33). Además de los efectos beneficiosos sobre la progresión del grosor íntima-media, también se observó una reducción grande, aunque estadísticamente no significativa, de los eventos recurrentes de EC (33).
Aunque existen preocupaciones con respecto al efecto de la niacina en el control de la diabetes, la mayoría de los estudios demostraron que la terapia con niacina solo tiene un efecto menor en los niveles de glucosa en pacientes diabéticos.
Todos los estudios que examinaron los efectos de la niacina en la morbilidad y la mortalidad fueron de escala relativamente pequeña. Dos grandes estudios de resultados clínicos, el Tratamiento de HDL para Reducir la Incidencia de Eventos Vasculares (HPS2-THRIVE) y la Intervención de Aterotrombosis en el Síndrome Metabólico con Niveles Bajos de HDL/Triglicéridos Altos e Impacto en los Resultados de Salud Global (AIM-HIGH), están en marcha y se espera que arrojen más luz sobre el papel de la niacina.
ácidos grasos ω-3
los ácidos grasos ω-3 tienen efectos beneficiosos en la reducción de los niveles de TG, especialmente en el estado postprandial, incluso en pacientes con dislipidemia aterogénica asociada con el síndrome metabólico y la diabetes.
El mecanismo a través del cual los ácidos grasos ω-3 ejercen su efecto no se comprende del todo. Se convierten en una amplia variedad de eicosanoides bioactivos y actúan como ligandos para varios factores de transcripción nuclear, alterando así la expresión génica. Otros efectos beneficiosos propuestos de los ácidos grasos ω-3 incluyen efectos sobre la arritmia, la agregación plaquetaria, la inflamación, la función endotelial y la presión arterial.
Varios estudios pequeños han investigado la combinación de una estatina y ácidos grasos ω-3 como terapia en pacientes con dislipidemia mixta. En un estudio, la adición de ácidos grasos ω-3 a la simvastatina disminuyó significativamente los niveles de colesterol TG, VLDL y no HDL en comparación con la simvastatina sola (34). En hombres obesos resistentes a la insulina con dislipidemia, consistente con el síndrome metabólico, la combinación de ácidos grasos ω-3 y atorvastatina disminuyó la secreción de VLDL-ApoB y aumentó la tasa catabólica fraccionada de VLDL-ApoB y la conversión de VLDL a LDL (35). En otro estudio, la combinación de ácidos grasos ω-3 de atorvastatina aumentó los niveles de HDL2, corrigiendo así el defecto funcional en HDL característico del síndrome metabólico (36).
Los datos sobre la eficacia clínica de los ácidos grasos ω-3 en términos de morbilidad y mortalidad siguen siendo controvertidos. Tres grandes ensayos-Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infartio miocardico (GISSI)-Prevenzione (GISSI-Prevenzione) (37), Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS) (38) y GISSI-heart failure (39)—han mostrado beneficios en los resultados clínicos de la suplementación dietética con ácidos grasos ω-3, pero una revisión sistemática reciente no demostró un efecto claro en la mortalidad total o en los eventos cardiovasculares combinados (40). Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los pacientes en estos ensayos no eran dislipemiantes, y la dosis de ácidos grasos ω-3 utilizada no produjo ningún cambio significativo en el nivel de triglicéridos o colesterol HDL. El estudio de ORIGEN (Reducción de Resultados con una Intervención Inicial de Glargina) busca determinar si los ésteres etílicos ácidos ω-3 reducen la muerte cardiovascular en comparación con un placebo en 12.000 pacientes con disglucemia (41).