Una revisión de Colágeno y Apósitos para heridas a base de colágeno

Resumen: El colágeno es un componente clave de una herida en curación. En esta revisión, se proporciona una descripción general del proceso de cicatrización de heridas centrándose en el papel único del colágeno. También se aborda el modo de acción (MoA) de los apósitos a base de colágeno. Debido a una serie de estímulos potenciales (isquemia tisular local, carga biológica, tejido necrótico, traumatismo repetido, etc.), las heridas pueden estancarse en la fase inflamatoria contribuyendo a la cronicidad de la herida. Un componente clave de las heridas crónicas es un nivel elevado de metaloproteinasas de matriz (MMPs). A niveles elevados, las MMPs no solo degradan el colágeno no viable, sino también el colágeno viable. Además, los fibroblastos en una herida crónica pueden no secretar inhibidores tisulares de MMPs (TIMPs) a un nivel adecuado para controlar la actividad de MMPs. Estos eventos previenen la formación del armazón necesario para la migración celular y, en última instancia, previenen la formación de la matriz extracelular (ECM) y el tejido de granulación. Los apósitos para heridas a base de colágeno son especialmente adecuados para abordar el problema de los niveles elevados de MMPs al actuar como un «sustrato de sacrificio» en la herida. También se ha demostrado que los productos de degradación de colágeno son quimiotácticos para una variedad de tipos de células necesarios para la formación de tejido de granulación. Además, los apósitos a base de colágeno tienen la capacidad de absorber los exudados de la herida y mantener un ambiente húmedo de la herida.
Dirección correspondencia a: David Brett, BS, BS, MS División de Manejo de Heridas Smith & Sobrino 920 Lake Carillon Dr., Suite 110 St. Petersburg, FL 33716 Teléfono: 727-399-3496 Correo electrónico: [email protected]

Las proteínas de colágeno

son polímeros naturales y representan casi el 15% del cuerpo humano. Los componentes básicos de todas las proteínas son los aminoácidos. El colágeno es la proteína principal de la matriz extracelular (MCE) y es la proteína más abundante que se encuentra en los mamíferos, que comprende el 25% de la proteína total y del 70% al 80% de la piel (peso seco). El colágeno actúa como un andamio estructural en los tejidos. La característica central de todas las moléculas de colágeno es su estructura helicoidal rígida de triple cadena.1 Los tipos I, II y III son los principales tipos de colágeno que se encuentran en el tejido conectivo y constituyen el 90% de todo el colágeno del cuerpo. Función del colágeno en la cicatrización de heridas. Anteriormente, se pensaba que los colágenos funcionaban solo como soporte estructural; sin embargo, ahora es evidente que el colágeno y los fragmentos derivados del colágeno controlan muchas funciones celulares, incluida la forma y diferenciación de las células, la migración 2,3, 4 y la síntesis de varias proteínas. 5 Los hallazgos sugieren que el contacto celular con moléculas de matriz extracelular precisas influye en el comportamiento celular al regular la cantidad y calidad de la deposición de la matriz. El colágeno tipo I es el componente estructural más abundante de la matriz dérmica; es probable que los queratinocitos migratorios interactúen con esta proteína. La colagenasa (a través de la formación de gelatina) puede ayudar a disociar los queratinocitos de la matriz rica en colágeno y, por lo tanto, promover una migración eficiente sobre las matrices dérmicas y provisionales. Las funciones celulares están reguladas por el ECM. La información proporcionada por las macromoléculas de ECM es procesada y transducida a las células por receptores especializados de superficie celular. 5 La evidencia demuestra que los receptores desempeñan una función importante en la contracción de heridas, 6,7 migración de células epiteliales, 8 deposición de colágeno, 9 e inducción de colagenasa degradante de la matriz. Aunque los queratinocitos se adhieren al colágeno desnaturalizado (gelatina), la producción de colagenasa no se activa en respuesta a este sustrato. Se sabe que 10 queratinocitos reconocen y migran en el sustrato de colágeno tipo I, lo que resulta en una mayor producción de colagenasa. 11 El colágeno juega un papel clave en cada fase de la cicatrización de heridas. Hemostasia ( duración = minutos). Las plaquetas se agregan alrededor del colágeno expuesto. Las plaquetas luego secretan factores, que interactúan con y estimulan la cascada de coagulación intrínseca, lo que fortalece el agregado plaquetario en un tapón hemostático estable.»Las plaquetas sanguíneas también liberan gránulos aa, que liberan una variedad de factores de crecimiento (GFS) y citocinas, como GF derivada de plaquetas (PDGF), GF similar a la insulina (IGF-1), GF epidérmica (EGF) y GF beta transformante (TGF-b) 12, que «llaman» a una variedad de células inflamatorias (neutrófilos, eosinófilos y monocitos) al sitio de la herida e inician la fase inflamatoria. Inflamación (duración = días). Las enzimas proteolíticas son secretadas por células inflamatorias que migran a sitios de heridas, especialmente neutrófilos, eosinófilos y macrófagos. La acción de las enzimas proteolíticas sobre los componentes macromoleculares de la MEC (como el colágeno) da lugar a muchos péptidos (fragmentos de proteínas) durante la cicatrización de heridas. Estos productos de degradación tienen un efecto quimiotáctico en el reclutamiento de otras células, como células mononucleares, neutrófilos adicionales y macrófagos. Los macrófagos activados secretan TNF-a, que, entre otras cosas, induce a los macrófagos a producir IL-1b. IL-1bß es mitogénico para fibroblastos y regula la expresión de metaloproteinasa de matriz (MMP). El TNF-α y la IL-1bß son citoquinas proinflamatorias clave, que influyen directamente en la deposición de colágeno en la herida al inducir la síntesis de colágeno a través de fibroblastos y la regulación descendente de los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas de matriz (TIMPs). 12 Las células inflamatorias también secretan factores de crecimiento como TGF-b, TGF-b, bHB-EGF y bFGF. 12 Estos GFS continúan estimulando la migración de fibroblastos, células epiteliales y células endoteliales vasculares hacia la herida. Como resultado, la celularidad de la herida aumenta. Esto comienza la fase proliferativa. Proliferación (duración = semanas). Los productos de escisión resultantes de la degradación del colágeno estimulan la proliferación de fibroblastos. Los fibroblastos secretan una variedad de GFs (IGF-1, bFGF, TGF-b, PDGF y KGF) 12, que guían la formación de la MEC. Los productos de escisión de colágeno también estimulan la proliferación de células endoteliales vasculares. Estas células secretan una variedad de GFs (VEGF, ßFGF, PDGF) 12, que promueven la angiogénesis. Con una ECM vascularizada, se logra la granulación. Los productos de escisión de colágeno también estimulan la migración y proliferación de queratinocitos. Los queratinocitos secretan una variedad de GFs y citocinas, como TGF-b, TGF-b e IL-1. 12 A medida que los queratinocitos migran desde el borde de la herida a través del tejido de granulación recién formado, se logra una reepitelización. Remodelación (duración = 1 año +). Se alcanza un equilibrio entre la síntesis de nuevos componentes de la matriz cicatricial y su degradación por MMPs, como la colagenasa, la gelatinasa y la estromelisina. Los fibroblastos son el tipo de célula principal que sintetiza colágeno, elastina y proteoglicanos. También son la principal fuente de MMPs y TIMPs. Además, secretan lisil oxidasa, que une los componentes de la MEC . La angiogénesis cesa y la densidad de los capilares en el sitio de la herida disminuye a medida que la cicatriz madura. El resultado es la creación de una cicatriz más fuerte, aunque la piel solo recupera casi el 75% de su resistencia a la tracción original. Las fases de cicatrización aguda de heridas se describen con más detalle en las Figuras 1-5.

El papel de los MMPs en la Cronicidad de la Herida

La preparación del lecho de la herida (WBP) se puede describir como el manejo de la herida para acelerar la cicatrización endógena o para facilitar la eficacia de otras medidas terapéuticas. 13,14 Los 4 aspectos básicos de WBP se pueden representar con el acrónimo: TIEMPO. T = tejido (no viable o deficiente); I = infección o inflamación; M = control de la humedad; E = margen epidérmico. 15 Centrándose en la» E » a TIEMPO, los apósitos de colágeno poseen propiedades que se prestan a crear un entorno de herida favorable para la migración de células desde el margen epidérmico a través del tejido de granulación, lo que fomenta el cierre de la herida. Debido a una serie de estímulos potenciales (isquemia tisular local, carga biológica, tejido necrótico, traumatismo repetido, etc.), la herida se ha estancado en la fase inflamatoria contribuyendo a la cronicidad de la herida. Como resultado de los estímulos proinflamatorios mencionados anteriormente, la herida está sobreestimulada y las células inflamatorias, como los macrófagos, están presentes en mayor número y son más activas de lo que normalmente estarían en una herida aguda. Además, las células, como los fibroblastos y las células endoteliales, son senescentes e incapaces de funcionar correctamente como lo harían en una herida aguda. Con la sobreabundancia de macrófagos, hay una sobreabundancia de citoquinas proinflamatorias clave, como TNF-b e IL-1b, secretadas por los macrófagos. Estas citoquinas proinflamatorias indican a los fibroblastos que secreten MMPs, pero debido a la sobreabundancia de citoquinas proinflamatorias, los fibroblastos secretan niveles elevados de MMPs. A este nivel, los MMPs no solo degradan el colágeno no viable, sino también el colágeno viable establecido por los propios fibroblastos. Además, los fibroblastos son incapaces de secretar inhibidores tisulares de las MMPs (TIMPs) a un nivel adecuado para controlar la actividad de las MMPs. Estos eventos previenen la formación del armazón necesario para la migración celular y, en última instancia, previenen la formación de la MEC. Además, las células de una herida crónica tienden a ser senescentes, por lo que no pueden comunicarse con otras células ni funcionar correctamente. Un resultado de esto es la falta de actividad de las células endoteliales que ralentiza la formación de vasos sanguíneos. Sin un suministro de sangre adecuado, el tejido puede morir y, como resultado, hay un aumento en el tamaño de la herida. Todos los fenómenos mencionados impiden la formación de tejido de granulación viable y, por lo tanto, inhiben la reepitelización (es decir, el cierre de la herida). 12 Uno de los principales contribuyentes a la cronicidad de la herida es la sobreabundancia (y / o actividad) de MMPs en la herida; la capacidad de inhibir o desactivar una serie de MMPs en exceso puede ayudar a crear un entorno más propicio para la formación de tejido de granulación y el eventual cierre de la herida.

Apósitos para heridas a base de colágeno

Hay una serie de apósitos de colágeno diferentes disponibles, que emplean una variedad de agentes portadores/combinados, como geles, pastas, polímeros, celulosa regenerada oxidada (ORC) y ácido tetraacético de etilendiamina (EDTA). El colágeno dentro de estos productos tiende a derivarse de fuentes bovinas, porcinas, equinas o aviares, que se purifica para que no sea antigénico. El colágeno en un apósito de colágeno determinado puede variar en concentración y tipo. Ciertos apósitos de colágeno están compuestos de colágeno tipo I (nativo); mientras que otros apósitos de colágeno también contienen colágeno desnaturalizado. Un apósito de colágeno determinado puede contener ingredientes, como alginatos y derivados de celulosa, que pueden mejorar la absorción, la flexibilidad y la comodidad, y ayudar a mantener un ambiente húmedo para las heridas. Los apósitos de colágeno también tienen una variedad de tamaños de poros y áreas de superficie. Todos estos atributos están destinados a mejorar los aspectos de manejo de heridas de los apósitos. Muchos apósitos de colágeno contienen un agente antimicrobiano para controlar los patógenos dentro de la herida. Los apósitos de colágeno generalmente requieren un apósito secundario (consulte el Apéndice I para obtener un resumen de los apósitos para heridas a base de colágeno actualmente disponibles). Modo de acción (MoA). La investigación ha demostrado que algunos apósitos a base de colágeno producen un aumento significativo en la producción de fibroblastos; tener una propiedad hidrofílica que puede ser importante para fomentar la permeación de fibroblastos; mejorar la deposición de fibras de colágeno orientadas y organizadas atrayendo fibroblastos y causando una migración dirigida de las células; ayudar en la absorción y biodisponibilidad de la fibronectina; ayudar a preservar los leucocitos, macrófagos, fibroblastos y células epiteliales; y ayudar en el mantenimiento del microambiente químico y termostático de la herida. 16-20 El MoA de varios apósitos de colágeno incluye la inhibición o desactivación del exceso de MMPs. Como se mencionó, el exceso de MMPs es un contribuyente clave a la cronicidad de las heridas. El MoA de los apósitos de colágeno se describe en las Figuras 6-13.

Colágeno: Nativo versus Desnaturalizado

Además de las diversas fuentes de colágeno (bovino,porcino, etc.), los apósitos de colágeno también pueden contener diferentes tipos de colágeno. Estos tipos de colágenos pueden dar lugar a una actividad única en el lecho de la herida, ya que tienen una especificidad de sustrato diferente. Por ejemplo, el colágeno tipo I (nativo) atrae a MMP-1. 1 Colágeno desnaturalizado (gelatina) atrae a MMP-2 y MMP-9. 1,21 La gelatina también atrae estromelisina y matrilisina.21 Estos MMPs (entre otros) se encuentran en exceso en heridas crónicas y contribuyen a la cronicidad de una herida (véase el Apéndice II para una desglose de la fuente/tipo de colágeno por apósito de colágeno). Bioquímica de los tipos de colágeno. Cuando una célula migratoria (como un queratinocito) encuentra colágeno Tipo I, la célula segrega MMPs para desnaturalizar el colágeno Tipo I en gelatina. Una razón crítica para esto es que una vez que el colágeno tipo I se convierte en gelatina, muchos sitios activos (secuencias RGD) se hacen accesibles a las células. Las secuencias RGD (Arg-Gly-Asp) son sitios de unión y son quimiotácticas para una variedad de células responsables de crear tejido de granulación. Por lo tanto, un apósito de colágeno que contiene gelatina podría proporcionar una mejor señalización a las células responsables de crear tejido de granulación. Un vendaje de colágeno que solo contiene colágeno Tipo I requiere MMP-1 para convertir inicialmente el colágeno en gelatina, por lo que las células de la herida primero deben liberar MMP-1 para cambiar el colágeno Tipo I en gelatina para obtener este beneficio. Tamaño de los poros y superficie. El tamaño de los poros de los apósitos de colágeno es importante para permitir que las células entren en el apósito y se concentren en él. Además, el área de superficie juega un papel en el manejo del exudado. Por lo general, cuanto mayor es la superficie, más exudado se absorbe.

Conclusión

Anteriormente, se pensaba que los colágenos funcionaban solo como soporte estructural; sin embargo, el colágeno y los fragmentos derivados del colágeno controlan muchas funciones celulares, incluida la forma y diferenciación celular, la migración y la síntesis de varias proteínas. El colágeno también desempeña un papel fundamental en todas las fases de la cicatrización de heridas (hemostasia, inflamación, proliferación y remodelación). También está claro que, si bien gran parte del MoA de los diversos apósitos de colágeno es similar, también hay diferencias clave. Divulgación: Esta revisión fue escrita en nombre y pagada por Smith & Nephew, Inc., (San Petersburgo, FL). El autor es empleado de Smith & Sobrino.