Zyclara
ADVERTENCIAS
Incluidas como parte de la sección de PRECAUCIONES.
PRECAUCIONES
Reacciones cutáneas locales
Reacciones cutáneas locales intensas, como el llanto o la erosión de la piel, pueden ocurrir después de algunas aplicaciones de ZYCLARACream y pueden requerir una interrupción de la dosis . La crema de ZYCLARA tiene el potencial de exacerbar las afecciones inflamatorias de la piel, incluida la enfermedad crónica de injerto contra huésped.
Inflamación local severa las reacciones de los genitales externos femeninos pueden llevar a una inflamación vulvar severa.La inflamación vulvar grave puede provocar retención urinaria. La administración debe interrumpirse o interrumpirse en caso de inflamación vulvar grave.
No se recomienda la administración de ZYCLARA Cream hasta que la piel se haya curado de cualquier medicamento o tratamiento quirúrgico anterior.
Reacciones sistémicas
Los signos y síntomas gripales pueden acompañar, o incluso preceder, a reacciones cutáneas locales y pueden incluir fatiga, náuseas, fiebre, mialgias, artralgias, malestar y escalofríos. Se debe considerar la interrupción de la dosis y una evaluación del paciente .
Se produjo linfadenopatía en el 2% de los sujetos con queratosis actínica tratados con Crema de ZYCLARA, el 3,75%, y en el 3% de los sujetos tratados con Crema de ZYCLARA, el 2,5%.Esta reacción se resolvió en todos los sujetos 4 semanas después de finalizar el tratamiento.
Riesgos de exposición a la luz ultravioleta
Se debe evitar o minimizar la exposición a la luz solar (incluidas las lámparas solares) durante el uso de ZYCLARA Crema. Se debe advertir a los pacientes que usen ropa protectora (por ejemplo, un sombrero) cuando usen ZYCLARACream. Se debe aconsejar a los pacientes con quemaduras solares que no utilicen la crema de ZYCLARA hasta que se haya recuperado. Los pacientes que puedan tener una exposición considerable al sol, por ejemplo, debido a su ocupación, y aquellos pacientes con sensibilidad inherente a la luz solar, deben tener precaución al usar la crema ZYCLARA.
En un estudio de fotocancenogénesis en animales, la crema de imiquimod redujo el tiempo hasta la formación de tumores en la piel . La mejora de la carcinogenicidad ultravioleta no depende necesariamente de mecanismos fototóxicos.Por lo tanto, los pacientes deben minimizar o evitar la exposición a la luz solar natural o artificial.
Se debe evitar el aumento del Riesgo de Reacciones Adversas Con el Uso Concomitante de Imiquimod
El uso concomitante de ZYCLARACream y cualquier otro producto de imiquimod, en la misma zona de tratamiento, ya que contienen el mismo principio activo (imiquimod) y pueden aumentar el riesgo y la gravedad de las reacciones cutáneas locales.
No se ha establecido la seguridad del uso concomitante de ZYCLARA Crema y cualquier otro producto con imiquimod y debe evitarse, ya que contienen el mismo principio activo (imiquimod) y pueden aumentar el riesgo y la gravedad de las reacciones sistémicas.
Activación de células inmunitarias En Enfermedades Autoinmunes
La crema de ZYCLARA debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedades autoinmunes preexistentes, ya que el imiquimod activa las células inmunitarias .
Información de asesoramiento para el paciente
Consulte el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE)
Instrucciones para la administración
La crema de ZYCLARA se debe usar según lo indique un médico. ZYCLARA Crema es solo para uso externo. Se debe evitar el contacto con los ojos, labios, fosas nasales, ano y vagina .
El área de tratamiento no debe vendarse ni ocluirse de otro modo. Los paquetes parcialmente usados deben descartarse y no reutilizarse. Las bombas deben desecharse después de completar un curso de tratamiento completo. El médico prescriptor debe demostrar la técnica de aplicación adecuada para maximizar el beneficio de la terapia con crema de ZYCLARA.
Se recomienda que los pacientes se laven las manos antes y después de aplicar la crema ZYCLARA.
Reacciones cutáneas locales
Los pacientes pueden experimentar reacciones cutáneas locales durante el tratamiento con ZYCLARA Crema. Las reacciones cutáneas locales potenciales incluyen eritema, edema, erosiones/ulceraciones, llanto/exudado,descamación/descamación/sequedad y costras/costras. Estas reacciones pueden variar de intensidad leve a grave y pueden extenderse más allá del lugar de aplicación a la piel circundante.Los pacientes también pueden experimentar reacciones en el lugar de aplicación como picor,irritación o dolor .
Las reacciones cutáneas locales pueden ser de tal intensidad que los pacientes puedan necesitar períodos de descanso del tratamiento.El tratamiento con ZYCLARA Crema puede reanudarse después de que se haya detectado la reacción cutánea, según lo determine el médico. Sin embargo, para la queratosis actínica, cada ciclo de tratamiento no debe prolongarse más allá de 2 semanas debido a dosis omitidas o períodos de descanso. Para las verrugas genitales externas, el tratamiento no debe prolongarse más de 8 semanas debido a dosis omitidas o períodos de descanso. Los pacientes deben ponerse en contacto con su médico de inmediato si experimentan algún signo o síntoma en el lugar de aplicación que restrinja o prohíba su actividad diaria o dificulte la aplicación continuada de la crema.
Debido a las reacciones cutáneas locales, durante el tratamiento y hasta que se cure, es probable que el área de tratamiento parezca notablemente diferente de la piel normal. Se han notificado casos de hipopigmentación e hiperpigmentación localizadas tras el uso de crema de imiquimod. Estos cambios en el color de la piel pueden ser permanentes en algunos pacientes.
Reacciones sistémicas
Los pacientes pueden experimentar signos y síntomas sistémicos similares a los de la gripe durante el tratamiento con ZYCLARA Crema.Los signos y síntomas sistémicos pueden incluir fatiga, náuseas, fiebre,mialgia, malestar, artralgia y escalofríos . Se debe considerar una interrupción de la administración y una evaluación del paciente.
Pacientes en tratamiento de Queratosis Actínica (AK)
La dosis se administra una vez al día antes de la hora de la cama en la piel de la zona afectada (cara completa o cuero cabelludo calvo) durante dos ciclos de tratamiento de 2 semanas separados por un período de 2 semanas sin tratamiento. Sin embargo, el período de tratamiento no debe prolongarse más allá de dos ciclos de tratamiento de 2 semanas debido a dosis omitidas o períodos de descanso. El tratamiento debe continuar durante todo el ciclo de tratamiento, incluso si todas las queratosis actínicas parecen haber desaparecido .
Se recomienda que los pacientes se laven las manos antes y después de aplicar la crema ZYCLARA. Antes de aplicar la crema, el paciente debe lavar la zona de tratamiento con agua y jabón suave y dejar que la zona se seque completamente.
Se recomienda lavar la zona de tratamiento con jabón suave y agua 8 horas después de la aplicación de ZYCLARACream.
La mayoría de los pacientes que usan ZYCLARACream para el tratamiento de AK experimentan eritema, descamación/descamación / sequedad y desprendimiento/formación de costras en el lugar de aplicación con la dosis normal .
Se recomienda el uso de protector solar, y los pacientes deben minimizar o evitar la exposición a la luz solar natural o artificial (camas de bronceado o tratamiento UVA/B )mientras usan la crema ZYCLARA.
Lesiones adicionales pueden aparecer en el área de tratamiento durante el tratamiento .
Pacientes Que reciben Tratamiento para Verrugas Genitales Externas
La dosis se administra una vez al día antes de la hora de la cama en la piel de las áreas verrugosas afectadas. El tratamiento con crema de ZYCLARA debe continuar hasta que haya una eliminación total de las verrugas genitales/perianales o hasta 8 semanas.
Se recomienda lavar la zona de tratamiento con jabón suave y agua aproximadamente 8 horas después de la aplicación de la crema ZYCLARA.
Es común que los pacientes experimenten reacciones cutáneas locales como eritema, erosión,exudado, descamación/descamación, costras/costras y edema en el lugar de aplicación o en las áreas circundantes.
Se debe evitar el contacto sexual (genital, anal, oral) mientras ZYCLARA Crema esté en la piel. La aplicación de Zyclara Crema en la vagina se considera interna y debe evitarse.Las pacientes femeninas deben tener especial cuidado si aplican la crema en la abertura de la vagina, ya que las reacciones locales de la piel en las delicadas superficies húmedas pueden provocar dolor o hinchazón y pueden causar dificultad para orinar.
Los varones incircuncisos que traten a las larvas debajo del prepucio deben retraer el prepucio y limpiar la zona diariamente.
Se pueden desarrollar nuevas verrugas durante la terapia, ya que la crema de ZYCLARA no es una cura.
Se desconoce el efecto de la crema ZYCLARA sobre la transmisión de verrugas genitales/perianales.
La crema de ZYCLARA puede debilitar los condones y los diafragmas vaginales, por lo que no se recomienda su uso simultáneo.
Si se produce una reacción cutánea local grave, la crema debe eliminarse lavando el área de tratamiento con agua y jabón suave.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteración de la fertilidad
En un estudio de carcinogenicidad de ratas por vía oral (por sonda), se administró imiquimod a ratas Wistar en una pauta posológica de 2X/semana(hasta 6 mg/kg/día) o diaria (3 mg/kg/día) durante 24 meses. No se observaron tumores relacionados con el tratamiento en el estudio de carcinogenicidad en ratas orales hasta las dosis más altas probadas en este estudio de 6 mg/kg administrados 2 VECES por semana en ratas hembra (7,1 X MRHD en base a comparaciones semanales del AUC), 4 mg/kg administrados 2 veces por semana en ratas macho (6,1 X MRHD en base a comparaciones semanales del AUC) o 3 mg/kgadministrados 7 veces por semana en ratas macho y hembra (12 VECES MRHD en base a comparaciones semanales del AUC).
En un estudio de carcinogenicidad cutánea de ratones, se aplicó crema de imiquimod (hasta 5 mg/kg/aplicación de crema de imiquimod o 0,3% de imiquimod) en el dorso de ratones 3 VECES por semana durante 24 meses. Se observó un aumento estadísticamente significativo de la incidencia de adenomas y carcinomas hepáticos en ratones machos de dosis altas en comparación con ratones macho control (21XMRHD según comparaciones semanales del AUC). Se observó un aumento del número de papilomas cutáneos en animales del grupo control de la crema para vehículos únicamente en el lugar tratado.
En un estudio de fotocancenogenicidad cutánea de 52 semanas, la mediana del tiempo hasta la aparición de la formación de tumores cutáneos disminuyó en ratones sin pelo tras la administración tópica crónica (3X / semana; 40 semanas de tratamiento seguidas de 12 semanas de observación) con exposición simultánea a la radiación UV (5 días a la semana) con el vehículo solo. No se observó ningún efecto adicional sobre el desarrollo tumoral más allá del efecto vehículo con la adición del principio activo, imiquimod, a la crema del vehículo.
Imiquimod no reveló evidencia de potencial mutagénico o clastogénico en base a los resultados de cinco pruebas de vitrogenotoxicidad (ensayo Ames, ensayo L5178Y de linfoma de ratón, ensayo de aberración cromosómica de células ovarias de hámster chino, ensayo de aberración cromosómica de linfocitos humanos y ensayo de transformación de células SHE) y tres pruebas de genotoxicidad in vivo(ensayo citogenético de médula ósea de hámster y rata y ensayo letal dominante en ratón).
La administración oral diaria de imiquimod a ratas, durante el apareamiento, la gestación,el parto y la lactancia, no demostró efectos sobre el crecimiento, la fertilidad o la reproducción, a dosis de hasta 25 veces la DMRH basada en comparaciones del AUC.
Uso En Poblaciones específicas
Embarazo
Categoría de embarazo C
No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. ZYCLARA Crema debe utilizarse durante el embarazo únicamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Los múltiplos de animales de los cálculos de exposición humana se basaron en comparaciones de dosis diarias para los estudios de toxicología reproductiva descritos en esta sección y en la sección 13.1. Los múltiples animales de exposición humana se basaron en comparaciones semanales de dosis para los estudios de carcinogenicidad descritos en la sección 13.1. Para el múltiplo animal de los cocientes de exposición humana presentados en esta sección y en la sección 13.1, la Dosis Máxima Recomendada para Humanos (MRHD) se fijó en 2 paquetes (500 mg de crema) por tratamiento de queratosis actínica con Crema de ZYCLARA (imiquimod 3,75%, 18.75 mg de imiquimod) para la comparación del ASC. El valor máximo de AUC en humanos obtenido en el tratamiento de las verrugas genitales externas y perianales fue superior al obtenido en el tratamiento de la queratosis actínica y se utilizó en el cálculo de múltiplos de MRHD en animales que se basaron en la comparación de AUC.
Se realizaron estudios de desarrollo embrionario sistémico en ratas y conejos. Se administraron dosis orales de 1, 5 y 20 mg/kg/día de imiquimod durante el período de organogénesis(días gestacionales 6-15) a ratas hembras preñadas. En presencia de toxicidad materna, los efectos fetales observados con dosis de 20 mg / kg / día (163 VECES la DMRH según las comparaciones AUC) incluyeron un aumento de las reabsorciones, una disminución del peso corporal fetal,retrasos en la osificación esquelética, huesos de extremidades dobladas y dos fetos en una camada(2 de 1.567 fetos) demostraron exencefalia, lenguas protuberantes y edades bajas. No se observaron efectos relacionados con el tratamiento sobre la toxicidad embriofetal o la teratogenicidad a dosis de 5 mg/kg/día (28 VECES la dosis máxima recomendada basada en comparaciones del AUC).
Dosis intravenosas de 0.se administraron 5, 1 y 2 mg/kg/día de imiquimod durante el período de organogénesis(días gestacionales 6-18) a conejas preñadas. No se observaron efectos relacionados con el tratamiento sobre la toxicidad embriofetal o la teratogenicidad a dosis de 2 mg/kg/día(2,1 X MRHD en base a comparaciones de ASC), la dosis más alta evaluada en este estudio,o de 1 mg/kg/día (115X MRHD en base a comparaciones de AUC).
Se realizó un estudio combinado de fertilidad y desarrollo perinatal y postnatal en ratas. Dosis orales de 1, 1.se administraron 5, 3 y 6 mg/kg/día de imiquimod a ratas macho desde 70 días antes de la toma hasta el período de apareamiento y a ratas hembra desde 14 días antes de la toma hasta el parto y la lactancia. No se observaron efectos sobre el crecimiento, la fertilidad,la reproducción o el desarrollo postnatal a dosis de hasta 6 mg/kg / día (25 VECES la dosis máxima recomendada basada en comparaciones del AUC), la dosis más alta evaluada en este estudio. study.In se observó ausencia de toxicidad materna, huesos doblados de las extremidades en los F1fetos a una dosis de 6 mg/kg/día (25 VECES la DMRH basada en comparaciones del AUC). Este efecto fetal también se observó en el estudio de desarrollo embriofetal de ratas por vía oral realizado con imiquimod. No se observaron efectos sobre la teratogenicidad relacionados con el tratamiento a dosis de 3 mg/kg/día (12 VECES la dosis máxima recomendada basada en comparaciones del AUC).
Madres lactantes
No se sabe si el imiquimod se excreta en la leche materna tras el uso de ZYCLARA Crema. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna, se debe tener precaución cuando se administre ZYCLARACream a mujeres lactantes.
Uso pediátrico
La AK es una afección que generalmente no se presenta en la población pediátrica. No se ha establecido la seguridad y eficacia de ZYCLARACream para la AK en pacientes menores de 18 años.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de los pacientes hospitalizados con verrugas genitales/perianales externas menores de 12 años.
La crema de imiquimod al 5% se evaluó en dos ensayos aleatorizados, controlados con vehículos, doble ciego, en los que participaron 702 pacientes pediátricos con molusco contagioso (MC) (470 expuestos a imiquimod; mediana de edad de 5 años, rango de 2 a 12 años). Los sujetos aplicaron imiquimodcream o vehículo 3 veces por semana durante un máximo de 16 semanas. Se evaluó el aclaramiento completo (sin lesiones MC) en la semana 18. En el estudio 1, la tasa de aclaramiento completo fue del 24%(52/217) en el grupo de crema de imiquimod en comparación con el 26% (28/106) en el grupo de vehículos. En el estudio 2, las tasas de aclaramiento fueron del 24% (60/253) en el grupo de crema de imiquimod en comparación con el 28% (35/126) en el grupo con vehículo. Estos estudios fracasaron en demostrar la eficacia.
Similar a los estudios realizados en adultos, la reacción adversa notificada con mayor frecuencia en 2estudios en niños con molusco contagioso fue la reacción en el lugar de aplicación.Las reacciones adversas que se produjeron con mayor frecuencia en sujetos tratados con imiquimod, en comparación con sujetos tratados con vehículo, generalmente se asemejaron a las instancias observadas en indicaciones aprobadas para adultos y también incluyeron otitis media (5% de imiquimod frente a 3% de vehículo) y conjuntivitis (3% de imiquimod frente a 2% de vehículo).
El eritema fue la reacción cutánea local más frecuentemente notificada. Las reacciones cutáneas locales graves notificadas por los sujetos tratados con imiquimod en los estudios pediátricos incluyeron eritema (28%),edema (8%), costras/costras (5%), descamación/descamación (5%), erosión (2%) y lloros/exudados (2%).
Se observó absorción sistémica de imiquimod a través de la piel afectada de 22 sujetos de 2 a 12 años de edad con MC extensiva que afectaba al menos al 10% de la superficie corporal total después de dosis únicas y múltiples con una frecuencia de dosificación de 3 aplicaciones por semana durante 4 semanas. El investigador determinó la dosis aplicada, 1, 2 o 3 paquetes por dosis, en función del tamaño del área de tratamiento y del peso del sujeto. La mediana general de las concentraciones séricas máximas del fármaco al final de la semana 4 fue de 0,26 a 1.06 ng/ml, excepto en una mujer de 2 años a la que se administraron 2 paquetes de medicamento del estudio por dosis, tuvo una Cmax de 9,66 ng / ml después de dosis múltiples. Los niños de 2 a 5 años recibieron dosis de 12,5 mg (un paquete) o 25 mg (dos paquetes) de imiquimod y tuvieron concentraciones séricas máximas de dosis múltiples medianas de aproximadamente 0,2 o 0,5 ng/ml, respectivamente. Los niños de 6 a 12 años recibieron dosis de 12,5 mg, 25 mg o 37,5 mg (tres paquetes) y tenían concentraciones séricas medianas de fármacos de dosis múltiples de aproximadamente 0,1, 0,15 o 0,3 ng/ml, respectivamente.Entre los 20 sujetos con evaluaciones de laboratorio evaluables, la mediana del recuento de leucocitos disminuyó en 1,4*109/L y la mediana del recuento absoluto de neutrófilos disminuyó en 1,42*109/L.
Uso geriátrico
De los 320 sujetos tratados con crema de ZYCLARA en los ensayos clínicos de AK, 150 sujetos (47%) tenían 65 años o más. No se observaron diferencias globales en seguridad o eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes.