β-myrseenin anti-inflammatoriset & anti-nociseptive ominaisuudet

terpeenit ovat monimuotoinen Luokka öljyjä ja orgaanisia yhdisteitä, joita tuotetaan monissa kasveissa sekundaarisina aineenvaihduntatuotteina pääasiassa puolustustarkoituksiin, mutta myös pölytyksen suosimiseksi.

kannabiskasvista on löydetty suuri määrä terpeenejä (120) ; he määrittelevät kunkin kannabiskannan aromin, ja on oletettu, että terpeenisuhde muuttaa luonnostaan kannabiskasvin ominaisuuksia. (1)

tuoreet tiedot viittaavat siihen, että joillakin kannabiskasvin sisältämistä terpeeneistä on anti-inflammatorinen ja analgeettinen vaikutus, joka täydentää klassisen fytokannabinoidien vaikutuksia ja voi aiheuttaa synergistisiä yhteisvaikutuksia. (2)

tässä lyhyessä katsauksessa tarkastelemme viimeisimpiä tieteellisiä todisteita, jotka tukevat myrseenin, yleisen kannabisterpeenin, käyttöä kipu-ja tulehdustiloihin.

β-myrseeni

β-myrseeni on asyklinen monoterpeeni, jota esiintyy yleisesti luonnossa (yhdessä muiden terpeenien kanssa) sitruunaruohon (Cymbopogon citratus), humalan (Humulus lupus), verbenan (Verbena Officinalis), mangon (Mangifera Indica), timjamin (Thymus Vulgaris), Lahden (Laurus Nobilis) ja Cannabis sativan eteerisessä öljyssä.

Myrseenin haihtuva luonne tekee sen hyödyntämisestä jotenkin hankalaa yksinään, ja tuoksuteollisuus käyttää sitä yleisesti välituotteena johdannaisterpeenien valmistuksessa. (3)

sen turvallisuutta on tutkittu laajalti, monoterpeenin genotoksisuutta on tutkittu ja salmonella/mikrosome-määrityksellä on seulottu osoittaen, ettei se ole mutageeninen yhdiste. (4)

myrseeni ja analgesia

β-myrseeniä on kautta historian käytetty laajalti kansanlääketieteessä kipulääkkeenä.

tavallisimmin perinteisessä lääketieteessä on käytetty eteerisiä öljyjä, jotka sisältävät suuria määriä myrseeniä yhdessä useiden muiden terpeenien kanssa.

Myrseenin Anti-nociseptiiviset vaikutukset yksittäisenä molekyylinä on osoitettu Rao: lla ja kollegoilla jo vuonna 1990; heidän tutkimuksensa osoitti, että Intraperitoneaalinen (ip) injektio 10 & 20 mg/Kg-1 ja subkaneus (sc) injektio 20 & 40 mg/Kg-1 myrseeniä olivat riittäviä estämään merkitsevästi kivun havaitsemista hiirillä sekä etikkahapon vääntymistestissä (perifeerinen analgesia), kuten kuumalevytestissä (51.5 +- 0.5 Co), jota käytetään tyypillisesti keskushermoston modulaation tutkimiseen.

he raportoivat, että 1 mg/Kg-1 naloksonia (opiaattiyliannostuksen kumoamiseen käytetty opioidireseptoreiden käänteisagonisti) ja 2 mg/Kg-1 yohimbiinia (sedaatioon käytetty adrenergisten reseptoreiden antagonisti) antagonisoivat myrseenin suotuisia vaikutuksia. Ryhmä esitti vastedes, että myrseenin analgeettiset vaikutukset johtuvat ”todennäköisesti endogeenisten opioidien α2-adrenoseptorin stimuloimasta vapautumisesta”. (5)

tästä lopullisesta päätelmästä on kuitenkin kiistelty, ja muut tutkimukset ovat raportoineet erilaisia tuloksia.

toinen ryhmä testasi β-myrseenin 1 g/kg-1 neurobehaviourisia vaikutuksia rotilla ja hiirillä ja teki johtopäätöksen, että bentsodiatsepiinin kaltaiset vaikutukset on suljettava pois ja että suora vaikutus keskushermostoon on epätodennäköinen.

koe -, tunne-ja anksiolyyttisen aktiivisuuden arviointi jyrsijöillä (testeillä, kuten koholla ja sokkelo, ehdollistunut välttäminen, avoin tila jne.) osoitti, että β-myrseeni ei aiheuta mieltä muuttavaa käyttäytymistä. (6)

näin ollen on epätodennäköistä, että Rao et al. myrseenin endogeenisten opioidien aktivoitumisesta α2-adrenoseptorin kautta (mikä siis muuttaisi liikuntaelimistön toimintaa ja ahdistustiloja), (7) voidaan kuitenkin spekuloida, että myrseenin analgeettiset vaikutukset välittyvät opioidipeptidien, endokannabinoidien ja anti-inflammatoristen sytokiinien vapautumisen kautta, jotka vaikuttavat primaarisissa afferenteissa neuroneissa oleviin opioidireseptoreihin ja estävät kivun siirtymisen.

tällainen paikallinen opioidivälitteinen vaikutus rajoittuu perifeerisiin alueisiin, joten sillä ei ole keskushermostoon vaikuttavien opioidien ja bentsodiatsepiinien analgesian haitallisia systeemisiä vaikutuksia. (8)

lisäksi, kuten Seuraavaksi käsittelemme, β-myrseenillä on merkittäviä anti-inflammatorisia vaikutuksia syklo-oksigenaasi – (COX) – reittien eston kautta, mikä ilmenee ajan myötä vähentyneenä kipuna.

tämä hypoteesi näyttää löytävän vastaavuutta yhdistettä koskevan kirjallisuuden kanssa.

vuonna 2008 brasilialaisen eremanthus erythropappus-kasvin lehdistä saadun eteerisen öljyn antinosiseptisiä vaikutuksia on tutkittu.

öljyssä on suuri määrä terpeenejä, joista suuri osa on monoterpeenejä (39.12%), joilla oli anti-inflammatorinen ja antinosiseptinen vaikutus, joista β-myrseeni (10, 03%) oli yleistä. Tutkijat osoittivat, että analgesia vaikutti sekä ensimmäisen vaiheen kipuun (akuutti, KESKUSHERMOSTOVÄLITTEINEN) että toisen vaiheen kipuun (tulehduksellinen). (9)

Kipureaktiot hiirillä aiheutuivat kemiallisella stimulaatiolla formaliini-injektiolla tassuun, minkä jälkeen ryhmä testasi erilaisia annoksia eteeristä öljyä, mikä osoitti, että 400 mg/Kg-1 esti tassun nuolemista, mikä on merkki heikentyneestä kivun havaitsemisesta.

näiden tulosten luonteen tarkempaa tutkimista varten Sousan ryhmä kollegoineen testasi E. erythropappus-öljyn vaikutuksia kuumalevylle (55 ± 1°c). Eteerisen öljyn annokset 200 mg/Kg-1 ja 400 mg/Kg-1 aiheuttivat merkittäviä antinosiseptisiä vaikutuksia vain, kun lääkettä annettiin 30, 60 ja 90 minuuttia ennen kuumalevytestiä, ja suurimmat vaikutukset saavutettiin esikäsittelyllä 60 minuuttia ennen kuumalevytestiä.

kuumalevyn latenssi osoitti keskivälitteisiä vaikutuksia. (10) kuitenkin, kun naloksonia (ihon alle) annettiin esikäsittelynä 1 mg/Kg-1, se johti morfiinin (5 mg Kg-1) aiheuttaman analgesian estymiseen, mutta se ei estänyt eteerisen öljyn aiheuttamia antinosiseptisiä vaikutuksia. (9)

nämä tulokset ovat ilmeisen ristiriidassa edellä mainitun Rao et al-tutkimuksen kanssa., voi löytää selityksen ero myrseeni yhtenä molekyylinä ja myrseeni sisällä phytocomplex, joka sisältää useita muita terpeenit (kuten E. erythropappusöljy, jossa esiintyy myös b-pineeniä, b-karyofylleeniä ja 30 muuta yhdistettä).

on todennäköistä, että β-myrseenin analgeettiset vaikutukset vaikuttavat sekä keskitetysti että perifeerisesti, mutta synergistiset interaktiot muiden terpeenien kanssa voivat estää opioidivälitteisen toiminnan tai lisätä endokannabinoidijohdannaisia keskushermostovaikutuksia.

lisäksi myrseenin analgeettisen vaikutuksen ja anti-inflammatorisen vaikutuksen voidaan katsoa johtuvan perifeerisen nokoskeption vähenemisestä estämällä prostaglandiinin vapautumista.

E. erytropappusöljyn osoitettiin myös estävän etikkahapon aiheuttamaa vatsan vääntymistä hiirillä. Tätä mekanismia säätelevät COX-reitti ja prostaglandiinisynteesi, jotka molemmat estyivät öljyn vaikutuksesta. (9)

tämä spekulaatio sopii vastaavasti toiseen tutkimukseen, jossa tutkittiin sitruunaruohoteen ja sitruunaruohon lehdistä saatavan eteerisen öljyn oraalisen annon tulehdusta vähentävää vaikutusta rotilla, joita on hoidettu karrageneean (ärsyttävä aine) ja Prostglandiini E2 (PGE2)-injektioilla.

myrseeni oli tärkein tunnistettu analgeettinen yhdiste, ja sen perifeeriset vaikutukset pystyivätkin estämään rotan tassutestissä PGE2: n aiheuttamaa hyperalgesiaa sekä iloprostin hiirillä aiheuttamia vääntymiä. Eteerisen öljyn toistuva annostelu ei kuitenkaan aiheuttanut toleranssia, mikä on keskeinen piirre morfiinin keskeisissä kipua lievittävissä vaikutuksissa.

tutkimuksessa todettiin, että brasilialaisen kansanlääketieteen kipulääkkeenä käyttämä sitruunaruoho vaikutti perifeerisen analgesian kautta, vaikka β-myrseenin joitakin sedatiivisia vaikutuksia on todettu sekä humalasta valmistetuilla uniapuvalmisteilla tehdyssä tutkimuksessa että myrseenillä tehostetuilla barbiturisilla vaikutuksilla. (11,12,13)

kannabiskasvin sisältämä myrseeni saattaa sen ainutlaatuisen analgeettisen ominaisuuden lisäksi voimistaa kannabinoidien luontaisia Anti-nociseptive-ominaisuuksia. Näyttää siltä, että monoterpeeni alentaa vastustuskykyä veri-aivoesteen yli parantaen läpäisevyyttä, niin että β-myrseeni itse ja monet muut kemikaalit (mukaan lukien analgeettinen THC) voivat ylittää esteen tehokkaammin.

Β-myrseeniä on itse asiassa käytetty menestyksekkäästi läpäisevänä aineena depotlaastarissa, joka annostelee kannabinoideja verenkiertoon. (14)

lisäksi terpeenien ehdotettiin moduloivan THC: n affiniteettia CB1-reseptoriin, mikä osaltaan parantaa kokonaisten kannabisvalmisteiden analgeettisia vaikutuksia yksittäisiin molekyyleihin verrattuna. (2,15)

kannabinoidireseptoreita CB1 esiintyy laajalti myös periaqueduktaalisessa harmaassa aineessa (pag) ja selkäytimen substantiagelatinosassa, jotka molemmat ovat keskeisiä alueita primaaristen afferenttien neuronien nociceptiivisen syötteen moduloinnissa. (16, 17)

myrseeni ja tulehdus

myrseenin anti-inflammatorisia vaikutuksia on arvioitu useissa tutkimuksissa.

Β-myrseeni on Asteracee-lajiin kuuluvan meksikolaisen kasvin (Porophyllum Ruderale) eteerisen öljyn tärkein monoterpeeni. Tätä eteeristä öljyä annettiin suun kautta hiirille, jotka kärsivät keuhkopussintulehduksesta (keuhkopussin tulehdus, keuhkopussi), joka indusoitiin pistämällä zymosania ja lipopolysakkaridia (LPS).

tutkijat raportoivat, että myrseeni saattaa estää LPS: n aiheuttamaa tulehdusta, mukaan lukien solujen siirtymistä, joka on keuhkopussintulehduksen ja yleensä tulehdusvasteen keskeinen piirre. Lisäksi β-myrseenillä havaittiin olevan immunoregulatorinen vaikutus, joka estää typpioksidin (NO) tuotantoa, sekä sytokiinit gamma-interferoni (IFNy) ja interleukiini-4 (IL-4), jota tavallisesti tuotetaan liikaa keuhkotulehduksen aikana (18,19).

näitä tuloksia vastasi vastaavasti toinen ryhmä, joka tutki myrseenin vaikutusta äkilliseen tulehdukseen hiirillä käyttäen 200 ja 400 mg/Kg-1 eteeristä öljyä E. erythopappus karrageenin aiheuttamaan keuhkopussintulehdukseen. He varmistivat, että monoterpeeni todellakin esti solujen, erityisesti leukosyyttien, mobilisaatiota sekä vähensi merkittävästi eritteiden määrää. (9)

lisää todisteita myrseenin anti-inflammatorisista vaikutuksista raportoi sama ryhmä, joka antoi 200 ja 400 mg/Kg-1 eteeristä öljyä E. erythopappusta hiirille, joille oli aiemmin annettu karrageenia (ärsyttävä) alikasvos. Tassun turvotus johtuu tyypillisesti histamiinin, serotoniinin, bradikiniinin ja useiden prostaglandiinien ylituotannosta.; Estämällä prostaglandiineja β-myrseeni pystyi vähentämään turvotusta 15, 18%. (9)

Korealainen eteerinen öljy Magnolia sieboldii-kasvin kukista antoi lisätodisteita hiilivetymyrseenin anti-inflammatorisista vaikutuksista.

tämä öljy sisältää 12, 72% myrseeniä yhdessä muiden 60 terpeenin kanssa, ja se kykeni estämään täysin LPS: n aiheuttaman NO: n ja PGE2: n tuotannon immuunisoluissa (makrofageissa). (20)

nämä tulokset vastaavat Distichoselinum tenuifolium-bakteerista saatua eteeristä öljyä, jota käytetään yleisesti Espanjassa ihotulehdusten ja ihotulehduksen hoitoon. B-myrseeni on tärkein öljyssä esiintyvä yhdiste (vaihtelee kasvista toiseen 47,7-84,6%). Tämän öljyn on osoitettu estävän merkittävästi makrofagien tuotantoa vaikuttamatta solujen elinkelpoisuuteen, toisin sanoen ei-sytotoksisilla annoksilla. (21)

päätelmät

B-myrseeni on luonnollinen yhdiste, jolla on Tähtien turvallisuusprofiili ja joka voi merkittävästi parantaa immuunitoimintoja sekä vähentää kipuaistimusta potilailla, joilla on sekä tulehduksellinen että krooninen kipu.

kun otetaan huomioon kannabiksen tunnetut anti-inflammatoriset ja antinosiseptiset vaikutukset, on tärkeää havaita ominaisuudet, jotka voivat tarjota oikean terpeenisynergian erilaisten sairauksien, kuten ostreoartriitin, neuropaattisen kivun tai dermatiitin, hoidossa. (2,21,22)

jotkin kannabiskannat sisältävät muita enemmän korkeita myrseenipitoisuuksia, yleensä sellaisia, joilla on enemmän ”rauhoittavia” vaikutuksia, joita viihdemaailmassa on kutsuttu ”indica-kasveiksi”.

vaikka myrseenin toimintamekanismia ei vielä täysin ymmärretä, on ilmeistä, että sen lupaava rooli tulehduksen ja kivun hoidossa.

kannabiskasvissa esiintyvien myrseeni-interaktioiden parempi ymmärtäminen ja sen kliininen vaikutus ihmiseen voi edistää spesifisen kannabisgenetiikan kehittymistä, jotta se kohdistuisi parhaimmillaankin tulehdussairauksiin.

1) Andre CM+, Hausman JF, Guerriero G (2016). Cannabis sativa: the Plant of the Thousand and One Molecules (suom.Etukasvin Sci. 7: 19
2) Russo, E. (2011) Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects. British Journal of Pharmacology 163: 1344-1364
3) Fahlbusch, K.-G.; Hammerschmidt, F.-J.; Panten, J.; Pickenhagen, W.; Schatkowski, D.; Bauer, K.; Garbe, D.; Surburg, H. (2002). ”Flavors and Fragrances”). Ullmannin Encyclopedia of Industrial Chemistry. Weinheim: Wiley-VCH.
4) Gomes-Carneiro MR, Viana ME, Felzenszwalb I, Paumgartten FJ. (2005) Evaluation of beta-myrcene, alpha-terpinene and ( + ) – and (- )- alpha-pinene in the Salmonella/microsome assay. Food and chemical toxicology 43.2 (2005): 247-252.
5) Rao, V. S. N., A. M. S. Menezes ja G. S. B. Viana. ”Myrseenin vaikutus hiirten nociceptioon.”Journal of pharmacy and pharmacology 42.12 (1990): 877-878.
6) Paumgartten, F. J. ”Neurobehavioral study of the effect of betamyrcene on jyrsijät.”Braz. J. Med. Biol (1991).
7) Sallinen J, Link RE, Haapalinna A, Viitamaa T, Kulatunga M, Sjoholm B, Macdonald E, Pelto-HuikkoM,Leino T, Barsh GS,Kobilka BK,Scheinin M.(1997) Genetic changementation of a2C-adrenoceptor expression in mice: influence on locomotor, hypothermic, and neurochemical effects of deksmedetomidine, a subtype-nonselective α2-adrenoceptor agonisti. 51:36–46.
8) Hua, S., and Cabot, P. J. (2010). Perifeerisen immuunisoluvälitteisen analgesian mekanismit tulehduksessa: kliiniset ja terapeuttiset vaikutukset. Trends Pharmacol. Sci.31, 427–433.
9)Sousa, Orlando V., et al. ”Eremanthus erythropappus-lehtien eteerisen öljyn antinociceptiiviset ja anti-inflammatoriset vaikutukset.”Journal of Pharmacy and Pharmacology 60.6 (2008): 771-777.
10)N. Muhammad, ”In-Vivo Models for Management of Pain”, farmakologia & Pharmacy, Vol. 5 nro 1, 2014, s. 92-96
11) Lorenzetti, Berenice B., et al. ”Myrseeni jäljittelee sitruunaruohoteen kipua lievittävää vaikutusta.””Journal of Ethnopharmacology 34.1 (1991): 43-48.
12) Bisset NG, Wichtl M (2004). Herbal Drugs and Phytopharmaceuticals: A Handbook for Practice on a Scientific Basis, 3rd edn. Medpharm Scientific Publishers: Stuttgart; CRC Press: Boca Raton, FL.
13) do Vale TG, Furtado EC, Santos JG Jr, Viana GS (2002). Sitraalin, myrseenin ja limoneenin, Lipia Alban eteeristen öljykemotyyppien ainesosien (Mill.) N. E. ruskea. Phytomed 9: 709-714.
14) Smith, N. (2015). Transdermaalinen Kannabinoidilaastari, USA: n patentti nro 20150297556. Washington, DC: Yhdysvaltain patentti-ja tavaramerkkivirasto.
15) McPartland, J. M., and Russo, E. B. (2001). Kannabis ja Kannabisuutteet: suurempi kuin osiensa summa? J. Kannabis Therapeut. 1, 103–132.
16) Lichtman AH, Cook SA, Martin BR. Tutkimus aivojen sivustoja välittävä kannabinoidin induced antinociception rotilla: todisteet tukevat periaqueductal gray osallistuminen. Pharmacol Exp Ther. 1996 Helmikuu; 276 (2): 585-93.
17) Morisset V, Urban L. kannabinoidin aiheuttama glutamatergisten Epsc: iden presynaptinen esto rotan selkäytimen substantia gelatinosa-neuroneissa. J Neurofysioli. 2001 heinä; 86(1):40-8
18) Souza, M. C., et al. ”Evaluation of anti-inflammatory activity of essential oils from two Asteraceae species.”Die Pharmazie-an International Journal of Pharmaceutical Sciences 58.8 (2003): 582-586.
19) Gour N, Wills-Karp M (2015). IL-4 ja IL-13 signaloivat allergisessa hengitystiesairaudessa. Sytokiini. 75 (1): 68-78.
20)Lim, Soon Sung, et al. ”Magnolia sieboldii-kasvin kukista peräisin olevan eteerisen öljyn vaikutus typpioksidin ja prostaglandiinin E2: n lipopolysakkaridin indusoimaan tuotantoon rotan peritoneaalisilla makrofageilla.”Planta medica 68.05 (2002): 459-462.
21)Tavares, Ana Cristina ym. ”Distichoselinum tenuifoliumista saatavat eteeriset öljyt: kemiallinen koostumus, sytotoksisuus, antifungaaliset ja anti-inflammatoriset ominaisuudet.”Journal of ethnopharmacology 130.3 (2010): 593-598.
22)Rufino, Ana Teresa ym. ”E-karyofylleenin, myrseenin ja limoneenin anti-inflammatoristen, antikatabolisten ja pro-anabolisten vaikutusten arviointi nivelrikon solumallissa.”European journal of pharmacology 750 (2015): 141-150.