4G / 4G Pai-1-geenin genotyyppi on yhteydessä pienempään aivohalvausriskiin vanhuksilla

BY admin
|

plasminogeeniaktivaattorin estäjä tyyppi 1 (PAI-1), joka muodostaa kompleksin kudostyypin plasminogeeniaktivaattorin (TPA) kanssa, on voimakas fibrinolyysin estäjä.1 korkea PAI–1-aktiivisuus on yhdistetty suurentuneeseen sepelvaltimotapahtumien riskiin angina pectoris2,3-potilailla ja sydäninfarktin jälkeisillä potilailla.4,5 PAI-1 ei kuitenkaan todennäköisesti ole riippumaton sepelvaltimotaudin riskitekijä yleisissä (terveissä) populaatioissa.6-9

4G / 5G-polymorfismi on yleinen polymorfismi Pai-1-geenin promoottorialueella.10 sekä 4G-että 5G-alleeleilla on sitova kohta transkription aktivaattorille. 5G-alleelilla on kuitenkin additiopaikka repressorille, jolloin transkriptioprosentit ovat alhaisemmat ja pai-1-aktiivisuus vähenee.11-13 yhteys 4G/5G-polymorfismin ja sydän-ja verisuonitautien välillä tukisi Pai-1: n syy-yhteyttä, koska (tulehduksellinen) tautiprosessi ja kardiovaskulaariset riskitekijät eivät todennäköisesti vaikuta geneettisesti määritettyyn tasoon. Tuore 9 tutkimuksen meta-analyysi osoitti, että 4G/4G-genotyypillä sydäninfarktin riski oli 20% suurempi.

Pai-1: n ja 4G/5G: n polymorfismin yhteys aivohalvaukseen sai vain vähän huomiota verrattuna sepelvaltimotautiin. Pohjois-Ruotsissa tehdyssä Monica-tutkimuksessa, jossa seurattiin sydän-ja verisuonitautien suuntauksia ja taustatekijöitä, ensimmäisen aivohalvauksen riskiä ennustettiin tPA*PAI-1-kompleksilla, mutta ei Pai-1-aktiivisuudella.Epidemiologiset tiedot viittaavat 4G-alleelin suojaavaan vaikutukseen aivoverenkiertohäiriöitä vastaan.16-21 tässä 637 hollantilaisella vanhuksella tehdyssä väestöpohjaisessa tutkimuksessa tarkastelimme PAI-1-aktiivisuuden ja 4G/5G-polymorfismin erillisiä ja yhdistettyjä vaikutuksia sydän-ja verisuonitapahtumien esiintyvyyteen.

Katso pääkirjoituksen kommentti, sivu 2828

aiheet ja menetelmät

Tutkimusjoukko

Arnhemin Vanhustutkimus on populaatiopohjainen kohorttitutkimus, joka alkoi 1991/1992. Kutsuimme satunnaisotoksen (iän ja sukupuolen mukaan kerrostettu) vuonna 1793 itsenäisesti elävistä 65-84-vuotiaista miehistä ja naisista Arnhemin kaupungissa Alankomaissa. Kaikkiaan 1012 koehenkilöä suostui haastateltavaksi, ja 685 suostui lääkärintarkastukseen ja suonensisäiseen tutkimukseen. Tutkimusasetelmaa ja populaation ominaispiirteitä on kuvattu yksityiskohtaisesti muualla.22

641 tutkimushenkilöltä otettiin yksi verinäyte, joka ei ottanut annosta. Tiedot sekä PAI-1-aktiivisuudesta että 4G/5G-polymorfismista puuttuivat 4 tutkimushenkilöltä, joten tässä analyysissä oli mukana 637 tutkimushenkilöä. PAI-1: n aktiivisuutta ei voitu arvioida 31 tutkimushenkilöllä, ja genotyypin määritys epäonnistui 8 tutkimushenkilöllä. Tässä tutkimuksessa mukana oli enemmän miehiä kuin väestössä, joka ei osallistunut tutkimukseen tai oli vain haastateltu (52% vs 44%; P=0, 01) ja joka oli huomattavasti nuorempi (73, 6 vs. 76, 1 vuotta; p<0, 001). Muut ominaisuudet, kuten elintapatekijät ja itse koettu terveys, eivät merkittävästi poikenneet näiden ryhmien välillä. Kaikki tutkittavat antoivat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen, ja Wageningenin yliopiston eettinen komitea hyväksyi tutkimuksen.

tiedonkeruu

koulutetut haastattelijat keräsivät tietoa elintavoista, nykyisestä ja aiemmasta terveydestä sekä lääkityksestä. Tupakointistatus koodattiin nykyiseksi, entiseksi tai ei koskaan. Painoindeksi (BMI) laskettiin jakamalla paino pituuden neliöllä (kg/m2). CVD: n katsottiin esiintyvän, jos tutkittavilla oli todettu sydänsairaus tai aivohalvaus. Koehenkilöiden katsottiin saavan sydän-ja verisuonilääkitystä, jos he olivat käyttäneet angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjiä, β-salpaajia, trombolyyttisiä aineita, lipidejä vähentäviä aineita ja/tai salisylaatteja haastattelua edeltäneiden 3 kuukauden aikana. Hypertensioksi määriteltiin verenpaine ≥160/95 mm Hg tai verenpainelääkkeen käyttö.

Laboratoriomääritykset

injektiokanyyli tehtiin klo 8-5:Klo 30 sitraatin keräysputkien avulla, ja verinäytteen ottoaika kirjattiin. Näytteitä säilytettiin -80°C: ssa.plasman PAI-1-aktiivisuus määritettiin Chromolize kit-testillä (Biopool). Tässä tutkimuksessa käytetty Pai-1-muuttuja on se osa kokonaispai-1: stä, joka jää jäljelle tPA*PAI-1-kompleksin muodostumisen jälkeen. tPA-antigeeni mitattiin Imulyse-pakkauksella (Biopool). 4G / 5G-genotyypin määritys tehtiin margaglione et al,23-menetelmän mukaisesti pienin muutoksin. Lyhyesti syntetisoitiin mutatoitunut oligonukleotidi, joka lisäsi bseli-entsyymin paikan monistustuotteeseen. Polymeraasiketjureaktiotuotteet pilkottiin 55°C: n lämpötilassa BseLI-entsyymin (MBI Fermentas) avulla. Seerumin kokonaiskolesteroli määritettiin entsymaattisesti (CHOD-PAP), ja HDL-ja LDL-kolesterolitasot mitattiin suoraan (Dimension HDL-menetelmä ja N-Geneous LDL, vastaavasti). Seeruminsuliini määritettiin immunometrisellä määrityksellä (Immulite 2000 insuliini). C-reaktiivinen proteiini (CRP) arvioitiin erittäin herkällä entsyymi-immunosorbenttimääritysmenetelmällä.24

seuranta

Kunnallisrekisterit toimittivat tiedot kuolleisuudesta ja muuttoliikkeestä helmikuuhun 2001 saakka. Yksi henkilö menehtyi maastamuuton vuoksi seurantaan. Tiedot sairastuvuudesta ja syyspesifisestä kuolleisuudesta saatiin yleislääkäreiltä vakiolomakkeella. Alankomaissa yleislääkäri on keskeinen linkki kaikkeen erikoissairaanhoitoon, eikä seurantatoimenpiteemme todennäköisesti jätä huomiotta kliinisiä tapahtumia. 39 koehenkilöä ei antanut lupaa seurantatietojen keräämiseen. Useiden koehenkilöiden osalta yleislääkäriä ei voitu jäljittää (n=31), hän ei tehnyt yhteistyötä (n=39) tai ei antanut kunnollisia tietoja (n=10). Sairastuvuuden ja syy-spesifisen kuolleisuuden seuranta oli täydellinen 518 koehenkilöllä (268 miestä ja 250 naista; 81% koehenkilöistä, joilla oli tietoa PAI-1: n ja/tai 4G/5G: n genotyypistä). Seurattujen potilaiden ominaisuudet olivat samanlaiset kuin niiden, joita ei seurattu, lukuun ottamatta matalampaa seerumin kolesterolipitoisuutta (6, 0 vs. 6, 3 mmol/L; P=0, 02).

sydän-ja verisuonitapahtumat ja kuolinsyyt koodasi lääkäri (E. J. G.) yleislääkärin saamien tietojen perusteella kansainvälisen tilastollisen tautiluokituksen (ICD-10) mukaan. Päätepisteitä olivat kokonaiskuolleisuus, kardiovaskulaarikuolleisuus (ICD-koodit I00-I96), sydäninfarktin (I21-I22, kuolemaan johtaneet ja ei-fataalit) ilmaantuvuus, aivohalvauksen (I60-I69, kuolemaan johtaneet ja ei-fataalit) ilmaantuvuus ja ohimenevän iskeemisen kohtauksen (tia) ilmaantuvuus (G45). Toistuvien tapahtumien tapauksessa analyysissä otettiin huomioon vain ensimmäinen tapahtuma.

tilastoanalyysi

tutkittavien ominaisuuksien eroja 4G / 5G-genotyyppien välillä testattiin ANOVA-testillä (jatkuvat muuttujat) tai χ2-testillä (kategoriset muuttujat). Hardy-Weinbergin tasapainon olemassaoloa 4G / 5G-polymorfismille tutkittiin χ2-testillä. Spearmanin korrelaatiokertoimet (RS) laskettiin PAI-1: n yhteydelle muihin sydän-ja verisuonitautien riskitekijöihin. Pai-1: n ja tPA: n tertiilien riskisuhteet (joita myöhemmin kutsutaan suhteellisiksi riskeiksi ) saatiin COX: n suhteellisella riskianalyysillä, jossa vertailukohtana käytettiin alinta tertiiliä. RRs-arvot määritettiin iän ja sukupuolen mukaan (malli 1) ja lisäksi BMI: n, tupakointitilanteen (nykyinen, entinen, ei koskaan), CVD: n, sydän-ja verisuonilääkityksen, verenpainetaudin, kokonaiskolesterolin, LDL-kolesterolin ja seerumin CRP: n mukaan (malli 2). Pai-1: n ja tPA: n analyysejä mukautettiin lisäksi verinäytteenottoajan mukaan vuorokausirytmin vaihtelun vuoksi. Tilastollisiin analyyseihin käytettiin SAS-järjestelmää. Merkitsevyystasoksi asetettiin 2-sivuinen todennäköisyysarvo <0,05.

tulokset

kardiovaskulaaristen tapahtumien ja kokonaiskuolleisuuden riski Pai-1-aktiivisuuden tertiileissä (<0, 9, 0, 9-3, 9 ja >3, 9 IU/mL) on esitetty taulukossa 2. Pai-1: n keski-ja ylimmässä tertiilissä havaittiin 3-kertainen aivohalvauksen riski, joka voimistui (RR >5) kardiovaskulaaristen riskitekijöiden (lähinnä BMI ja seerumin lipidit) huomioon ottamisen jälkeen. Niiden 129 koehenkilön poissulkeminen, joilla oli aiemmin ollut CVD-sairaus, ei muuttanut suhteita (tietoja ei näy). TPA: n lisäsopeutus heikensi jonkin verran Pai-1: n yhteyttä sydän-ja verisuonitautikuolleisuuteen (RR=2, 0; 95%: n luottamusväli, 1, 0-3, 9: n luottamusväli keskitertiilissä ja RR=2, 5; 95%: n luottamusväli, 1, 1-5, 7: nnessä ylimmässä tertiilissä) ja kokonaiskuolleisuuteen (RR=1, 1; 95%: n luottamusväli, 0, 8-1, 6 ja RR=1, 4; 95%: n luottamusväli, 0, 9-2, 1). PAI-1: n aktiivisuus liittyi positiivisesti sydäninfarktin ja TIA: n ilmaantuvuuteen, mutta tertiilien välinen suuntaus ei saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä (Taulukko 2).

4g/5g-genotyypin yhteys kardiovaskulaarisiin tapahtumiin ja kokonaiskuolleisuuteen on esitetty taulukossa 3. Iän ja sukupuolen mukaan suhteutettuna aivohalvauksen, TIA: n ja kardiovaskulaarikuolleisuuden riski pieneni >50% 4G/4G-genotyypin potilailla. Sydän-ja verisuonitautien riskitekijöiden huomioon ottaminen (malli 2) ei olennaisesti muuttanut näitä yhteyksiä. Analyysin rajoittaminen iskeemiseen aivohalvaukseen pienensi 4G/4G-genotyypin riskiä voimakkaammin (RR=0, 2; 95%: n luottamusväli, 0, 04-1, 0). 4G / 5G-polymorfismi ei ennustanut merkitsevästi sydäninfarktia eikä kokonaiskuolleisuutta (Taulukko 3).

kuvassa 1 esitetään yhteenveto 4G/5G-polymorfiaa ja aivohalvausta koskevista epidemiologisista tutkimuksista. Kuvassa 2 esitetään aivohalvauksen riski plasman Pai-1 -, 4G/5G-genotyypeissä ja nämä tekijät yhdessä. Ennustettu 10 vuoden aivohalvaukseton elinaika lyheni voimakkaasti 72, 2%: iin 5 g: n kantajilla, joiden PAI-1 oli koholla (≥0, 9 IU/mL), verrattuna 97, 6%: iin 4 g: n homotsygooteilla, joilla Pai-1 oli matala (<0, 9 IU/mL). COX: n suhteellinen vaara-analyysi, joka on mukautettu iän, sukupuolen ja verinäytteen ottoajan mukaan, osoitti samansuuntaisia tuloksia.

Kuva 1. Yleiskatsaus 4G/5G polymorfismia ja aivohalvausta koskevista epidemiologisista tutkimuksista.

kuva 2. 4G/5G polymorfismin ja PAI-1-aktiivisuuden yhteisvaikutukset aivoinfarktiriskin määrittämisessä hollantilaisilla vanhuksilla. Kaplan-Meier-analyysi aivohalvauksettomasta eloonjäämisestä a) 4G/4G-genotyypin ja B) PAI-1-aktiivisuuden mukaan (tertiilit: <0, 9 IU/mL, 0, 9-3, 9 IU/mL, >3, 9 IU/mL) 637 hollantilaisen vanhuksen 10 vuoden seurannan aikana. Pai-1: n ja 4G/5G: n (C) eloonjäämiskäyrät osoittavat, että iäkkäillä henkilöillä, joilla on 5G-alleeli ja kohonnut Pai-1 plasmassa, on suurin aivohalvauksen riski.

Keskustelu

alankomaalaisten vanhusten yleisväestössä havaittiin, että Pai-1-geenin 4G/4G-genotyypissä aivohalvauksen, TIA: n ja sydän-ja verisuonikuolleisuuden riski oli voimakkaasti pienentynyt. Tästä löydöksestä poiketen plasman korkea PAI-1-aktiivisuus liittyi suurentuneeseen aivoverenkiertotapahtumien riskiin. Aivohalvauksen riski oli huomattavan suuri 5G-kantajilla, joilla oli kohonnut plasman PAI-1.

tutkimuspopulaatiomme ei ollut Hardy-Weinbergin tasapainotilassa 4G/5G-polymorfismille (4G/4G, 31%; 4G/5G, 46%; ja 5G / 5g, 24%). 5G / 5g-genotyyppi näyttää olevan yliedustettuna väestössämme verrattuna toiseen hollantilaiseen tutkimukseen, jossa oli >12 000 naista (jakauma 31%, 51% ja 18%).20 tutkimuksemme epätasapaino voi johtua genotyyppiin liittyvästä valinnasta, mahdollisesti laitoshoidon ulkopuolelle jättämisestä tai differentiaalisesta eloonjäämisestä. Tutkimuksemme 4G / 5G-genotyyppijakauma ei kuitenkaan ollut kovin poikkeava muiden valkoisten populaatioiden jakaumasta. Insuliiniresistenssin Ateroskleroositutkimuksessa 25 jakautuminen valkoisiin oli 29% 4G/4G: llä, 47% 4G/5G: llä ja 25% 5G/5g: llä, jonka raportoitiin olevan Hardy-Weinbergin tasapainotilassa. 205 koehenkilöllä, jotka olivat >80-vuotiaita, vastaavat jakaumat olivat 30%, 47% ja 23%.26 analyysiemme prospektiivisen luonteen vuoksi emme usko, että Hardy-Weinberg-tasapainon puuttuminen 4G/5G-polymorfismille on johtanut huomattavaan vääristymään löydöksissämme.

raportoimme 4G-alleelin suojaavan vaikutukselta aivohalvausta vastaan, mikä on sopusoinnussa aiempien epidemiologisten tutkimusten kanssa.16-21 korealaisessa tutkimuksessa saatiin vastakkaista tietoa, mikä mahdollisesti johtui rotueroista.27 muiden tulosten osalta havaitsimme 4G/4G-koehenkilöillä lievää SYDÄNINFARKTIRISKIN nousua. Vaikka tämä havainto ei ole tilastollisesti merkitsevä, se on yhtäpitävä boekholdtin ym.14: n meta-analyysin kanssa, jossa kerroin Oli 1,2 (95%: n luottamusväli 1, 0-1, 4). Havaitsimme 4G/4G: n sydän-ja verisuonitautikuolleisuuden riskin olevan voimakkaasti pienentynyt, mikä johtui todennäköisesti aivoverenkiertohäiriöistä, jotka muodostivat 43% kuolemaan johtaneista tapauksista.

plasman PAI-1 ei tutkimuksessamme näyttänyt olevan kovin vahva sydäninfarktin riskitekijä (RR ≈1, 5). Tulehdusmarkkerin CRP: n säätäminen tai vallitsevien CVD-tapausten poissulkeminen ei vaikuttanut tähän yhteyteen. Tietomme vastaavat iäkkäiden henkilöiden sydän-ja Verisuoniterveystutkimusta,6 jossa PAI-1 ei ollut vahva sepelvaltimotapahtumien ennustaja. Pai-1: n ja sydäninfarktin välinen yhteys on havaittu lähinnä sepelvaltimotautipotilailla,2-5, mikä saattaa selittää suhteellisen heikon yhteyden yleisessä vanhusväestössä. Olemme ensimmäisten joukossa osoittamassa, että kohonnut plasman PAI-1 (pääasiassa riippumaton 4G/5G: stä) on vahva riski-indikaattori aivohalvaukselle vanhalla iällä. Pai-1: n kohoamisen taustalla oleva mekanismi voi olla geneettistä alkuperää, mutta plasman PAI-1: n geneettistä säätelyä ei juurikaan tunneta. Vaihtoehtoisesti Pai-1: n nousu voi johtua taustalla olevasta insuliiniresistenssin mekanismista ja systeemisestä tulehduksesta osana CVD-prosessia.1

tietojemme mukaan 4G/5G-polymorfismin ja PAI-1: n genotyypin ja fenotyypin yhteys on heikko. Pai-1: n differentiaalinen säätely tai toiminta plasmassa ja kudoksessa voi selittää 4G/5G polymorfismin ja pai-1: n aktiivisuuden vastakkaiset löydökset, jotka löysimme aivohalvauksen yhteydessä. Eläimillä on osoitettu Pai-1: n ja tPA: n paikallinen solutuotanto ja tämän proteaasijärjestelmän selvä rooli kudoksissa.28,29 lokalisoidut tulehdusprosessit ovat merkittävässä roolissa ateroskleroosin ja plakin repeämän prosessissa. Tietojemme perusteella vihjaamme, että aivokudoksessa on paikallisia mekanismeja, jotka selittävät 4G/5G: n suojaavan vaikutuksen aivohalvaukselta. Oletamme, että tulehduskohdissa Pai-1: n oletettu nousu on voimakkaampi 4G-alleelille ja että tämä estää proteolyysiä. Tämä voi johtaa esimerkiksi plakin stabiloitumiseen ja mahdollisesti neurotoksisen tPA: n lisääntyneeseen neutraloitumiseen.30

yhteenvetona voidaan todeta, että tutkimuksemme viittaavat 4G-alleelin suojaavaan rooliin aivohalvauksen kehittymisessä vanhalla iällä, kun taas Pai-1: n aktiivisuus plasmassa näyttää olevan haitallista. Tämä näennäisesti paradoksaalinen suhde on vahvistettava laajoissa populaatiopohjaisissa tutkimuksissa, joissa keskitytään sekä PAI-1-aktiivisuuteen että 4G/5G-polymorfismiin.

tätä tutkimusta tuki Netherlands Heart Foundation (apuraha 96-125). Olemme kiitollisia yleislääkäreille heidän panoksestaan Arnhemin Vanhustutkimuksen seurannassa.

alaviitteet

kirjeenvaihto tohtori Johanna M. Geleijnselle, ihmisten Ravitsemusosasto, Wageningenin yliopisto, PO Box 8129, 6700 ev Wageningen, Alankomaat. Sähköposti
  • 1 Kohler HP, Grant PJ. Taudin mekanismit: plasminogeeni-aktivaattorin inhibiittori tyyppi 1 ja sepelvaltimotauti. N Engl J Med. 2000; 342: 1792–1801.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 2 Takazoe K, Ogawa H, Yasue H, Sakamoto T,Soejima H, Miyao Y, et al. Lisääntynyt plasminogeenin aktivaattorinestäjien aktiivisuus ja diabetes ennustavat seuraavia sepelvaltimotapahtumia angina pectorista sairastavilla potilailla. Ann Med. 2001; 33: 206–212.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 3 Juhan-epämääräinen I, Pyke SM, Alessi MC, Jespersen J, Haverkate F, Thompson SG. Fibrinolyyttiset tekijät ja sydäninfarktin tai äkkikuoleman riski angina pectorista sairastavilla potilailla. Verenkierto. 1996; 94: 2057–2063.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 4 Hamsten A, Wiman B, de Fairey U, Blomback M. Kudosplasminogeeniaktivaattorin nopean inhibiittorin plasmapitoisuudet plasmassa nuorilla sydäninfarktista selvinneillä. N Engl J Med. 1985; 313: 1557–1563.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 5 Hamsten A, de Fairey U, Walldius G, Dahlen G, Szamosi A, Landou C, et al. Plasminogeeniaktivaattorin estäjä plasmassa: uusiutuvan sydäninfarktin riskitekijä. Lancet. 1987; 2: 3–9.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 6 Cushman M, Lemaitre RN, Kuller LH, Psaty BM, Macy EM, Sharrett AR, Tracy RP. Fibrinolyyttiset aktivaatiomerkit ennustavat sydäninfarktia vanhuksilla: sydän-ja Verisuoniterveystutkimus. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999; 19: 493–498.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 7 Lowe GO, Yarnell JG, Sweetnam PM, Rumley A, Thomas HF, Elwood PC. Fibriini D-dimeeri, kudoksen plasminogeenin aktivaattori, plasminogeenin aktivaattorin estäjä ja vakavan iskeemisen sydänsairauden riski Caerphilly-tutkimuksessa. Thromb Hemost. 1998; 79: 129–133.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 8 Folsom AR, Aleksik N, Park E, Salomaa V, Juneja H, Wu KK. Prospektiivinen tutkimus fibrinolyyttisistä tekijöistä ja sepelvaltimotaudista: ateroskleroosin riski yhteisöissä (Aric) – tutkimus. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001; 21: 611–617.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 9 Thögersen AM, Jansson JH, Boman K, Nilsson TK, Weinehall L, Huhtasaari F, Hallmans G. Korkea plasminogeenin aktivaattorin inhibiittori ja kudoksen plasminogeenin aktivaattorin pitoisuus plasmassa edeltää ensimmäistä akuuttia sydäninfarktia sekä miehillä että naisilla: fibrinolyyttinen järjestelmä itsenäisenä ensisijaisena riskitekijänä. Verenkierto. 1998; 98: 2241–2247.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 10 Dawson S, Hamsten A, Wiman B, Henney A, Humphries S. Geneettinen vaihtelu plasminogeenin aktivaattorin inhibiittori-1-lokuksessa liittyy plasman plasminogeenin aktivaattorin inhibiittori-1-aktiivisuuden muuttuneisiin tasoihin. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1991; 11: 183–190.CrossrefGoogle-tutkija
  • 11 Eriksson P, Kallin B, van ’ t Hooft FM, Bävenholm P, Hamsten A. alleelispesifinen plasminogeeniaktivaattorin inhibiittorin 1 geenin tyvitranskription lisääntyminen liittyy sydäninfarktiin. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995; 92: 1851-1855.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 12 Henry M, Tregouët DA, Alessi MC, Aillaud MF, Visvikis S, Siest G, et al. Metaboliset taustatekijät ovat paljon geneettisiä polymorfismeja tärkeämpiä määritettäessä Pai-1: n aktiivisuutta ja antigeenipitoisuuksia plasmassa. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998; 18: 84–91.CrossrefMedlineGoogle-tutkija
  • 13 Burzotta F, Di Castelnuovo A, Amore C, D ’ Orazio A, Di Bitondo R, Donati MB, Iacoviello L. 4G / 5G-promoottori PAI-1-geenin polymorfismi liittyy italialaisten plasmatyyppiseen PAI-1-aktiivisuuteen: a model of gene-environment interaction. Thromb Haemost. 1998; 79: 354–358.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 14 Boekholdt SM, Bijsterveld NR, Moons AHM, Levi M, Büller HR, Peters RJG. Genetic variation in coagulation and fibrinolytic proteins and their relation with acute myocardial infarction. Circulation. 2001; 104: 3063–3068.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 15 Johansson L, Jansson JH, Boman K, Nilsson TK, Stegmayr B, Hallmans G. Tissue plasminogen activator, plasminogen activator inhibitor-1, and tissue plasminogen activator/plasminogen activator inhibitor-1 complex as risk factors for the development of a first stroke. Stroke. 2000; 31: 26–32.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 16 Catto AJ, Carter AM, Stickland M, Bamford JM, Davies JA, Grant PJ. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) 4G/5G promoter polymorphism and levels in subjects with cerebrovascular disease. Thromb Haemost. 1997; 77: 730–734.CrossrefMedlineGoogle-tutkija
  • 17 Endler G, Lalouschek W, Exner M, Mitterbauer G, Haring D, Mannhalter C. plasminogeeniaktivaattorin estäjä 1 (PAI-1) – geenin 4G/4G-genotyyppi nukleotidiasennossa-675 promotorialueella on harvinaisempi nuorilla potilailla, joilla on lievä aivohalvaus kuin verrokeilla. BRJ Hematol. 2000; 110: 469–471.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 18 Hindorff LA, Schwartz SM, Siscovick DS, Psaty BM, Longstreth WT, Reiner AP. Pai-1-promoottorin 4G/5G: n insertio/deleetiopolymorfismin yhteys sydäninfarktiin ja aivohalvaukseen nuorilla naisilla. J Cardiovasc-Riski. 2002; 9: 131–137.MedlineGoogle Scholar
  • 19 Heijmans BT, Westendorp RGJ, Knook DL, Kluft C, Slagboom PE. Angiotensiini I-konvertoiva entsyymi ja plasminogeeniaktivaattorin inhibiittori-1-geenivariantit: kuolleisuuden ja kuolemaan johtavien sydän-ja verisuonitautien riski iäkkäällä väestöpohjaisella kohortilla. J Am Coll Cardiol. 1999; 34: 1176–1183.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 20 Roest M, van der Schouw YT, Banga JD, Tempelman MJ, de Groot PG, Sixma JJ, Grobbee DE. Plasminogeeniaktivaattorin inhibiittori 4G-polymorfismiin liittyy pienentynyt aivoverenkiertokuolleisuuden riski iäkkäillä naisilla. Verenkierto. 2000; 101: 67–70.LinkGoogle-tutkija
  • 21 Elbaz A, Cambien F, Amarenco P, GÉNIC-tutkijoiden puolesta. Plasminogeeniaktivaattorin inhibiittorin genotyyppi ja aivoinfarkti. Verenkierto. 2001; 103: E13–E14.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 22 Van den Hombergh CE, Schouten EG, van Staveren WA, van Amelsvoort LG, Kok FJ. Ei-institutionalisoituneiden hollantilaisten vanhusten fyysinen toiminta ja passiivisten vanhusten ominaisuudet. Med Sci Sports Exerc. 1995; 27: 334–339.MedlineGoogle Scholar
  • 23 Margaglione M, Grandone E, Cappucci G, Colaizzo D, Giuliani n, Vecchione G, et al. Vaihtoehtoinen menetelmä PAI-1-promoottorin polymorfismille (4G/5G). Thromb Hemost. 1997; 77: 605–606.CrossrefMedlineGoogle-tutkija
  • 24 de Maat MM, de Bart AW, Hennis BC, Meijer P, Havelaar AC, Mulder PH, Kluft C. yksilöiden ja yksilöiden välinen vaihtelu plasman fibrinogeenin, TPA-antigeenin, PAI-aktiivisuuden ja CRP: n välillä terveillä, nuorilla vapaaehtoisilla ja angina pectorista sairastavilla potilailla. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996; 16: 1156–1162.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 25 Festa A, D ’ Agostino R Jr, Rich SS, Jenny NS, Tracy RP, Haffner SM. Promoottori (4G/5G) plasminogen activator inhibitor-1 genotyyppi ja plasminogen activator inhibitor-1 tasot mustissa, latinalaisamerikkalaisissa ja ei-latinalaisamerikkalaisissa valkoisissa: insuliiniresistenssin Ateroskleroositutkimus. Verenkierto. 2003; 107: 2422–2427.LinkGoogle-tutkija
  • 26 Lottermoser K, duing R, Ervens P, Koch B, Bruning T, Sachinidis a, Vetter H, Ko Y. plasminogeeniaktivaattorin inhibiittori 1 4G/5G polymorfismi ei liity pitkäikäisyyteen: oktogeeneilla tehty tutkimus. J Mol Med. 2001; 79: 289–293.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 27 Bang CO, Park HK, Ahn MY, Shin HK, Hwang KY, Hong SY. Plasminogeeniaktivaattorin inhibiittori-1-geenin 4G/5G polymorfismi ja kudostyypin plasminogeeniaktivaattorin geenin insertio / deleetiopolymorfismi aterotromboottisessa aivohalvauksessa. Cerebrovasc Dis. 2001; 11: 294–299.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 28 Nagai N, de Mol M, Lijnen HR, Carmeliet P, Collen D. role of plasminogen system components in focal cerebral ischemic infarkt: a geeni targeting and gene transfer study in mice. Verenkierto. 1999; 99: 2440–2444.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 29 Carmeliet P, Moons L, Dewerchin M, Mackman N, Luther T, Breier G, et al. Insights insights inactivatation and transfer of vascular endoteelikasvutekijä, the tissue factor receptor, and the plasminogen system. Ann NY Acad Sci. 1997; 811: 191–206.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 30 Liberatore GT, Samson A, Bladin C, Schleuning WD, Medcalf RL. Vampyyrilepakon sylkirauhasen plasminogeeniaktivaattori (desmoteplaasi): ainutlaatuinen fibrinolyyttinen entsyymi, joka ei edistä neurodegeneraatiota. Aivohalvaus. 2003; 34: 537–543.LinkGoogle-Tutkija