Amifampridiini

tunniste

nimi Amifampridiini Liittymisnumero DB11640 kuvaus

Amifampridiini eli 3,4-diaminopyridiini (3,4-DAP) on kvaternaarinen ammoniumyhdiste, joka salpaa presynaptisia kaliumkanavia ja myöhemmin pidentää aktiopotentiaalia ja lisää presynaptisia kalsiumpitoisuuksia 1. Se löydettiin ensimmäisen kerran Skotlannissa 1970–luvulla ja sen kliinistä tehoa hermo-lihassairauksiin, kuten Lambert-Eatonin myasteeniseen oireyhtymään (LEMS), on tutkittu 1980-luvulla 5. Amifampridiinifosfaatti on vakaampi suola, joka toimii vaikuttavana aineena EMA: n hyväksymässä Firdapsessa, jota aiemmin markkinoitiin nimellä Zenas. Sitä käytetään tällä hetkellä aikuispotilaiden hems-hoidon ensisijaisena oireenmukaisena hoitona, ja sitä annetaan mieluiten suun kautta jaettuina annoksina kolme tai neljä kertaa päivässä. Firdapse (amifampridiini) hyväksyttiin virallisesti Yhdysvaltain FDA: n aikuisten hoitoon LEMS: llä vasta marraskuussa 2018 6.

LEMS on harvinainen hermo-lihasliitoksen auto-immuunisairaus, jolle on ominaista autonomisen toimintahäiriön lisäksi proksimaalinen lihasheikkous, masentuneet jännerefleksit ja posttetaaninen potentiaatio 1. Noin 50-60% potilaista kehittyy nopeammin etenevä hems ja pienisoluinen keuhkosyöpä, joka vaikuttaa ennusteeseen 1. Hems-potilailla kehittyy seerumin vasta-aineita presynaptisia P/Q-tyypin jännitetyhjennettyjä kalsiumkanavia vastaan, mikä johtaa presynaptisten kalsiumtasojen pienenemiseen ja asetyylikoliinin kvantaalin vapautumisen vähenemiseen.asetyylikoliini aiheuttaa pääasiassa hems 1: n oireita. Alentunut asetyylikoliinin vapautuminen hermo-lihasliitoksessa johtaa normaalin amplitudin miniatyyripotentiaalien vähenemiseen ja riittämättömiin asetyylikoliinitasoihin postsynaptisten lihassyiden aktivoimiseksi yhden hermoimpulssin jälkeen 1. Tämä johtaa yhdisteen lihasten toimintapotentiaalin (CMAP) 1 vähenemiseen. Hems: n hoitoon kuuluu immunoterapia, kuten tavanomainen immunosuppressio tai laskimoon annettava immunoglobuliini, mutta tällaisia hoitoja suositellaan potilaille, joilla oireenmukainen hoito ei riitä 1. Amifampridiini on lams: n ei -immuuni-hoitovaihtoehdot.

faasin III kliinisissä tutkimuksissa aikuispotilailla, joilla oli hems, amifampridiinihoito paransi merkitsevästi hems-oireita verrattuna lumelääkkeeseen, jonka sietokyky oli hyvä 2. Terveillä vapaaehtoisilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa osoitettiin, että n-asetyylitransferaasientsyymien (NAT) ja geneettisen vaihtelun alaisen NAT2-genotyypin geneettiset erot vaikuttavat amifampridiinin farmakokinetiikkaan ja systeemiseen altistukseen 8. Hitailla asetylaattoreilla oli suurempi riski kokea lääkkeeseen liittyviä haittavaikutuksia, kuten parestesioita, pahoinvointia ja päänsärkyä 8.

hyväksytyt Pienmolekyyliryhmät, Tutkimusrakenne

3D

Download

samanlaiset rakenteet

Amifampridiinin rakenne (DB11640)

×

Sulje

paino keskimäärin: 109,132
Monoisotooppinen: 109.063997237 kemiallinen kaava C5H7N3 Synonyymit

• 3,4-DAP
• 3,4-Diaminopyridiini
• 3,4-Pyridiinidiamiini
• 4,5-Diaminopyridiini
• Amifampridiini
• DAP

ulkoiset tunnukset

• NSC-521760

farmakologia

käyttöaihe

Amifampridiini on tarkoitettu Lambert-Eatonin myasteenisen oireyhtymän (LEMS) oireenmukaiseen hoitoon aikuisilla8 ja 6-17-vuotiailla potilailla.10,7 on kuitenkin tärkeää huomata, että tällä hetkellä vain Amifampridiinin Firdapse-merkki on tarkoitettu hems: n hoitoon aikuisilla8 ja Amifampridiinin ruzurgi-merkki on tarkoitettu hems: n hoitoon 6-17-vuotiailla potilailla.10,7

Associated Conditions

• Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome (LEMS)

Contraindications & Blackbox Warnings

farmakodynamiikka

amifampridiinin antaminen les-potilaille kliinisissä tutkimuksissa paransi yhdisteen lihasten toimintakykyä (CMAP), lihasten toimintaa ja kvantitatiivista myasthenia gravis (QMG)) pisteet 1. Yksi tapaus, jossa QTc-aika hieman piteni hems-oireyhtymää ja eutyroidista Hashimoton tautia sairastavilla miespotilailla, joita hoidettiin 90 mg: lla amifampridiinia yhdessä 100 mg: n atsatiopriiniannoksen kanssa, raportoitiin 1. In vitro amifampridiinin osoitettiin moduloivan sydämen johtumista ja indusoivan vaiheisia supistuksia eri valtimoissa useilla lajeilla 1. Lisäksi se kiihdytti kaliumin herättämää dopamiinin ja noradrenaliinin vapautumista rotan hippokampaaliviipaleissa ja sääteli asetyylikoliinin vapautumista aivoissa 1. Se voi myös voimistaa lisämunuaisen ja kolinergisen hermo-lihasliitoksen siirtymistä ruoansulatuskanavassa 1. Yhdessä farmakokineettisessä tutkimuksessa amifampridiinifosfaatilla ei havaittu vaikutusta sydämen repolarisaatioon QTc-välin 8 mukaisesti arvioituna. Sykkeessä, eteis-kammiojohtumisessa tai sydämen depolarisaatiossa ei havaittu muutoksia sykkeen, PR-ja QRS-aikaväleillä mitattuna 8.

vaikutusmekanismi

Amifampridiini on oireenmukainen hoito, joka nostaa asetyylikoliinin pitoisuuksia hermo-lihasliitoksessa. Se salpaa selektiivisesti presynaptiset nopeat jänniteporttiset kaliumkanavat, mikä pidentää solukalvon depolarisaatiota ja toimintapotentiaalia sekä lisää kalsiumin kuljetusta hermopäätteisiin. Lisääntynyt solunsisäinen kalsium tehostaa asetyylikoliinia sisältävien rakkuloiden eksosytoosia ja tehostaa impulssinsiirtoa keskus -, autonominen-ja neuromuskulaarisissa synapseissa 1,8. Amifampridiini parantaa lihasvoima-ja lepoamplitudeja, joiden kokonaispainotettu keskiarvo on 1, 69 mV 8.

imeytyminen

oraalisesti annettu amifampridiini imeytyy ihmiseen nopeasti ja saavuttaa huippupitoisuudet plasmassa 0, 6-1, 3 tunnissa 8. Paastonneilla henkilöillä suun kautta annettu 20 mg: n kerta-annos amifampridiinia johti keskimääräisiin huippupitoisuuksiin plasmassa (Cmax) välillä 16-137 ng/mL 8. Hyötyosuus on noin 93-100% metabolisoimattoman amifampridiinin ja pääasiallisen 3-N-asetyloidun amifampridiinimetaboliitin virtsaan erittymisen perusteella 8. Ruoan nauttiminen vähentää amifampridiinin imeytymistä ja altistumista ja lyhentää huippupitoisuuksien saavuttamiseen kuluvaa aikaa (Tmax) 3. On arvioitu, että ruoan kulutus laskee Cmax-arvoa keskimäärin ~44% ja AUC-arvoa ~20%. geometristen keskiarvojen perusteella 8.

systeemiseen amifampridiinialtistukseen vaikuttaa Nat-entsyymien ja NAT2-genotyypin 4 yleinen metabolinen asetylaatioaktiivisuus. Nat-entsyymit ovat hyvin polymorfisia, mikä johtaa vaihteleviin hitaan asetylaattorin (SA) ja nopean asetylaattorin (RA) fenotyyppeihin. Hitaat asetylaattorit ovat alttiimpia lisääntyneelle systeemiselle altistukselle amifampridiinille ja saattavat vaatia suurempia annoksia terapeuttiseen tehoon 4,8.

jakautumistilavuus

rotilla suun kautta annettu amifampridiini imeytyi suuressa määrin ruoansulatuskanavaan ja jakautui laajalti. Lääkeainepitoisuudet olivat korkeimmat erittymiselimissä, kuten maksassa, munuaisissa ja ruoansulatuskanavassa, sekä joissakin rauhastoimintakudoksissa, kuten kyynelrauhasissa, sylkirauhasissa, limakalvoissa, aivolisäkkeessä ja kilpirauhasessa 8. Pitoisuudet kudoksissa ovat yleensä samansuuruisia tai suurempia kuin pitoisuudet plasmassa 8.

proteiineihin sitoutuminen

amifampridiinin sitoutumisesta seerumin proteiineihin ihmisellä ei ole tietoa 1.

metabolia

3-n-asetyloitu amifampridiini on päämetaboliitti ihmisillä tehdyissä in vivo-ja in vitro-tutkimuksissa 8.

Leijuta alla olevien tuotteiden yllä nähdäksesi reaktiokumppanit

• Amifampridiini
  • 3-n-asetyyliamifampridiini

eliminaatioreitti

oraalisen annon jälkeen yli 93% amifampridiinin kokonaismäärästä eliminoituu munuaisten kautta 24 tunnin kuluessa 3. Noin 19% munuaisten kautta erittyneestä kokonaisannoksesta on lähtöainemuodossa ja noin 74-81, 7% annoksesta on sen metaboliittimuodossa 8.

puoliintumisaika

eliminaation puoliintumisaika plasmassa on noin 2, 5 tuntia amifampridiinilla ja 4 tuntia 3-n-asetyyliamifampridiinilla 8.

puhdistuma

Amifampridiinin kokonaispuhdistuma on sekä metabolinen että munuaispuhdistuma; se poistuu pääasiassa plasmasta metaboloitumalla n-asetylaation avulla 8.

haittavaikutukset

toksisuus

likimääräinen LD50 suun kautta oli >25 mg/kg rotilla ja 100 mg/kg hiirillä. Likimääräinen LD50 laskimoon oli 25 mg/kg sekä rotilla että hiirillä 9. Hiirillä vatsakalvon LD50 oli 20 mg/kg ja ihon alle 35 mg/kg 1. Amifampridiinin yliannostuksesta on vain vähän kliinistä kokemusta. Lääkkeen akuutin yliannostuksen oireisiin voi sisältyä vatsakipua, ja siihen tulee reagoida lopettamalla hoito ja aloittamalla elintoimintoja tukeva hoito ja seuraamalla virusmerkkejä tarkasti. Amifampridiini 8: lle ei tunneta spesifistä vasta-ainetta.

In vitro amifampridiinilla ei ollut kliinisesti merkittävää karsinogeenisuutta eikä genotoksisuutta. Kuitenkin 2-vuotisessa rottatutkimuksessa amifampridiini aiheutti pientä, mutta tilastollisesti merkitsevää annosriippuvaista lisäystä Schwannoomien ilmaantuvuudessa molemmilla sukupuolilla ja endometriumkarsinoomien ilmaantuvuudessa naisilla 8. Ihmisille suositeltua vuorokausiannosta suuremmilla annoksilla amifampridiini lisäsi annosriippuvaisesti niiden tiineiden rottien prosenttiosuutta, joilla oli kuolleena syntyneitä jälkeläisiä 8. Rotilla ja koirilla tehdyissä toistuvien annosten toksisuustutkimuksissa havaittiin vaikutuksia keskushermostoon ja autonomiseen hermostoon, maksan ja munuaisten painon nousua sekä sydänvaikutuksia (toisen asteen eteis-kammiokatkos) 8.

vaikuttavat organismit eivät Saatavilla väylät ei saatavilla Farmakogenomiset vaikutukset/haittavaikutukset ei saatavilla

yhteisvaikutukset

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

• hyväksytty
• hyväksytty
• Nutraceutical
• laiton
• peruutettu
• tutkimus
• kokeellinen
• kaikki huumeet

lääke	yhteisvaikutukset
integroi huumeiden ja huumeiden yhteisvaikutukset ohjelmistoosi
asebutololi	QTc-ajan pitenemisen riski tai vaikeusaste voi suurentua, jos Asebutololia käytetään yhdessä Amifampridiinin kanssa.
Akrivastiini	QTc-ajan pitenemisen riski tai vaikeusaste voi suurentua, jos Akrivastiinia käytetään yhdessä Amifampridiinin kanssa.
adenosiini	QTc-ajan pidentymisen riski tai vaikeusaste voi lisääntyä, jos adenosiinia käytetään yhdessä Amifampridiinin kanssa.
Ajmaliini	QTc-ajan pitenemisen riski tai vaikeusaste voi lisääntyä, jos Ajmaliinia käytetään yhdessä Amifampridiinin kanssa.
Alfutsosiini	QTc-ajan pitenemisen riski tai vaikeusaste voi suurentua, jos alfutsosiinia käytetään yhdessä Amifampridiinin kanssa.
Alimematsiini	QTc-ajan pitenemisen riski tai vaikeusaste voi suurentua, kun Alimematsiini yhdistetään Amifampridiiniin.
amantadiini	QTc-ajan pitenemisen riski tai vaikeusaste voi lisääntyä, jos amantadiinia käytetään yhdessä Amifampridiinin kanssa.
Ambenonium	haittavaikutusten riski tai vakavuus voi lisääntyä, kun Ambenoniumia yhdistetään Amifampridiiniin.
aminofylliini	kouristuskohtauksen riski tai vakavuus voi suurentua, kun aminofylliiniä käytetään yhdessä Amifampridiinin kanssa.
amiodaroni	Amifampridiinin ja amiodaronin yhteiskäyttö voi lisätä QTc-ajan pidentymisen riskiä tai vaikeusastetta.

parantaa potilaiden hoitotuloksia

Rakenna tehokkaita päätöksenteon tukityökaluja alan kattavimmalla lääkkeiden yhteisvaikutustarkistimella.

Lue lisää

yhteisvaikutukset ruoan kanssa

• ota ruoan kanssa tai ilman.

tuotteet

Product Ingredients

Kansainväliset / muut merkit Firdapse / Zenas Tuotenimi reseptilääkkeet

nimi	annostus	vahvuus	antoreitti	Labeller	markkinoinnin alku	markkinoinnin loppu	alue	Kuva
Firdapse	tabletti	10 mg / 1	suun kautta	Catalyst Pharmaceuticals, Inc.	2019-01-07	ei sovelleta	US
Firdapse	tabletti	10 mg	Oral	Kye Pharmaceuticals Inc.	2020-10-23	ei sovelleta	Kanada
Firdapse	tabletti	10 mg	suun kautta	Serb	2020-12-20	ei sovelleta	EU
Ruzurgi	tabletti	10 mg	suun kautta	Medunik Kanada	2020-09-24	ei sovelleta	Kanada
Ruzurgi	tabletti	10 mg / 1	Oral	Jacobus Pharmaceutical Company, Inc	2019-07-02	ei sovelleta	US

Kategoriat

ATC — koodit n07xx05 — Amifampridiini

• N07XX — muut hermostolääkkeet
• N07 — muut HERMOSTOLÄÄKKEET
• N07 — muut HERMOSTOLÄÄKKEET
• n-hermosto

Lääkeaineluokat Kemiallinen Taksonomiaperustettu Classyfire Kuvaus Tämä yhdiste kuuluu AMINOPYRIDIINEIHIN ja niiden johdannaisiin kuuluviin orgaanisiin yhdisteisiin. Nämä ovat orgaanisia heterosyklisiä yhdisteitä, jotka sisältävät pyridiinirenkaaseen kiinnittyneen aminoryhmän. Kingdom Organic compounds Super Class Organoheterosyklic compounds Class Pyridines and derivatives Sub Class Aminopyridines and derivatives Direct Emergent Aminopyridines and derivatives Alternative Parents Heteroaromatic compounds / Atsasyklic compounds / Primary amines / Organopniktogen compounds / Hydrocaromonocyklic compound / Atsasycle / Heteroaromatic compound / Hydrocarbon derivated / Organonityppiyhdiste / Organopniktogen compound / Primary amine Molecular Framework Aromatic heteromonosyklinen compounds External Descriptors Not Available

Chemical Identifiers

UNII RU4S6E2G0J CAS number 54-96-6 InChI Key OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N InChI

IUPAC Name

SMILES

General References

1. Lindquist S, Stangel M: Update on treatment options for Lambert-Eaton myasthenic syndrome: focus on use of amifampridine. Neuropsychiatr Dis Treat. 2011;7:341-9. doi: 10.2147/NDT.S10464. Epub 2011 May 30.
2. Oh SJ, Štšerbakova N, Kostera-Pruszczyk A, Alsharabati M, Dimachkie M, Blanco JM, Brannagan T, Lavrnic D, Shieh PB, Vial C, Meisel a, Komoly s, Schoser B, Sivakumar K, So Y: Amifampridiinifosfaatti (Firdapse((R))) on tehokas ja turvallinen vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa LEMS: ssä. Lihashermo. 2016 toukokuu; 53(5): 717-25. doi: 10.1002 / mus.25070. Epub 2016 Maalis 3.
3. Haroldsen PE, Musson DG, Hanson B, Quartel A, O ’ Neill CA: Effects of Food Intake on the Relative biosaatavuus of Amifampridine Phosphate Salt in Healthy Adults. Clin Ther. 2015 Jul 1; 37 (7): 1555-63. doi: 10.1016 / j.clinthera.2015.05.498. Epub 2015 Kesä 20.
4. Haroldsen PE, Sisic Z, Datt J, Musson DG, Ingenito G: Asetylaattorin tila vaikuttaa Amifampridiinifosfaatin (Firdapse) farmakokinetiikkaan ja altistumiseen suuremmassa määrin kuin munuaisten toiminta. Clin Ther. 2017 heinä; 39 (7): 1360-1370. doi: 10.1016 / J.clinthera.2017.05.353. Epub 2017 Kesä 19.
5. Harvard Law Blog: Jacobus ja Catalyst jatkavat kisaa LEMS-lääkkeen hyväksymisestä
6. US FDA
7. FDA: n tiedote: FDA hyväksyy ensimmäisen hoidon lapsille, joilla on Lambert-Eaton myasteeninen oireyhtymä, harvinainen autoimmuunisairaus
8. FIRDAPSE (amifampridiini) valmisteyhteenveto (EMA: n etiketti)
9. Euroopan lääkeviraston (EMA) arviointiraportti Zenasista (Inn-amifampridiini)
10. RUZURGI (amifampridiini) 2019 Yhdysvaltain FDA: n etiketti

Ulkoiset linkit chemspider 5705 Bindingdb 50416493 rxnav 2106338 CHEBI 135948 chembl CHEMBL354077 sinkki Zinc000000164000 PDBE Ligand L89 Wikipedia AMIFAMPRIDIINI ahfs-koodit

• 28:92.00-muut keskushermostoon vaikuttavat aineet

PDB merkinnät 5now FDA label

kliiniset tutkimukset

kliiniset tutkimukset

lukumäärä

Farmakoekonomia

valmistajat

pakkaajat

annosmuodot

hinnat ei saatavilla patentteja

patentin numero	Pediatric Extension	Approved	Expires (estimated)	Region
US10793893	Ei	2014-04-07	2034-04-07	Yhdysvaltain

ominaisuudet

State Solid Experimental Properties

ennustetut ominaisuudet

ennustetut ADMET-ominaisuudet eivät Saatavilla

spektri

massaspektri (NIST) ei saatavilla spektri

×

parantaa potilaiden hoitotuloksia

Rakenna tehokkaita päätöksenteon tukityökaluja alan kattavimmalla lääkkeiden yhteisvaikutustarkistimella.

Lue lisää

luotu 17.10.2016 21:29 / päivitetty 23.3.2021 14: 29