asetyylikoliinin vaikutusmekanismi sydämessä Hartzell, H. Criss Emory University, Atlanta, GA, Yhdysvallat

selkärankaisten sydän supistuu spontaanisti, mutta sympaattisista hermoista vapautuva noradrenaliini (NE) ja parasympaattisista hermoista vapautuva asetyylikoliini (ACh) lisäävät kontraation voimaa ja tiheyttä. Nämä lähettimet vaikuttavat useisiin erilaisiin efektorijärjestelmiin, mukaan lukien useita erilaisia ionikanavia plasmakalvossa, sarkoplasminen retikulaatti ja supistumiskykyisen laitteen proteiinit. NE: n vaikutusmekanismi tunnetaan suhteellisen hyvin: NE lisää supistuvuutta stimuloimalla adenylaattisyklaasia, joka puolestaan aktivoi cAMP-riippuvaista proteiinikinaasia, joka fosforyloi sopivia efektoriproteiineja. ACh: n molekyylimekanismeja sen sijaan ymmärretään huonommin. Tämän tutkimuksen yleisenä tavoitteena on edelleen selvittää ne molekyylimekanismit, jotka ovat sydämen neuraalisen (erityisesti parasympaattisen) ja hormonaalisen säätelyn taustalla. Haluamme ymmärtää, miten ACH: n sitoutuminen reseptoreihin välittyy eri efektorijärjestelmiin, ””””toisen messenger ””” – järjestelmien luonteeseen ja kunkin efektorijärjestelmän rooliin supistumisen säätelyssä. Seuraavan 5-vuoden aikana aiomme keskittyä voimakkaasti trans-sarkolemmaalisen kalsiumvirran (ICa) säätelyyn, koska tällä virralla on keskeinen rooli sydämen supistumisen voiman määrittämisessä. Lisäksi jatkamme kokeiluja C-proteiinin fosforylaatiosta. Tutkimuksessa käsitellään 4 erityistä kysymystä. (1) Mitkä ovat cGMP: n ICa: n vaikutusmekanismit? Olemme aiemmin osoittaneet, että solunsisäinen perfuusio cGMP: n kanssa vähentää I Ca: ta tietyissä olosuhteissa, ja olemme olettaneet, että tämä lasku välittyy cGMP: n stimuloimalla fosfodiesteraasilla. Tätä hypoteesia testataan laajasti. 2) Mitkä ovat Ach-toiminnan mekanismit ICa: ssa? Vaikuttaako ACh vain estämällä adenylaattisyklaasia, vai onko olemassa muita Ach-toiminnan muotoja? 3) aiheuttaako ACh sen myönteiset inotrooppiset vaikutukset sydämeen stimuloimalla fosfoinositidin aineenvaihduntaa ja lisäämällä ICa: ta? 4) valvotaanko ICa-ja C-proteiinia sekä troponiini-1-fosforylaatiota koordinoidusti? Näiden tutkimusten toivotaan antavan uutta tietoa sydämen toiminnan hermokontrollista.