Bedakiliini mahdollisena lääkeaineena Mycobacterium abscessus-infektioiden hoidossa

toimittajalle:

Mycobacterium abscessus tunnustetaan yhä useammin merkittäväksi ihmisen patogeeniksi erityisesti kystistä fibroosia sairastavilla potilailla, ja erityinen M. abscessus-alalaji näyttää vaikuttavan kliiniseen lopputulokseen . Keuhko-ilmentymä tämä ei -uberculous mykobakteeri (NTM) infektio on yksi vaikeimmin hoidettavia muotoja, mikä johtaa huomattavaa sairastuvuus ja kuolleisuus tässä populaatiossa . M. abscessus-kannat ovat erittäin vastustuskykyisiä useimmille antibakteerisille lääkkeille . Äskettäin kehitetty liposomaalinen amikasiini inhalaatioon kystistä fibroosia sairastaville potilaille viittasi terapeuttiseen läpimurtoon. Vaikka ysköksen muuntuminen parani vaiheen 2 tutkimuksessa, ensisijaista päätepistettä (muutos lähtötilanteesta päivään 84 semikvantitatiivisella mykobakteerien kasvuasteikolla) ei saavutettu . Analysoimme toisen lupaavan uuden tuberkuloosilääkkeen, bedakiliinin, minimaalisen inhibitorisen pitoisuuden (mic) käyttäen 20 kliinistä M. abscessus-isolaattia. M. abscessus-bakteerin mic-jakautumista ei ole tutkittu systemaattisesti aiemmin.

Bedakiliini on diaryylikinoliinilääke, jolle on äskettäin myönnetty myyntilupa monilääkeresistenttien Mycobacterium tuberculosis-infektioiden hoitoon. Se vaikuttaa estämällä mykobakteeri F1F0-ATP-syntaasia, ja sille on ominaista erinomainen solunsisäinen bakterisidinen vaikutus ja korkea kertymisnopeus . Aiemmissa tutkimuksissa bedakiliinilla oli erinomainen in vitro-vaikutus M. tuberkuloosiin, mukaan lukien monilääkeresistentit kannat . Uutta lääkettä on käytetty menestyksekkäästi ja turvallisesti sekä aikuisten että lapsipotilaiden monilääkeresistenttien ja laajasti lääkkeille vastustuskykyisten tuberkuloosien hoidossa , jopa pidempinä, jopa 18 kuukauden pituisina ajanjaksoina .

kuten muillakin NTM: llä, M. abscessus-kantojen lääkeherkkyyden tutkimista in vitro tavanomaisilla lääkkeillä suositellaan vain, jos hoito ei tehoa . Esittelemme in vitro bedakiliini mic tulokset 20 kliinisen kannan M. abscessus eristettiin keskuksessamme vuosina 2011-2016 keuhkopotilailta, joilla oli NTM-tauti, mukaan lukien kolme kystistä fibroosia sairastavaa potilasta. Tässä tutkimuksessa 4/20 kantaa (20%) luokiteltiin M. abscessus-alalajiin bolletii ja kaikki muut kuuluivat M. abscessus-alalajiin abscessus. Kolmas. abscessus alalajia, M. abscessus alalajia massiliense ei tunnistettu meidän kantoja. MIC määritettiin muunnetulla agar-laimennusmenetelmällä Middlebrook 7H10-agarilla edellä kuvatulla tavalla . MIC määriteltiin alhaisimmaksi lääkeainepitoisuudeksi, joka esti vähintään 99% bakteerimäärästä kyseisen lääkkeen (MIC99) kaksinkertaisen sarjalaimennuksen jälkeen.

tulokset on esitetty taulukossa 1. Kaikkien testattujen M. abscessus−kantojen MIC−arvo bedakiliinille oli ≤1 µg·mL-1, ja 17 / 20 (85%) MIC-arvo oli ≤0, 5 µg·mL-1. Kaikkien M. abscessus−kantojen MIC: n mediaani oli 0, 5 µg·mL−1, vain hieman korkeampi kuin M. tuberculosis-kantojen MIC (0, 4 µg·mL-1) . Kunkin kystistä fibroosia sairastavilta potilailta eristetyn M. abscessus-kannan MIC oli myös 0, 5 µg * mL-1. M. abscessus-alalajin bolletii MIC-arvot olivat alemmat kuin M. abscessus-alalajin abscessus (khiin neliötesti: P=0, 135). Tietääksemme tämä on ensimmäinen sarja julkaistuja MIC-arvoja kliinisille M. abscessus-kannoille, joita on testattu bedakiliiniä vastaan. Obregón-Henaon et al.testaamat yksittäiset kannat Andries ym. paljastui, että Mikrofonit olivat 1.0 µg * mL−1 ja 0.25 µg·mL-1, molemmat samanlaisia kuin omamme. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing break-point for M. tuberculosis is 0.25 µg·mL−1, joten 3/20 kannalla (15%) MIC-arvo oli yhtä suuri tai pienempi kuin tämä raja−arvo, ja useimpien kantojen (17/20, 85%) MIC-arvo oli pienempi tai vain hieman korkeampi (≤0, 5 µg·mL-1).

pitää mielessä, että vain muutamia hoitovaihtoehtoja M. abscessus-infektioita on saatavilla , bedakiliini voi olla tehokas vaihtoehto tämän mykobakteeri-taudin monilääkkeisessä toisen linjan hoidossa. Tavanomaisilla oraalisilla annoksilla bedakiliinin keskimääräinen pitoisuus plasmassa oli 0, 6 mg·L−1, kuten varhaisissa farmakokineettisissä tutkimuksissa on osoitettu , ja se levisi laajalti kudoksiin, myös keuhkoihin . Bedakiliini vähensi merkittävästi bakteeritaakkaa keuhkoissa 4 päivän hoidon jälkeen ainakin yhdessä M. abscessus-infektoituneessa hiirimallissa, mutta sitä vastoin Lerat et al. kertoi vuonna 2014, että bedaquiline osoitti lähes mitään toimintaa hänen nude hiiret. Philley ym. raportoitiin, että kun bedakiliiniä käytettiin pelastushoitona ihmisessä tehdyssä tutkimuksessa, jossa oli neljä M. abscessus-tautia sairastavaa potilasta, kaikissa tapauksissa havaittiin kliinistä paranemista 3 kuukauden hoidon jälkeen, ysköksen bakteerikuorman jatkuva väheneminen puolella kaikista potilaista eikä vakavia sivuvaikutuksia. Kuitenkin vain yhden potilaan kliiniset oireet paranivat vielä kuuden kuukauden tarkkailun jälkeen. Tutkimuksessa raportoi Philley et al. , samat bedakiliiniannokset kuin M. käytettiin tuberkuloosia. Lipofiilisen bedakiliinilääkkeen suuren solunsisäisen kertymisnopeuden vuoksi on todennäköistä, että jopa hieman suurempi MIC verrattuna M. tuberculosis-bakteeriin lääke on tehokas M. abscessus-kantoja vastaan lisäämättä lääkeannoksia. Varhaisista bakterisidista aktiivisuutta mittaavista tutkimuksista saattaa olla apua bedakiliinin in vivo-vaikutuksen selektiivisessä osoittamisessa ilman muita taustayhdistelmälääkkeitä.

ottaen huomioon Myelodysplastisuuden lisääntymisen. abscessus-infektiot maailmanlaajuisesti sekä usein esiintyvä monilääkeresistenssi, johon liittyy myöhemmin hoidon epäonnistuminen, bedakiliini voi olla vaihtoehto monilääkeresistenssissä vaikean tai relapsoivan sairauden hoidossa, mukaan lukien potilaat, joilla on taustalla kystinen fibroosi. Tutkimuksessamme oli vain kolme potilasta, joilla oli taustalla kystinen fibroosi, joten kliiniset tutkimukset kystistä fibroosia sairastavilla potilailla ovat tarpeen tämän mahdollisen käytön varmistamiseksi.