Epstein-Barr-virusinfektio iäkkäällä aikuisella, joka ei ole immuunipuutteinen ja jota on onnistuneesti hoidettu rituksimabilla
Abstrakti
Epstein-Barr-virus (EBV) on kaikkialla esiintyvä virus, joka vaikuttaa yleisesti lapsiin ja nuoriin. Sen lisäksi, että se aiheuttaa virustaudin, se liittyy myös erilaisiin maligniteetteihin, erityisesti B-solujen lymfoomiin ja lymfoproliferatiivisiin häiriöihin. Näiden kahden prosessin erottaminen toisistaan voi olla diagnostinen haaste. Tässä, esitämme tapauksessa epätyypillinen EBV infektio vanhuksella potilaalla vakavia systeemisiä oireita, multiorgan osallistuminen, lymfadenopatia, ja negatiivinen EBV serologia. Excisional imusolmuke biopsia osoitti piirteitä lymfoproliferatiivinen prosessi, johon EBV. Elintoimintoja tukevasta hoidosta huolimatta hänen kliininen tilansa heikkeni jatkuvasti, ja rituksimabihoito onnistui. Tämä tapaus havainnollistaa näiden tapausten diagnostisia haasteita erityisesti vanhuksilla, joilla voi olla ikään liittyvä immunosenesenssi, EBV PCR-testauksen hyödyllisyys ja rituksimabin kliininen teho tartunnan saaneiden solujen selvittämisessä.
Epstein-Barr-virus (EBV) on kaikkialla esiintyvä virus, joka sairastaa >90% aikuisista yleensä nuorina ja nuorina aikuisina. Lasten primaariset EBV-infektiot ovat usein oireettomia, mutta nuorilla infektiot voivat ilmetä tarttuvana mononukleoosina, johon liittyy akuutin virusinfektion selviä oireita. Primaarisen infektion jälkeen EBV tyypillisesti säilyy muistin B-soluissa oireettomassa piilevässä tilassa . Luonnolliset tappajasolut sekä CD4+ – ja CD8 + T-solut kontrolloivat EBV: n aiheuttamaa B-solujen proliferaatiota. Eri maligniteetit ovat liittyneet EBV mukaan lukien kiinteät kasvaimet, kuten nenänielun karsinooma; kuitenkin, se on yleisimmin liittyy erilaisia lymfooma kuten Burkitt n, Hodgkin, HIV liittyvät Non-Hodgkin lymfooma (NHL), posttransplant lymfoproliferatiivinen häiriö, ja T-solu NHL. Lisäksi EBV positiivinen diffuusi suuri B solu NHL on tunnustettu tyyppi DLBCL, joka esiintyy vanhuksilla. Tämä kokonaisuus kuvattiin ensimmäisen kerran Itä-Aasian populaatiossa ja esiintyy harvinaisempana länsimaisessa populaatiossa . EBV-infektiot voivat myös tuottaa lymfadenopatiaa ja systeemisiä oireita, jotka jäljittelevät todellista lymfoomaa, joka usein esittää vaikean diagnostisen ja terapeuttisen dilemman kliinikolle. Tässä kuvataan tällainen tapaus, joka havainnollistaa EBV-kvantitaation hyödyllisyyttä PCR: llä diagnosoinnissa ja rituksimabia hoidossa immunokompetentilla naisella.
65-vuotias aiemmin terve nainen toimitettiin ulkopuoliselle klinikalle, jolla oli viikon ajan ollut väsymystä, kuumetta ja niskan turvotusta. Aiempi sairaushistoria oli negatiivinen aiemmasta Epstein-Barr-infektiosta tai tarttuvasta mononukleoosista. Tutkimuksissa hänellä todettiin kohdunkaulan lymfadenopatia. Aluksi laboratoriotutkimukset osoittivat leukosytoosin olevan 11, 4 × 109/L ja lymfosyyttien hallitsevan aseman sekä kohonneen ASAT 182: n (normaaliarvon yläraja 43) ja ALAT-arvon 107: n (normaaliarvon yläraja 45). Serologiset testit B-ryhmän streptokokeille, hepatiitti A: lle sekä hepatiitti B: lle ja EBV: lle olivat negatiiviset. IgG: n ja IgM: n EBV-vasta-aineet olivat negatiivisia eikä heillä ollut aikaisempaa infektiota. Hänellä todettiin ylähengitystieinfektio ja hänelle määrättiin tukihoitoa. Viikkoa myöhemmin hänen väsymyksensä, kuumeensa ja kohdunkaulan turvotuksensa olivat edenneet. Toistuvassa tutkimuksessa hänen leukosytoosinsa nousi arvoon 25 × 109/L ja ASAT 245 ja alat 285. Hänen rinnastaan, vatsastaan ja lantiostaan otettiin CT-kuva, ja se paljasti adenopatian ja splenomegalian. Hänet toimitettiin paikalliseen sairaalaan. Myöhemmät veriviljelmät olivat negatiivisia, ja hän jatkoi laskuaan laajakirjoisista antibiooteista huolimatta. Hänet siirrettiin laitokseemme diagnostiseen arviointiin.
saapuessaan hän oli viivästynyt, mutta hänellä oli jatkuvaa väsymystä, hengenahdistusta ja pahoinvointia. Hänen täydellinen verenkuva oli huomattava normosyyttinen anemia HGB 9.9 g / dL ja lievä lymfosytoosi 6000 × 109. Hänen kemiaprofiilinsa sopi kolestaasiin, jossa alkalinen fosfataasi oli 942 (ULN 142), ASAT 193, alat 118 ja kokonaisbilirubiini 1, 4 (ULN 1, 0). Hänen LDH-arvonsa oli kaksi kertaa normaalin yläraja 532 (ULN 222). Toistetut veriviljelmät pysyivät negatiivisina. Muut mikrobiologiset serologiat olivat negatiivisia HIV: n, Blastomykoosin, Kokkidioidien, Histoplasman, Cryptococcus, Brucella ja Lymen taudin osalta. Molekulaariset PCR-tutkimukset olivat negatiivisia CMV: n, HIV: n, adenoviruksen, HHV6: n, anaplasmoosin ja Ehrlichian osalta. Toistetussa keuhkoröntgenissä todettiin molemminpuolinen pleuraeffuusio, joka näytti torakosenteesissä veriseltä ja oli eksudatiivinen, ja 80% lymfosyyteistä oli vallitseva, mutta negatiivinen maligniteetin suhteen sytologisen tutkimuksen ja virtaussytometrian avulla. EBV-serologia oli negatiivinen kahteen kertaan, mukaan lukien EBV VCA IgG, VCA IgM ja EBNA-vasta-aine. PET / CT-kuvaus osoitti hypermetabolisen adenopatian pallean ylä-ja alapuolella, ja pernan hajanainen osallistuminen. Suurin perifeerinen imusolmuke oli 1,8 cm SUV max 3,5. Työdiagnoosi oli tässä vaiheessa lymfooma ja otettiin diagnostinen irrisatiivinen imusolmukebiopsia. Imusolmuke poistui parakortiaalinen laajeneminen pienten lymfosyyttien, suurempi lymfosyyttien kanssa nukleoli, plasman soluja, histiocytes, ja eosinofiilit. Suuremmat lymfosyytit värjäytyivät positiivisiksi CD20: lle ja dim CD30: lle, mutta olivat negatiivisia CD10: lle, CD21: lle, BCL-2: lle ja BCL-6: lle. Käyttämällä EBV-viruksen tunnistavia koettimia koodattu RNA osoitti EBV-positiivisia B-soluja (Kuva 1). Kloonisen immunoglobuliinigeenin uudelleenjärjestäytymistä ei havaittu. Lopullinen diagnoosi oli EBV: hen liittyvä solmukohtien polymorfinen lymfoproliferatiivinen sairaus. Verestä saatiin EBV-PCR-analyysi, jonka tulos oli positiivinen 175 000 kappaletta.
(a)
(b))
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
(a) imusolmuke on poistunut infiltraatti lymfosyyttien kanssa erilaisia sytologisia ominaisuuksia vaihtelevat suuria lymfosyyttien merkittävä nukleoli pienempiä lymfosyyttien ja plasman soluja (hematoksyliini ja eosin, 400x monistaminen). (B) parafiininen immunohistokemia käyttäen vasta-aineita CD20: tä vastaan korostaa B-soluja, joissa on fokaalinen löysä klusteri (CD20, 100x suurennus). (C) taustalla on pieniä CD3-positiivisia T-soluja (CD3, 100x suurennus). (d) kromogeeninen in situ hybridisaatio käyttäen koettimia Epstein-Barr-viruksen koodatun RNA: n havaitsemiseksi osoittaa lukuisia EBV-positiivisia soluja infiltraatissa, ja paljon enemmän EBV-positiivisia soluja kuin olisi odotettavissa imusolmukkeessa, jossa on latentti EBV-infektio (EBV-ISH, 100x suurennus).
potilasta hoidettiin aluksi tukihoidolla, ja seuraavien seitsemän päivän aikana hänen transaminaasinsa paranivat. Hän pysyi kuitenkin huomattavasti heikkokuntoisena väsymyksen, huonovointisuuden, päänsäryn ja pahoinvoinnin vuoksi. Seuraavan viikon aikana hänen suoritustasonsa (PS) heikkeni lähes vuodesidonnaiseksi PS 4: n kanssa. Toistuvan EBV: n PCR pysyi selvästi positiivisena 115 000: ssa. Kolme päivää myöhemmin hän tuli entistä sekavammaksi ja sekavammaksi. Magneettikuvauksessa näkyi diffuusi pachymeningeaalinen tehostuminen. Lumbaalipunktio tehtiin, kun proteiini oli koholla 76 mg / dL (ULN 35) ja aivo-selkäydinnesteen PCR oli positiivinen EBV: lle; pahanlaatuisten solujen sytologia oli negatiivinen. Koska kliininen tila heikkeni jatkuvasti yhteensä 30 päivän ajan hänen sairastumisestaan, meidät valittiin hoitamaan häntä neljällä viikkoannoksella anti-CD20 monoklonaalista vasta-ainetta rituksimabia annoksella 375 mg / m2 / annos. Tätä valintaa perusteltiin sillä, että EBV-virus tartutti B-soluja ja rituksimabi on erittäin tehokas puhdistamaan CD20+ B-soluja. Kahden päivän kuluttua ensimmäisestä hoitokerrasta hän toipui dramaattisesti. Lymfadenopatia, sekavuus, päänsärky, pahoinvointi ja väsymys paranivat huomattavasti. EBV: n veren PCR-SEURANTAKOE viisi päivää ensimmäisen rituksimabihoidon jälkeen oli negatiivinen (0 kopiota). Seurantakäynnillä kolme kuukautta myöhemmin hän toipui täysin. Kaikki hänen laboratoriopoikkeavuutensa oli ratkaistu ja PET/CT osoitti aiempien FDC: n avid-solmujen ja pernan täydellisen häviämisen. EBV PCR pysyi negatiivisena. EBV: n toistetut serologiset arviot pysyivät negatiivisina. Lisäseuranta 1 vuoden kohdalla osoitti täydellisen remission jatkuvan. Hänen arvionsa osoitti normaalin B-ja T-solujen kvantifioinnin, aiemman polyklonaalisen hypergammaglobulinemian resoluutiota sekä positiivisen EBV-serologian IgG: lle ja negatiivisen IgM: n serologialle, joka vastaa serokonversiota.
tämä tapaus osoittaa EBV: hen liittyvän häiriön diagnostisen monimutkaisuuden. Kuten edellä todettiin, EBV on yhdistetty useisiin eri lymfoomiin, ja joissakin tapauksissa sillä uskotaan olevan Kausaalinen rooli niiden kehityksessä. EBV-lymfoproliferatiiviset häiriöt rajoittuvat usein vain potilaisiin, joilla on solujen immuniteetin häiriöitä, mikä mahdollistaa EBV-infektoituneiden solujen estottoman kasvun . Posttransplant EBV liittyvät lymfoproliferatiiviset häiriöt tavallisimmin jälkeen kiinteän elinsiirron, mutta ulkopuolella elinsiirto asetus, ne voivat myös esiintyä, koska eri iatrogeeninen immunosuppressiivinen hoitoja . Potilaallamme ei kuitenkaan ollut tällä hetkellä immunosuppressiivisia hoitoja eikä hän ollut koskaan saanut immunosuppressiivisia hoitoja. Äskettäin hyväksytty väliaikainen diagnoosi EBV-positiivisesta DLBCL: stä vanhuksilla määritellään EBV+ klooniseksi lymfoproliferaatioksi, jota esiintyy >50-vuotiailla potilailla, joilla ei ole tunnettua immuunipuutosta . Näiden potilaiden immuunipuutoksen arvellaan olevan senesoiva tai ikään liittyvä esimerkki 71 vuoden iän mediaanista ja suurimmasta huipusta 90 ikävuoden jälkeen esiintyvissä tapauksissa . Paitsi korkea ikä esillepanossa, tämä alaryhmä liittyy ekstranodaaliseen esittämiseen ja aggressiiviseen kliiniseen käyttäytymiseen. Lähes 40% ei saavuttanut täydellistä remissiota syklofosfamidilla, doksorubisiinilla, vinkristiinillä ja prednisonilla (CHOP) verrattuna 9%: iin EBV-negatiivisessa kontrolliryhmässä, vaikka rituksimabin immunoterapian roolia ei tunneta . Näiden tapausten morfologia vaihteli polymorfisen suurisoluisen lymfooman spektrissä. Äskettäin Dojcinov ja muut kuvasivat kokemuksiaan 122 potilaasta, joilla oli EBV+ lymfoproliferatiivisia häiriöitä, eikä immunosuppression osoitettua syytä . He kuvasivat neljä eri histologista alatyyppiä, jotka vaihtelivat reaktiivisesta lymfoidisesta hyperplasiasta (Rh) DLBCL: ään. Kliiniset tulokset vaihtelivat näissä eri alatyypeissä siten, että suurimmalla osalla potilaista RH parani spontaanisti, kun taas potilailla, joiden histologia oli yhdenmukainen diffuusin suurisoluisen B-solulymfooman kanssa, tulokset olivat lohduttomia ja elinajan mediaani oli vain 25 kuukautta. Toisin kuin tapauksissa EBV liittyvät lymfooma, potilaamme oli kliinisiä ja laboratorioominaisuuksia, jotka viittasivat akuutti vaikka epätyypillinen systeeminen infektio EBV, joka ei spontaanisti ratkaista ja oli nopeasti etenevä ennen hoitoa. Vaikka serologia oli aluksi negatiivinen, veri ja aivo-selkäydinnesteen PCR olivat positiivisia, mikä viittaa akuuttiin infektioon. Hän reagoi dramaattisesti rituksimabikurssiin viruksen puhdistumisella ja täydellisen kliinisen remission saavuttamisella. Myöhemmässä seurannassa hänen serologiansa osoitti serokonversiota, joka sopi siihen, että kyseessä on akuutti prosessi. Ottaen huomioon hänen ikänsä ja altistumisen puute immunosuppressiivisille lääkkeille se herättää mahdollisuuden, että samanlainen kuin muut EBV lymfoproliferatiiviset häiriöt, että ikään liittyvä vanheneminen on voinut edistää taudin kehitystä. Lopuksi, tässä tapauksessa korostetaan diagnostisia haasteita eri EBV liittyvät sairaudet iäkkäällä ei immunosuppressiivinen potilas, merkitys EBV serologia ja PCR kvantifiointi, tarve kudosten arviointi, ja kliininen teho rituksimabi poistaa viruksen tuhoamalla tartunnan solu.
eturistiriidat
kirjoittajat ilmoittavat, ettei tämän paperin julkaisemiseen liity eturistiriitoja.