Henry Morgenthau Sr.
varhaisena Wilsonin tukijana Morgenthau oletti Wilsonin nimittävän hänet kabinettitason tehtävään, mutta uudella presidentillä oli muita suunnitelmia hänen varalleen. Muiden merkittävien Juutalaisamerikkalaisten, Oscar Strausin ja häntä edeltäneiden Solomon Hirschin, tavoin Morgenthau nimitettiin suurlähettilääksi Osmanien valtakuntaan. Wilsonin oletus, että juutalaiset jotenkin edustivat siltaa muslimien turkkilaisten ja kristittyjen armenialaisten välillä, herätti Morgenthaun; vastaukseksi Wilson vakuutti hänelle, että Istanbulin Porte ”oli se piste, jossa Amerikan juutalaisten kiinnostus Palestiinan juutalaisten hyvinvointiin on keskittynyt, ja on lähes välttämätöntä, että minulla on juutalainen tuossa virassa”. Vaikka Morgenthau ei itse ollut sionisti, hän välitti ”raivokkaasti” uskontokumppaniensa ahdingosta. Aluksi hän kieltäytyi virasta, mutta Euroopan-matkan jälkeen ja sionistiystävänsä Rabbi Stephen Wisen rohkaisemana hän harkitsi päätöstään uudelleen ja hyväksyi Wilsonin tarjouksen. Hänet nimitettiin Yhdysvaltain suurlähettilääksi Osmanien valtakuntaan vuonna 1913, ja hän toimi tässä tehtävässä vuoteen 1916.
vaikka Amerikan kansalaisten, lähinnä kristittyjen lähetyssaarnaajien ja juutalaisten, turvallisuus Osmanien valtakunnassa häämötti jo varhain hänen lähettiläänä ollessaan, Morgenthau sanoi olevansa eniten huolissaan Armenian kysymyksestä. Sodan puhjettua vuonna 1914 U. S. pysytteli puolueettomana, joten Yhdysvaltain lähetystö – ja sitä kautta Morgenthau – edisti lisäksi monia liittoutuneiden etuja Konstantinopolissa (Istanbulissa), koska nämä olivat vetäytyneet diplomaattisista edustustoistaan vihollisuuksien vuoksi. Kun Osmaniviranomaiset aloittivat Armenian kansanmurhan vuosina 1914-1915, Yhdysvaltain konsulit, jotka asuivat eri puolilla valtakuntaa, tulvivat Morgenthaun työpöydälle lähes tunnin välein raportteja, joissa dokumentoitiin käynnissä olevia verilöylyjä ja karkotusmarsseja. Todistusaineiston karttuessa hän ilmoitti asiasta virallisesti USA: lle. osmanihallituksen toimintaa ja pyysi Washingtonia puuttumaan asiaan.
Yhdysvaltain hallitus ei kuitenkaan halunnut ajautua riitoihin, vaan pysyi tuolloin puolueettomana voimana konfliktissa eikä ilmaissut juurikaan virallista reaktiota. Morgenthau piti korkean tason tapaamisia Osmanien valtakunnan johtajien kanssa helpottaakseen armenialaisten asemaa, mutta turkkilaiset luopuivat tästä eivätkä välittäneet hänen protestoinneistaan. Hän tunnetusti varoitti Osmanien sisäministeriä Talaat paššaa sanoen: ”kansamme ei koskaan unohda näitä verilöylyjä.”Kun verilöylyt jatkuivat laantumatta, Morgenthau ja useat muut amerikkalaiset päättivät perustaa julkisen varainkeruukomitean auttamaan armenialaisia-the Committee on Armenian hirmuteot (myöhemmin nimeltään Near East Relief) – keräten yli 100 miljoonaa dollaria apua, mikä vastaa 1 miljardia dollaria tänään. Ystävyydellään ”The New York Timesin” julkaisijan Adolph Ochsin kanssa Morgenthau varmisti myös, että verilöylyt saivat edelleen näkyvää julkisuutta. The New York Times julkaisi 145 artikkelia yksistään vuonna 1915.
jännittyneenä suhteestaan Osmanihallitukseen hän erosi suurlähettilään virasta vuonna 1916. Muistellessaan tuota päätöstä teoksessaan ” The Murder of a Nation ”hän kirjoitti tulleensa näkemään Turkin” kauhujen tyyssijana. Voimavarani olivat lopussa. Minusta oli sietämätöntä, että olin enää päivittäin tekemisissä miesten kanssa, vaikka he olisivat kuinka armollisia ja mukautuvia, – jotka löyhkäsivät yhä lähes miljoonan ihmisen verellä.”Hän julkaisi keskustelunsa Osmanijohtajien kanssa ja kertomuksensa armenialaisten kansanmurhasta vuonna 1918 nimellä suurlähettiläs Morgenthaun tarina.
kesäkuussa 1917 Felix Frankfurter lähti Morgenthaun kanssa sotaministeriön edustajana salaiselle tehtävälle taivutella Turkkia luopumaan Keskusvalloista sotaponnisteluissa. Operaation tarkoituksena oli ”parantaa Palestiinan juutalaisyhteisöjen tilaa”. Vuonna 1918 Morgenthau piti Yhdysvalloissa julkisia puheita, joissa hän varoitti, että kreikkalaisiin ja Assyrialaisiin kohdistettiin ”samat karkotusmenetelmät” ja ”joukkomurha” kuin armenialaisiin ja että kaksi miljoonaa armenialaista, kreikkalaista ja assyrialaista oli jo kuollut.