Incruse Ellipta 55 mikrogrammaa inhalaatiojauhe, annosteltu

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Obstruktiivisten hengitystiesairauksien lääkkeet, antikolinergit, ATC – koodi: R03BB07

vaikutusmekanismi

umeklidiniumbromidi on pitkä vaikuttava muskariinireseptoriantagonisti (jota kutsutaan myös antikolinergiksi). Se on kinuklidiinijohdannainen, joka on muskariinireseptoriantagonisti, joka vaikuttaa useisiin muskariinisiin kolinergisiin reseptoreihin. Umeklidiniumbromidi harjoittaa keuhkoputkia laajentavaa vaikutustaan estämällä kilpailevasti asetyylikoliinin sitoutumista muskariinisiin kolinergisiin reseptoreihin hengitysteiden sileässä lihaksessa. Se osoittaa hidasta palautuvuutta ihmisen m3-muskariinireseptorin alatyypissä in vitro ja pitkää vaikutusaikaa in vivo, kun sitä annetaan suoraan keuhkoihin prekliinisissä malleissa.

farmakodynaamiset vaikutukset

faasin III 6 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa (Db2113373 ) Incruse Ellipta paransi keuhkojen toimintaa kliinisesti merkitsevästi lumelääkkeeseen verrattuna (mitattuna pakotetulla poistotilavuudella 1 sekunnissa) 24 tunnin aikana kerran päivässä annon jälkeen, mikä näkyi 30 minuutin kuluttua ensimmäisen annoksen antamisesta (paraneminen lumelääkkeeseen verrattuna 102 mL, p<0, 001*). FEV1: n huippupitoisuuden paraneminen ensimmäisten 6 tunnin aikana hoidon jälkeen oli plaseboon verrattuna keskimäärin 130 ml (p<0, 001*) viikolla 24. Takyfylaksiasta ei ollut näyttöä Incruse Ellipta-valmisteen vaikutuksesta ajan mittaan.

sydämen elektrofysiologia

500 mikrogrammaa (annosteltuna) umeklidiniumin vaikutusta QT – aikaan arvioitiin plasebo-ja moksifloksasiinikontrolloidussa QT-tutkimuksessa, johon osallistui 103 tervettä vapaaehtoista. Kun umeklidiniumia annettiin toistuvina annoksina 500 mikrogrammaa kerran vuorokaudessa 10 vuorokauden ajan, ei havaittu kliinisesti merkittävää vaikutusta QT-ajan pitenemiseen (korjattuna Fridericia-menetelmällä) tai sykkeeseen.

kliininen teho ja turvallisuus

kerran päivässä annetun Incruse Ellipta-valmisteen kliinistä tehoa arvioitiin 904 aikuispotilaalla, jotka saivat umeklidiniumbromidia tai lumelääkettä kahdessa faasin III keskeisessä kliinisessä tutkimuksessa, joissa diagnosoitiin keuhkoahtaumatauti; 12 viikon tutkimuksessa (AC4115408) ja 24 viikon tutkimuksessa (DB2113373).

Keskeiset Tehokkuustutkimukset:

vaikutukset keuhkojen toimintaan

molemmissa keskeisissä 12 viikkoa kestäneissä ja 24 viikkoa kestäneissä tutkimuksissa Incruse Ellipta paransi keuhkojen toimintaa tilastollisesti merkitsevästi ja kliinisesti merkitsevästi (määriteltynä FEV1: n alarajan muutoksena viikolla 12 ja viikolla 24, mikä oli ensisijainen tehon päätetapahtuma kummassakin tutkimuksessa) lumelääkkeeseen verrattuna (KS.Taulukko 1). Inkruse Ellipta-valmisteen bronkodilatoivat vaikutukset lumelääkkeeseen verrattuna olivat ilmeisiä ensimmäisen hoitopäivän jälkeen molemmissa tutkimuksissa ja säilyivät 12 ja 24 viikon hoitojaksoilla.

keuhkoputkia laajentava vaikutus ei lieventynyt ajan myötä.

Taulukko 1: Vähimmäismäärä FEV1 (ml) viikoilla 12 ja 24 (ensisijainen päätetapahtuma)

mcg = mikrogrammaa

1.pienimmän neliösumman keskiarvo (95% luottamusväli)

Incruse Ellipta osoitti tilastollisesti merkitsevästi suuremman parannuksen lähtötasoon verrattuna painotetussa keskimääräisessä FEV1-arvossa 0-6 tuntia annoksen jälkeen viikolla 12 kuin lumelääkkeellä (166 ml, p<0, 001) 12 viikkoa kestäneessä keskeisessä tutkimuksessa. Incruse Ellipta paransi lähtötilanteeseen verrattuna FEV1: n painotettua keskiarvoa 0-6 tuntia annoksen jälkeen viikolla 24 verrattuna lumelääkkeeseen (150 ml, p<0, 001*) 24 viikkoa kestäneessä keskeisessä tutkimuksessa.

oireiset lopputulokset

hengästyminen:

12 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa ei havaittu tilastollisesti merkitsevää paranemista TDI-polttopistearvossa viikolla 12 (1, 0 yksikköä, p=0, 05). Incruse Ellipta-ryhmässä (1, 0 yksikköä, p<0, 001) osoitettiin 24 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa tilastollisesti merkitsevä parannus plaseboon verrattuna TDI-polttopisteessä viikolla 24.

niiden potilaiden osuus, jotka saivat hoitovasteen vähintään kliinisesti merkittävällä erolla (MCID) 1 yksikön TDI-polttoväli viikolla 12 oli suurempi Incruse Ellipta-ryhmässä (38%) kuin lumelääkeryhmässä (15%) 12 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa. Samoin 24 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa suurempi osa potilaista saavutti ≥1 yksikön TDI-polttoväli Incruse Ellipta-ryhmässä (53%) verrattuna lumelääkkeeseen (41%) viikolla 24.

terveyteen liittyvä elämänlaatu:

Incruse Ellipta osoitti myös tilastollisesti merkitsevän paranemisen terveyteen liittyvässä elämänlaadussa mitattuna St. George ’ s Respiratory Questionnaire (Sgrq) osoituksena SGRQ: n kokonaispistemäärän pienenemisestä viikolla 12 verrattuna lumelääkkeeseen (- 7, 90 yksikköä, p<0, 001) 12 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa. Incruse Ellipta (- 4, 69 yksikköä, p<0, 001∗) parani 24 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa enemmän kuin plaseboon verrattuna sgrq: n kokonaispistemäärän muutoksessa lähtötilanteesta viikolla 24.

niiden potilaiden osuus, jotka saivat hoitovasteen vähintään MCID: llä SGRQ-pisteessä (määriteltynä 4 yksikön pienenemisenä lähtötilanteesta) viikolla 12 oli suurempi Incruse Ellipta 55 mikrogrammaa-ryhmässä (44%) kuin lumelääkeryhmässä (26%) 12 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa. Vastaavasti suurempi osa potilaista saavutti vähintään MCID-arvon Incruse Ellipta-hoidossa viikolla 24 (44%) verrattuna lumelääkkeeseen (34%) 24 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa.

keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheet

24 viikkoa kestäneessä lumekontrolloidussa tutkimuksessa oireista keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla Incruse Ellipta vähensi keskivaikean/vaikean keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheen riskiä 40% verrattuna lumelääkkeeseen (analyysi ajasta ensimmäiseen pahenemisvaiheeseen; riskisuhde 0, 6; 95%: n luottamusväli: 0, 4, 1, 0, p=0, 035*). Incruse Ellipta-hoitoa viikolla 24 saavilla potilailla pahenemisvaiheen todennäköisyys oli 8, 9% verrattuna lumelääkkeen 13, 7%: iin. Näitä tutkimuksia ei ollut erityisesti suunniteltu arvioimaan hoitojen vaikutusta keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheisiin, ja potilaat poistettiin tutkimuksesta, jos pahenemisvaiheita esiintyi.

pelastuslääkkeen käyttö

12 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa Incruse Ellipta vähensi tilastollisesti merkitsevästi salbutamolia sisältävän pelastuslääkkeen käyttöä lumelääkkeeseen verrattuna (keskimäärin 0, 7 annosta päivässä viikoilla 1-12, P=0, 025) ja osoitti, että niiden päivien prosenttiosuus, joina ei tarvittu pelastuslääkettä, oli suurempi (keskimäärin 46, 3%) lumelääkkeeseen verrattuna (keskimäärin 35, 2%; tästä päätetapahtumasta ei tehty muodollista tilastollista analyysiä). Incruse Ellipta-tutkimuksessa 24 viikkoa kestäneen hoitojakson aikana rescue salbutamol-annosten määrän keskimääräinen (SD) muutos lähtötilanteesta oli lumelääkkeellä-1, 4 (0, 20) ja Incruse Ellipta-annoksella-1, 7 (0, 16) (ero = – 0, 3; 95%: n luottamusväli: – 0, 8, 0, 2, p=0, 276). Incruse Ellipta-hoitoa saavilla potilailla oli suurempi prosenttiosuus vuorokausista, jolloin varalääkitystä ei tarvittu (keskimäärin 31, 1%) kuin lumelääkkeellä (keskimäärin 21, 7%). Tälle päätetapahtumalle ei tehty muodollista tilastollista testiä.

tehokkuustutkimuksia tukevat

satunnaistetussa, 52 viikkoa kestäneessä kaksoissokkotutkimuksessa (CTT116855, IMPACT), johon osallistui 10 355 oireista keuhkoahtaumatautia sairastavaa aikuista potilasta, joilla oli edeltävien 12 kuukauden aikana ollut vähintään 1 keskivaikea tai vaikea pahenemisvaihe, flutikasonifuroaatti/umeklidinium/vilanteroli (FF/UMEC/VI 99/55/22 mikrogrammaa) kerran vuorokaudessa yhtenä inhalaattorina verrattiin flutikasonifuroaattiin/vilanteroliin (FF/vi 99 / 22 mikrogrammaa) kerran vuorokaudessa kerta-inhalaattorina. Ensisijainen päätetapahtuma oli hoidon aikana todettujen keskivaikeiden ja vaikeiden pahenemisvaiheiden vuotuinen määrä FF/UMC/VI-ryhmässä verrattuna FF/VI-ryhmään. pahenemisvaiheiden vuotuinen keskiarvo oli FF/UMEC/VI-ryhmässä 0, 91 ja FF/VI-ryhmässä 1, 07 (nopeussuhde: 0, 85; 95%: n luottamusväli: 0, 80, 0, 90; p<0, 001).

viikolla 52 havaittiin FF/UMEC/VI-ryhmässä tilastollisesti merkitsevä pienimmän neliösumman (LS) keskimääräinen muutos lähtötasosta FEV1: n alimmassa haarassa verrattuna FF/VI-ryhmään (keskimääräinen muutos: +94 mL vs.-3 mL; hoitoero: 97 mL; 95%: n luottamusväli: 85, 109; p<0, 001).

kahdessa 12 viikon lumekontrolloidussa tutkimuksessa (200109 ja 200110) Incruse Ellipta-valmisteen lisääminen flutikasonifuroaatti/vilanteroli-hoitoon (FF/VI) (92/22 mikrogrammaa) kerran päivässä aikuispotilailla, joilla oli kliininen keuhkoahtaumatauti, paransi tilastollisesti merkitsevästi ja kliinisesti merkitsevästi ensisijaista päätetapahtumaa (minimum FEV1) 85.päivänä verrattuna lumelääkkeeseen ja FF / VI-hoitoon (124 mL 95% CI: 93, 154; p<0, 001 ja 122 ml 95% CI: 91, 152; p<0, 001).

keuhkojen toiminnan paranemista tuettiin vähentämällä salbutamolin käyttöä viikoilla 1-12 (- 0.4 annosta vuorokaudessa (95%: n luottamusväli: – 0, 7, – 0, 2; p<0, 001) ja-0, 3 annosta vuorokaudessa (95%: n luottamusväli: – 0, 5, – 0, 1; p=0, 003)) verrattuna lumelääkkeeseen ja FF/VI-hoitoon, mutta SGRQ: n paraneminen viikolla 12 ei ollut tilastollisesti merkitsevää (200109) eikä kliinisesti merkittävää (200109 ja 200110). Näiden kahden tutkimuksen lyhyt kesto ja rajallinen määrä pahenemisvaiheita eivät mahdollista päätelmiä Incruse Ellipta-valmisteen lisävaikutuksesta keuhkoahtaumataudin pahenemisnopeuteen.

näissä tutkimuksissa ei havaittu uusia haittavaikutuksia, kun Incruse Ellipta lisättiin FF/VI-hoitoon.

lapsipotilaat

Euroopan lääkevirasto on luopunut velvollisuudesta toimittaa Incruse Ellipta-valmistetta koskevien tutkimusten tulokset kaikissa keuhkoahtaumatautia sairastavien lapsipotilaiden alaryhmissä (KS.kohta 4. 2 tietoa käytöstä lapsilla).

*tässä tutkimuksessa käytettiin step down-tilastollista testausmenetelmää ja tämä vertailu oli pienempi kuin vertailu, jolla ei saavutettu tilastollista merkitsevyyttä. Tämän vuoksi vertailussa ei voida tehdä tilastollista merkitsevyyttä.