Intralipidin käyttö toistuvien implantaatiohäiriöiden hoidossa: yleiskatsaus Khan L, Qureshi VF, Jabeen T, Qureshi S-J Nat SC Biol Med

KERTAUSARTIKKELI

vuosi: 2018 / Volume : 9 / Issue: 2 / Page : 111-114

intralipidin käyttö toistuvien implantaatiohäiriöiden hoidossa: Yleiskatsaus
Lubna Khan1, Viquar Fatima Qureshi1, Tahira Jabeen1, Shoeb Qureshi2
1 synnytysopin ja gynekologian laitos, National Guard Health Affairs, Kind Abdulaziz Medical City, Riyadh, Saudi-Arabia
2 tutkimuksen laitos, College of Applied Medical Sciences, King Saud Bin Abdulaziz University for Health Sciences, Riyadh, Saudi-Arabia

Postiosoite:
Shoeb Qureshi
Department of Research, College of Applied Medical Sciences, Kind Saud Bin Abdul-Aziz University for Health Sciences, Riyadh
Saudi-Arabia

Source of Support: None, Conflict of eturistiriidat: None

Check

DOI: 10.4103 / jnsbm.JNSBM_246_17

tiivistelmä

toistuva alkion kiinnittymisen epäonnistuminen on häiriö, jolla on mahdollisesti hirvittäviä fysiologisia ja psykologisia ilmenemismuotoja niille, jotka kärsivät. Alkion kiinnittyminen ja funktionaalisen istukan muodostuminen ovat prosesseja, jotka edellyttävät lukuisia säätelymekanismeja, joissa on mukana sekä emon että alkion soluja. Seuraavassa yleiskatsauksessa pyritään ymmärtämään (1) toistuvien selittämättömien implantaatiohäiriöiden patofysiologia (2) saatavilla oleva näyttö kahdesta suositusta hoitomuodosta, eli laskimonsisäisestä immunoglobuliinista ja intralipidista, (3) Saatavilla olevien tietojen rajoittaminen, (4) patofysiologia ja immunomodulatoriset hoitovaihtoehdot, jos implantaatio epäonnistuu toistuvasti patologisen, psykologisen ja taloudellisen ahdingon käsittelemiseksi ja siihen liittyvä vaikutus parin elämänlaatuun.

avainsanat: Intralipidi, laskimoon annettava immunoglobuliini, luonnolliset tappajasolut, toistuva implantaatiohäiriö, lisääntymis-immunologia

miten mainita tämä artikkeli:
Khan L, Qureshi VF, Jabeen T, Qureshi S. Intralipidin käyttö toistuvan implantaatiohäiriön hoidossa: yleiskatsaus. J Nat SC Biol Med 2018;9:111-4

kuinka siteeraan tätä osoitetta:
Khan L, Qureshi VF, Jabeen T, Qureshi S. Intralipidin käyttö toistuvan implantaatiohäiriön hoidossa: yleiskatsaus. J Nat SC Biol Med 2018; 9: 111-4. Saatavilla osoitteesta: http://www.jnsbm.org/text.asp?2018/9/2/111/234725

Johdanto

toistuva implantaatiohäiriö (Rif) määritetään, kun siirretyt alkiot eivät onnistu implantoimaan useiden in vitro-hedelmöityshoitosyklien (IVF) jälkeen. Ei kuitenkaan ole olemassa virallisia kriteerejä, joissa määriteltäisiin epäonnistuneiden hoitosyklien määrä tai näissä IVF-yrityksissä siirrettyjen alkioiden kokonaismäärä. Näin ollen eri hedelmällisyyskeskukset harjoittelevat IVF voi käyttää erilaisia määritelmiä RIF. Kun otetaan huomioon IVF-hoitojen nykyinen onnistumisprosentti ja kussakin jaksossa siirrettyjen alkioiden keskimääräinen lukumäärä, Simon ja Laufer suosittelivat, että Rif määriteltäisiin implantaation epäonnistumiseksi vähintään kolmessa peräkkäisessä IVF-yrityksessä, joissa siirretään 1-2 korkealaatuista alkiota kussakin jaksossa.

mikä tahansa alkioon, endometriumiin tai immuunijärjestelmään liittyvä poikkeavuus johtaa implantaation epäonnistumiseen. Siksi RIF: n hoito olisi kohdennettava havaittuun poikkeamaan ja mahdollisen toimintahäiriön korjaamiseen, joka saattaa edistää implantaation epäonnistumista.
Implantaatiohäiriöt lisäävät potilaan ahdistusta ja lisäävät pariskunnan psyykkistä ahdistusta ja vaikuttavat heidän elämäänsä henkisesti ja taloudellisesti. Lääkärit yrittävät löytää ratkaisun tämän esteen ylittämiseen ja saada lisää tietoa patofysiologiasta parhaan mahdollisen hoitovaihtoehdon löytämiseksi.
on oletettu, että poikkeava immunologinen vaste, ihmisen leukosyyttien antigeenin yhteensopimattomuus parien välillä, äidin leukosytotoksisten vasta-aineiden puuttuminen tai äidin estävien vasta-aineiden puuttuminen vaikuttavat RIF: ään. Kasvutekijät ovat tärkeitä erilaisten soluprosessien säätelyssä. Kasvutekijät toimivat tyypillisesti signalointimolekyyleinä solujen välillä. Esimerkkejä ovat sytokiinit ja hormonit, jotka sitoutuvat tiettyihin reseptoreihin kohdesolujensa pinnalla.
sytokiinit ovat immuunimolekyylejä, jotka säätelevät sekä immuuneja että muita soluja. Sytokiinivasteet ovat yleensä ominaista joko t-helper-1 (Th-1) tyyppi, jossa tuotanto Pro-inflammatoriset sytokiinit interleukiini 2, interferoni ja tuumorinekroositekijä alfa, tai T-helper-2 (TH-2) tyyppi, jossa tuotanto anti-inflammatoriset sytokiinit interleukiinit 4, 6, ja 10. Havaittiin, että naisilla, joilla oli toistuva selittämätön implantaatiohäiriö, on epätasapaino TH1/TH2-vasteessa.
kohdun luonnollisilla tappajasoluilla (uNK) voi olla merkitystä trofoblastisen invaasion ja angiogeneesin kannalta sen lisäksi, että ne ovat tärkeä osa äidin paikallista immuunivastetta taudinaiheuttajia vastaan.
NK-soluja on ääreisveressä ja kohdun limakalvolla. Perifeerisen veren NK-solut ovat fenotyypillisesti ja toiminnallisesti erilaisia kuin uNK-solut. On ehdotettu, että un-soluilla voi olla trofoblastisen invaasion ja angiogeneesin rooli sen lisäksi, että ne ovat tärkeä osa äidin paikallista immuunivastetta taudinaiheuttajia vastaan. Suuri annos laskimoon immunoglobuliinia (IVIG) on käytetty potilaille, joilla on samat ihmisen leukosyytti antigeeni (HLA) alleelit kumppaniensa kanssa.
20-prosenttisen intralipidiliuoksen infuusion on ehdotettu parantavan hoitotuloksia naisilla, joilla on RIF. On annettu ymmärtää, että intralipidi laskimoon, voi parantaa implantaatiota ja raskauden ylläpitoa potilaalla, jolla on epänormaali NK-solutaso tai toiminta.

kävimme läpi Medline-tietokannan kautta saatavilla olevaa näyttöä intralipidin käytöstä pääasiassa ymmärtääksemme sen tehokkuuden ja todistetun hyödyn käytön rutiinisuosituksissa.
toistuvan implantaatiohäiriön Patofysiologia
immuunijärjestelmän on korostettu olevan tärkeässä roolissa implantaatioprosessissa ja sen jälkeisessä raskauden ylläpidossa. Yksi ajatus on, että hedelmöittyminen on tunnustettava ei-itseksi, jotta se käynnistää immunologiset prosessit, jotka estävät äidin immuunijärjestelmää hylkäämästä sitä. HLA-yhteensopivuusjärjestelmällä on rooli tässä tunnustamisessa, ja parit, joilla on yhteisiä HLA-alleeleita, saattavat kokea suurempia RIF-määriä. Ei kuitenkaan ole lainkaan selvää, miten äidin immuunijärjestelmän ”riittämätön” vaste isän antigeenien stimulaatioon HLA: n jakamisen vuoksi saattaa liittyä implantaation epäonnistumiseen. Epänormaalin immuunivasteen puolestapuhujat viittaavat tutkimuksiin, joiden mukaan systeemiset sytokiinipitoisuudet muuttuvat RIF-potilailla, ja ehdottavat, että tähän liittyy th1:TH2-vasteiden epätasapaino.
vaikka ei tiedetä, syntyykö sytokiinivasteen muutoksia systeemisesti vai paikallisesti deciduassa, jossa äidin leukosyytit kohtaavat allogeenisia ekstravillaalisia trofoblasteja. On selvää, että ekstravillous trofoblastit ilmentävät ainutlaatuinen yhdistelmä luokan 1 tärkeimmät histocompatibility complex (MHC) molekyylejä, mukaan lukien HLA-C ja nonpolymorfinen polymorfinen HLA-E, ja HLA-g molekyylejä. Näillä uskotaan olevan immunoregulatorisia toimintoja, jotka liittyvät äidin paikalliseen sietokykyyn deciduan ulkopuolisia trofoblasteja kohtaan. Toistaiseksi ei kuitenkaan ole olemassa todistettua ihmisillä kuvattua mekanismia, jolla nämä MHC-molekyylit voisivat olla osallisina implantaatiohäiriössä, koska ne eivät pysty säätelemään T-solujen reaktioita joko systeemisesti tai paikallisesti deciduassa. Minkä tahansa hoidon perustelut, jotka perustuvat äidin T-soluvasteen modulointiin sikiön alloantigeenille, ovat edelleen epäselvät.
on ehdotettu, että un-soluilla voi olla trofoblastisen invaasion ja angiogeneesin rooli sen lisäksi, että ne ovat tärkeä osa äidin paikallista immuunivastetta taudinaiheuttajia vastaan. NK-soluja on ääreisveressä ja kohdun limakalvolla. Perifeerisen veren NK-solut ovat fenotyypillisesti ja toiminnallisesti erilaisia kuin uNK-solut. On ehdotettu, että un-soluilla voi olla trofoblastisen invaasion ja angiogeneesin rooli sen lisäksi, että ne ovat tärkeä osa äidin paikallista immuunivastetta taudinaiheuttajia vastaan.

laskimonsisäisen immunoglobuliinin toistuvan implantaatiohäiriön hoidossa
suurten IVIG-annosten on todettu hyödyttävän Rif-potilaita, joilla on HLA-alleeleita kumppaninsa kanssa. IVIG-hoidon perusteena olevien jaettujen alleelien määrää ei ole määritetty. Yksi tutkimus osoitti paranemista potilailla, joilla oli vain yksi yhteinen alleeli. Hoito koostui 30 grammasta IVIG: tä ennen alkionsiirtoa ja toisesta vastaavasta annoksesta, kun sikiön syke huomattiin. Muissa tutkimuksissa, joissa IVIG: tä annettiin potilaille, joilla raportoitiin olevan poikkeavia sytokiiniprofiileja, on raportoitu hyötyjä, mutta potilasmäärät olivat vähäisiä. Kirjoittajat itse toteavat: ”varmistukseen tarvitaan Prospektiivisia kontrolloituja tutkimuksia (mieluiten kaksoissokkoutettuja, stratifioituja ja satunnaistettuja). Koska selvää näyttöä tehosta tai ymmärrystä siitä, mitkä potilasryhmät voisivat hyötyä, IVIG-hoitoa empiirisesti ei suositella laajojen satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten puuttumisen vuoksi.”
intralipidi toistuvan implantaatiohäiriön hoidossa
Intralipidi on 20%: n laskimonsisäinen rasvaemulsio, jota käytetään yleensä rasvan ja kalorien lähteenä potilailla, jotka tarvitsevat parenteraalista ravintoa. Intralipidi koostuu soijaöljystä sekä munankeltuaisen fosfolipideistä, glyseriinistä ja vedestä. Pienessä ja vielä julkaisemattomassa kokeessa, joka esitettiin tieteellisessä kokouksessa Isossa-Britanniassa. 50%: n raskausaste ja 46%: n kliininen raskaus saavutettiin Rif-potilailla, joilla TH1-sytokiinivaste oli koholla. Intralipid-infuusio annettiin kerran munasarjojen stimulaatiopäivien 4 ja 9 välillä ja uudelleen 7 päivän kuluessa positiivisesta raskaustestistä. Tämä muutos th1:TH2-sytokiini-aktiivisuussuhteessa, joka laski kaikissa tapauksissa, näytti korreloivan saavutetun onnistuneen tuloksen kanssa. Mekanismi, jolla intralipidi moduloi immuunijärjestelmää, on vielä epäselvä. On oletettu, että emulsiossa olevat rasvahapot toimivat ligandeina aktivoidakseen NK-solujen ilmaisemia peroksisome proliferator-aktivoituja reseptoreita. Tällaisten ydinreseptorien aktivaation on osoitettu vähentävän NK-sytotoksista aktiivisuutta ja tehostavan implantaatiota.
verrattaessa IVIG: n ja intralipidin vaikutusta NK-solujen aktiivisuuteen ja trofoblastien aktivaatioon näissä kahdessa tutkimuksessa ei havaittu eroa. Chazara ym. intralipidin ja IVIG: n annon jälkeen raskauden tuloksissa ei myöskään havaittu eroja naisilla, joilla oli aikaisemmin ollut lisääntymishäiriöitä ja kohonnut NK-sytotoksisuus. Lisäksi lisääntymiskyvyttömyyden hoitoon tarkoitettu immunoterapia hyödyttää vain niitä, joilla on immunologinen toimintahäiriö.

intralipidihoidon tehosta ja todistetusta hyödystä on ristiriitaisia todisteita naisilla, joilla on toistuvia implantaatiohäiriöitä, kun taas joidenkin väitteiden mukaan MHC-ligandien decidual NK-solun aktivoituminen trofoblasteihin vaikuttaa suotuisasti raskauden lopputulokseen. Shreeve ja Sadek havaitsivat kuitenkin, että intralipidin tehon osoittamiseksi tarvitaan yhä laajamittaisia varmistustutkimuksia, ennen kuin sitä tulisi suositella rutiinikäyttöön.
Dakhly et al. lisäksi tehtiin RTC-tutkimus intralipidin antotehon tutkimiseksi potilailla, joilla oli toistuva implantaatiohäiriö ja kohonnut NK-solujen aktiivisuus, ja havaittiin, ettei kemiallisten raskauksien määrä lisääntynyt.
Check and Check lopetti hänen tutkimuksensa ennenaikaisesti 10 äidin syklin jälkeen, koska intralipidia saaneilla ei ollut kliinistä raskautta verrattuna 40-prosenttiseen kliiniseen syntyvyyteen ja hoitamattomilla verrokeilla 30-prosenttiseen elävänä syntyvyyteen. Tämä tutkimus oli joitakin rajoituksia, koska ne sisälsivät vain pitkälle äidin ikäryhmä (40-42 vuotta), ehkä hän perustaa tämän hoidon haitallista tässä ikäryhmässä.
tuoreissa kliinisissä suosituksissa RCOG toteaa, että saatavilla olevat tiedot ja todisteet ovat vähäiset suositellakseen sytokiinitason rutiinimittausta potilailla, joilla on toistuvia implantaatiohäiriöitä. Hoidon kestosta ja kestosta ei ole sovittu. Meillä on oltava vahvaa kliinistä näyttöä, ennen kuin altistamme potilaamme tälle hoitovaihtoehdolle. On huomattava, että laajimmassa tutkimuksessa, jossa bombell ja McGuire tarkastelivat uNK-solujen määrän suhdetta tulevaan raskaustulokseen, raportoitiin, että unk-solujen määrän lisääntyminen naisilla, joilla oli toistuva keskenmeno, ei liittynyt lisääntyneeseen keskenmenoriskiin. Viime vihreä top ohje toistuva keskenmeno sanoi testaus uNK soluja ei pitäisi tarjota rutiininomaisesti toistuvan keskenmenon tutkimuksessa.
toistuvan implantaatiohäiriön psykologinen vaikutus potilaaseen
äidille aiheutuu merkittävä ja usein tunnistamaton psykologinen ja psyykkinen trauma – monille keskenmeno merkitsee tulevan lapsen menetystä, äitiyttä ja herättää epäilyksiä hänen lisääntymiskyvystään. Tutkimukset ovat osoittaneet, että merkittävä osa naisista kokee surua, masennusta ja ahdistusta ja että keskenmenon jälkeen on suurentunut riski sairastua vakavaan masennukseen. Psykologiset vaikutukset voivat jatkua 6 kuukaudesta 3 vuoteen ja syventyä ylimääräisillä keskenmenoilla.
itse asiassa tehokkain hoito selittämättömästä toistuvasta raskaudenmenetyksestä kärsiville potilaille on usein yksinkertaisin: synnytystä edeltävä neuvonta ja psykologinen tuki. Näiden toimenpiteiden on osoitettu onnistuvan myöhemmin raskaudessa 86% verrattuna 33%: iin, jos ei ole muuta synnytystä edeltävää hoitoa.

tiivistelmä

yksi aktiivinen tutkimuskysymys on mahdollisuus, että äidin epänormaalit immuunivasteet isän antigeeneille voivat edistää implantaation epäonnistumista. T-soluvasteen mahdollinen merkitys RIF-potilailla on tällä hetkellä huomattavan epäselvä. Joissakin tutkimuksissa on raportoitu muutoksia niin kutsutuissa TH1:TH2-sytokiineissa perifeerisessä veressä, ja tämän perusteella voidaan olettaa, että IVIG-tai intralipid-infuusioista on hyötyä tällaisilla potilailla. Sen määrittelyä, mitkä potilaat voisivat hyötyä näistä hoidoista, ja näiden hoitojen todellista tehoa ei kuitenkaan ole tutkittu laajamittaisissa ja tiukoissa kaksoissokkotutkimuksissa, joten niitä ei ole juurikaan todistettu. Tätä on punnittava suhteessa tällaisiin hoitoihin osallistuville potilaille aiheutuviin merkittäviin kustannuksiin ja riskeihin. Samoin alustavat tulokset intralipid-infuusion käytöstä implantaation tukena ovat rohkaisevia. Tämän hoidon todellista hyötyä potilailla, joilla on lisääntynyt NK-sytotoksinen aktiivisuus Rif: llä, ei kuitenkaan ole vielä osoitettu laajoissa satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa.
taloudellinen tuki ja sponsorointi
nolla.
eturistiriidat
eturistiriitoja ei ole.

	Madkour WA, Moawad A. parantaako peräkkäinen alkionsiirto raskausnopeutta potilailla, joilla on toistuva implantaatiohäiriö? Satunnaistettu kontrollitutkimus. Middle East Fertil Soc J 2015; 20: 255-61.
	Simon A, Laufer N. Toistuvan implantaatiohäiriön (Rif) arviointi ja hoito. J Assist Reprod Genet 2012;29: 1227-39.
	Rockliff HE, Lightman SL, Rhidian E, Buchanan H, Gordon U, Vedhara K, et al. Asystematic review of psychosocial factors related to emotional adjustment in koeputkihedelmöityspotilailla. Hum Reprod Update 2014; 20: 594-613.
	Berger A. Th1 ja Th2 vastaukset: mitä ne ovat? BMJ 2000; 321: 424.
	Sharma S. luonnolliset tappajasolut ja säätelijäsolut raskauden alkuvaiheessa. Int J Dev Biol 2014; 58: 219-29.
	Singh M, Chaudhry P, Asselin E. Bridging endometrium receptivity and implementation: Network of hormones, cytokines, and growth factors. J Endocrinol 2011; 210: 5-14.
	Elram T, Simon A, Israel s, Revel a, Shveiky D, Laufer n, et al. Toistuvan IVF-epäonnistumisen ja ihmisen leukosyyttien antigeenin samankaltaisuuden hoito laskimoon annettavalla immunoglobuliinilla. Reprod Biomed Online 2005; 11: 745-9.
	Dahl M, Lviid TV. Ihmisen leukosyyttien antigeeniluokan Ib molekyylit raskauden onnistumisessa ja raskauden alkuvaiheessa häviämisessä. Hum Reprod Update 2012; 18: 92-109.
	Trowsdale J, Betz AG. Äidin pienet auttajat: äidin ja sikiön sietokyvyn mekanismit. Nat Immunol 2006; 7: 241-6.
	Lash GE, Otun HA, Innes BA, Percival K, Searle RF, Robson SC, et al. Kohdun luonnollisten tappajasolujen ekstravillous trophoblast-invaasion säätely riippuu raskausajan iästä. Hum Reprod 2010;25: 1137-45.
	laitahyökkääjä EE, Reed JL, Ashoush S, El-Toukhy T, Ahuja s, Taranissi M, et al. Kohonneet preconception CD56+16+ – ja/tai Th1: Th2-tasot ennustavat IVF-hoitoa saavien naisten IVIG-hoidosta olevan hyötyä. Am J Reprod Immunol 2011; 66: 394-403.
	roussev RG, Acacio B, Ng SC, Coulam CB. Intralipidin NK-solun toiminnalliseen aktiivisuuteen kohdistuvan tukahduttavan vaikutuksen kesto. Am J Reprod Immunol 2008;60:258-63.
	Allahbadia GN. Intralipid-infuusio on gynekologien nykyinen suosikki immunoterapiaan. J Obstet Gynaecol India 2015; 65: 213-7.
	Coulam CB, Acacio B. onko immunoterapia lisääntymiskyvyttömyyden hoitoon parantaa elävänä syntyneet? Am J Reprod Immunol 2012; 67: 296-304.
	Chazara O, Xiong S, Moffett A. äidin KIR ja sikiön HLA-C: Oikea tasapaino. J Leukoc Biol 2011; 90: 703-16.
	Shreeve N, Sadek K. Intralipid-hoito toistuvaan implantaatiohäiriöön: New hope tai false dawn? J Reprod Immunol 2012; 93: 38-40.
	Dakhly DM, Bayoumi YA, Sharkawy M, Gad Allah SH, Hassan MA, Gouda HM, et al. Intralipidilisä naisilla, joilla on toistuva spontaani abortti ja kohonnut luonnollisten tappajasolujen määrä. Int J Gynaecol Obstet 2016; 135: 324-7.
	Tarkista JH, Tarkista DL. Laskimonsisäisestä intralipidihoidosta ei ole hyötyä 40-42-vuotiaille naisille, joilla on aiemmin ollut keskenmeno tai jotka eivät ole tulleet raskaaksi huolimatta alkionsiirrosta, johon tehdään koeputkihedelmöitys-alkionsiirto. Clin Exp Obstet Gynecol 2016;43:14-5.
	Bombell S, McGuire W. Cytokine polymorphisms in women with repeared pregnancy loss: Meta-analysis. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2008; 48: 147-54.
	Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG). Tutkimus ja hoito parit toistuva ensimmäisen kolmanneksen ja toisen kolmanneksen keskenmenon. Green-top Guideline No. 17; huhtikuu, 2011.
	Lok IH, Neugebauer R. psyykkinen sairastuvuus keskenmenon jälkeen. Paras Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2007; 21: 229-47.
	Jeve YB, Neugebauer R. näyttöön perustuva toistuvien keskenmenojen hallinta. J Hum Reprod Sci 2014; 7: 159-69.
	Ford HB, SCHUST DJ. Toistuva raskauden menetys: etiologia, diagnoosi ja hoito. Rev Obstet Gynecol 2009; 2: 76-83.