JAK-estäjät: hoidon teho ja turvallisuusprofiili potilailla, joilla psoriaasi

Abstrakti

Januskinaasi (JAK) – reitit ovat keskeisiä välittäjiä psoriaasin immunopatogeneesissä. Psoriaasin hoito on kehittynyt kynnyksellä kohdennettuja hoitoja, jotka estävät erityisiä komponentteja psoriaasin proinflammatory cascade. JAK-estäjiä on tutkittu psoriaasipotilailla tehdyissä varhaisvaiheen tutkimuksissa, ja tiedot näistä lääkeaineista ovat lupaavia mahdollisina hoitovaihtoehtoina. Tofasitinibia, suun kautta tai paikallisesti annettavaa JAK1: n ja JAK3: n estäjää, ja ruxolitinibia, paikallista JAK1: n ja JAK2: n estäjää, on tutkittu eniten psoriaasin hoidossa, ja molemmat paransivat psoriaasin kliinisiä oireita. Muita jak1: n tai JAK3: n estäjiä on tutkittu kliinisissä tutkimuksissa. Nivelreumaa koskevissa faasin III tutkimuksissa tofasitinibi oli tehokas potilailla, joilla tuumorinekroositekijän estäjät, metotreksaattimonoterapia tai taudin kulkuun vaikuttavat reumaattiset lääkkeet eivät olleet tehonneet riittävästi. Faasin III tutkimusten tulokset odottavat näiden psoriaasipotilaiden hoitojen osalta, ja nämä lääkeaineet voivat olla tärkeitä vaihtoehtoja potilaille, joiden vaste ei ole riittävä saatavilla oleviin lääkeaineisiin nähden. Lisätutkimukset pitkäaikaisilla kliinisillä tutkimuksilla ovat tarpeen, jotta voidaan varmistaa niiden hyödyllisyys psoriaasin hoidossa ja arvioida niiden turvallisuus tässä potilasryhmässä.

1. Johdanto

psoriaasi on krooninen tulehduksellinen ihosairaus, jota sairastaa 3% Yhdysvaltain väestöstä . Se ilmenee hyvin rajattu, hilseilevä laikkuja iholla, ja se liittyy nivelpsoriaasi ja muita liitännäissairauksia . Valinta psoriasiksen hoito vaihtelee vakavuudesta ja laajuudesta ihon osallistuminen. Paikallishoito on varattu lievä tai paikallinen sairaus, kun taas valohoito ja systeemisiä hoitoja käytetään niille, joilla on kohtalainen-tai vaikea sairaus. Perinteisten suun kautta otettavien systeemisten hoitojen käytön laajentamiseen liittyviä rajoituksia ovat muun muassa suboptimaalinen teho, terapeuttisen vaikutuksen hidas alkaminen, toksisuus ja teratogeenisuus.; nämä rajoitukset ovat vauhdittaneet kohdennettujen hoitojen käyttöä kroonisten tulehdussairauksien, kuten psoriaasin, nivelpsoriaasin (PSA) ja nivelreuman (RA), hoidon eturintamassa . Viime vuosikymmenen aikana, biologisten aineiden kohdistaminen tiettyihin komponentteihin tuumorinekroositekijä (TNF-) reitti on saanut laajan hyväksymisen hoitoon psoriaasin koska ne saavuttivat nopean kliinisen paranemisen minimaalinen sivuvaikutuksia useissa kliinisissä tutkimuksissa ja käynnissä olevissa tutkimuksissa . Kuitenkin korkeat kustannukset, mahdollinen haittavaikutusten riski ja pysyvien vaikutusten puuttuminen joillakin potilailla ovat ruokkineet jatkuvaa etsimistä vaihtoehtoisista hoidoista, jotka kohdistuvat psoriaasin tulehduksellisen kaskadin eri osiin.

psoriasiksen tarkkaa mekanismia ei vielä täysin tunneta. Sytokiinit ja kasvutekijät, kuten interleukiini (IL)-1, IL-6, IL-12, IL-17, IL-20, IL-23, interferoni (IFN) – ja TNF – poikkeavan säätelevien th1-ja Th17-reittien sisällä, on yhdistetty psoriasiksen immunopatogeneesin keskeisiksi välittäjiksi ajamalla epidermaalisten keratinosyyttien aktivaatiota ja lisääntymistä . Proteiinityrosiinikinaasiaktiivisuuden tunnistamisen jälkeen immunologisissa sairauksissa on kehitetty terapeuttisia aineita, jotka kohdistavat proteiinityrosiinikinaaseihin, ja ne ovat tehokkaita ja hyvin siedettyjä lääkkeitä . Kinaasien Janus-suku on proteiinityrosiinikinaasien osajoukko. Prekliinisissä tutkimuksissa on tunnistettu useita psoriasiksen tulehdukselliseen kaskadiin osallistuvia sytokiineja, jotka hyödyntävät Janus – perheen kinaasi (JAK) – signalointireittiä .

tässä asiakirjassa käsitellään JAK-STAT-signalointikaskadin molekyylireittiä ja JAK-estäjien vaikutusmekanismia. Tutkimme myös yksityiskohtaisesti Saatavilla olevien jak-estäjien tehoa ja turvallisuutta psoriasiksen hoitoon. Käsittelemme lyhyesti myös tällä hetkellä saatavilla olevaa tietoa hoidon tehosta ja turvallisuudesta muissa kroonisissa immuunivälitteisissä sairauksissa, kuten nivelreumassa ja haavainen paksusuolitulehdus (UC).

2. Jak-Stat-Signalointireitti

Sytokiinireseptorin signalointiin liittyy reittejä, kuten JAK-STAT-reitti ja MAP-kinaasikaskadi . JAK-perheeseen kuuluu neljä jäsentä: JAK1, JAK2, JAK3 ja TYK2. Sytokiini-aktivoituneet, oligomerisoituneet reseptorit värväävät sytoplasmaisia jakeja sitoutumaan pareittain. Dimerisoitunut Jak autofosforyloituu ja aktivoituu myöhemmin (kuva 1). Aktivoidut jakit muokkaavat reseptoreita ja antavat Statin sitoutua. Aktivoidut statsit dimeroivat ja translokoituvat solun tumaan vaikuttaakseen DNA: n transkriptioon ja säätelevät siten geeniekspressiota . JAK-parien eri yhdistelmät värväävät erilaisia STAT-proteiineja, joita on jopa kuutta tyyppiä, ja tämä mahdollistaa jak-STAT-reitillä havaittavan laajan jatkotoiminnan . JAK-STAT-reitit aktivoivat tai tukahduttavat useiden solujen kasvuun ja apoptoosiin vaikuttavien geenien transkriptiota, kuten SOCS, Nmi, Bcl-XL, p21, MYC ja NOS2 . Jakit kuitenkin liittyvät spesifisiin sytokiinireseptoreihin ja vaikuttavat siten immuunisolujen kehityksen ja toiminnan eri osa-alueisiin. JAK1 liittyy IFN -, IL-6 -, IL-10-reseptoreihin ja yhteisiä ketjuja sisältäviin reseptoreihin . JAK2 osallistuu pääasiassa hematopoieettisiin reseptoreihin sekä IL-12: een ja IL-23: een. Jak1: llä dimerisoituessaan JAK3 vaikuttaa selektiivisesti yhteistä ketjua sisältäviin reseptoreihin, joita ovat muun muassa Il-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 ja il-21, jotka ovat elintärkeitä lymfosyyttien toiminnalle. TYK2 liittyy IFN -, IL-12-ja IL-23-reseptoreihin yhdessä JAK2: n kanssa . JAK-toimintahäiriö on liittynyt myeloproliferatiivisiin sairauksiin, kuten polysytemia veraan, välttämättömään trombosytopeniaan ja myelofibroosiin, sekä perinnöllisiin immuunipuutoksiin, kuten vaikeaan yhdistettyyn immuunipuutokseen ja hyperimmunoglobuliini E-oireyhtymään . JAK-signaloinnin säätelyhäiriöitä on havaittu myös useissa autoimmuunisairauksissa . Kohdennetut JAK-estäjät ovat houkuttelevia ehdokkaita immuunivälitteisille sairauksille, koska ne kykenevät valikoivasti moduloimaan immuunitoimintaa.

Kuva 1

tofasitinibin vaikutusmekanismi. JAK: Januksen perhekinaasi.

3. JAK-estäjien vaikutusmekanismi

Tofasitinibi, joka on JAK1: n ja JAK3: n estäjä, ja ruxolitinibi, joka on JAK1: n ja JAK2: n estäjä, ovat laajimmin tutkitut jak-estäjät psoriaasissa . Näiden proinflammatoristen signalointireittien alkupään komponenttien estäminen johtaa immuunivasteen muutoksiin ja estää tulehduksellisen kaskadin epänormaalin aktivoitumisen sairauksissa, kuten psoriaasissa (Kuva 1) . Hiirimalleissa tofasitinibi vaimensi IL-23-reseptorien, IL-17A: n, IL-17F: n ja IL-22: n ilmentymistä, kun T-soluja stimuloitiin tulehdusreaktiota edistävillä sytokiineillä, kuten IL-6: lla ja IL-23: lla . IL-23-reseptoriekspression esto johtaa Th17-solujen erilaistumisen estymiseen, mikä on psoriasiksen patogeneesin keskeinen edistäjä . Lisäksi tofasitinibin il-15-estolla voi olla tärkeä merkitys psoriaasin hoidossa, sillä IL-15: n sitoutumisaktiivisuus psoriaasivaurioissa on erittäin voimakasta ja siihen liittyy lisääntynyt resistenssi keratinosyyttien apoptoosille . Ruksolitinibi vaikuttaa estämällä JAK1-ja JAK2-reittejä estämällä IL-6: n, IL-12: n tai IL-23: n aiheuttaman STAT3-fosforylaation, jolloin patogeenisten Th17-solujen erilaistuminen estyy . Tämä johtaa annosriippuvaiseen IL-17: n, IL-20: n ja IL-22: n tuotannon vähenemiseen. Lisäksi STAT3-fosforylaation tukahduttaminen vähentää IFN-ekspressiota, joka on yksi keratinosyyttien proinflammatorisen toiminnan voimakkaimmista aktivoijista. Tutkimuksessa Fridman et al., ruxolitinibin paikallinen käyttö hiirimalleissa vähensi lymfosyyttistä infiltraatiota, esti akantoosia ja vaimensi il-22: n tuotantoa intradermaalisen IL-23: n indusoimana . JAK-estäjät vaikuttavat useisiin solulinjoihin, jotka edistävät psoriaasin kliinisiä oireita .

4. Tofasitinibi psoriaasissa

TOFASITINIBILLE, joka on JAK1: n ja JAK3: n estäjä, on tehty laajimmat kliiniset tutkimukset jak: n estäjistä psoriaasin hoidossa . Boy et al., 14 päivän oraalinen tofasitinibikuuri 5 mg kahdesti vuorokaudessa, 10 mg kahdesti vuorokaudessa, 20 mg kahdesti vuorokaudessa, 30 mg kahdesti vuorokaudessa, 50 mg kahdesti vuorokaudessa ja 60 mg kerran vuorokaudessa (kerran vuorokaudessa) annettiin 59 potilaalle, joilla oli lievä tai keskivaikea psoriaasi. Päivänä 14 tutkijat havaitsivat, että kaikki tofasitinibiannosryhmät paitsi 5 mg kahdesti vuorokaudessa. psoriatic leesion severity sum (PLSS) – pisteytyksen prosentuaalisen muutoksen pienimmän neliösumman keskiarvo (LSM) parani annosriippuvaisesti plaseboryhmään verrattuna () . Kolmella kahdeksasta potilaasta, jotka saivat 50 mg tofasitinibia, oli PLSS-arvo 0 päivään 14 mennessä lähtötilanteen 4-6 pisteestä. Päivänä 14 lääkärin yleisarvion (PGA) pisteparannus, joka määriteltiin ”lähes kirkkaaksi” tai ”kirkkaaksi” ja ≥2 pisteen PGA-pisteparannus, oli 50 mg kahdesti vuorokaudessa saaneilla potilailla suurempi kuin plaseboryhmässä (). Otetuista ihobiopsianäytteistä havaittiin merkittävää histologista paranemista potilailla, jotka saivat 30 mg kahdesti vuorokaudessa lähtötilanteeseen verrattuna, kun taas plaseboryhmän lesional-koepaloissa muutos oli vähäinen tai ei lainkaan lähtötilanteeseen verrattuna. Tämän tutkimuksen 16 haittavaikutuksesta 10 potilaalla päänsärky () ja pahoinvointi () olivat yleisimpiä, ja kaikkia hoitoon liittyneitä haittavaikutuksia pidettiin lievinä. Yhdellä potilaalla oli kohtalainen psoriaasin eteneminen. Tehdyistä laboratoriotutkimuksista Boy et al. kokonaiskolesterolin, alhaisen tiheyden lipoproteiinikolesterolin ja triglyseridien suurenemista hoitoryhmissä plaseboryhmään verrattuna .

12 viikkoa kestäneessä vaiheen IIb tutkimuksessa, Papp et al. kuvattu suun kautta annetun tofasitinibin 2 mg kahdesti vuorokaudessa, 5 mg kahdesti vuorokaudessa tai 15 mg kahdesti vuorokaudessa tehoa ja turvallisuutta 197 keskivaikeasta vaikeaan psoriaasipotilaalla. Papp ym. raportoidut psoriaasin alue-ja vaikeusasteikkoindeksit (PASI) 75 vaste oli 25, 0% (2 mg;), 40, 8% (5 mg;) ja 66, 7% (15 mg; ) verrattuna 2, 0% lumelääkeryhmässä viikolla 12 . Kaikissa hoitoryhmissä havaittiin enemmän PASI 75-vastetta jo viikolla 4, ja vaste säilyi viikolla 12 verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin ( to ). Ylähengitystieinfektiot, nasofaryngiitti ja päänsärky olivat yleisimmät haittavaikutukset, joita Potilaskohortti ilmoitti. Kolmella potilaalla esiintyi viisi vakavaa haittavaikutusta, kuten angina pectoris, pyelonefriitti, uroseptiis ja eteisvärinä. Tutkimuksessa ei kuitenkaan täsmennetty, liittyivätkö nämä tapahtumat hoitoon. Tutkimuksen keskeyttäneitä oli 2, 0%, 4, 1% ja 6.1% potilaista 2, 5 ja 15 mg kahdesti vuorokaudessa-ryhmässä ja 6, 0% lumelääkeryhmässä. Seerumin kreatiniiniarvo nousi (keskiarvo 0, 04 mg dL−1) 15 mg kahdesti vuorokaudessa-ryhmässä viikolla 12 lähtötilanteeseen verrattuna. 15 mg kahdesti vuorokaudessa-ryhmässä todettiin yksi tapaus, jossa alaniiniaminotransferaasiarvot olivat koholla yli 2, 5 kertaa normaalin ylärajan. Tofasitinibihoitoon liittyi lievää, annosriippuvaista hemoglobiiniarvon laskua 0, 15, 0, 20, 0, 14 ja 0, 71 g dL-1 plaseboryhmässä viikolla 12. Lisäksi keskimääräiset neutrofiilien määrät pienenivät suuremmilla tofasitinibiannoksilla, ja suurin keskimääräinen lasku oli 0, 9 × 103 mm−3 potilailla, jotka saivat 15 mg kahdesti vuorokaudessa viikolla 4. Nämä arvot alkoivat kuitenkin palautua lähtöarvoihin viikoilla 4-8 .

tässä samassa tutkimuksessa kohort, Mamolo et al. kuvattu näiden 197 keskivaikeaa tai vaikeaa psoriaasia sairastavan potilaan raportoimat tulokset kuudella potilaskyselyllä . Viikon 12 kohdalla tekijät raportoivat suurempia LSM-muutoksia lähtötilanteesta dermatology life quality index, kutinan vaikeusaste score, ja short form-36 questionnaire mental component for all active drug arms versus lumelääke () . Psoriaasin yleisarviossa 35, 1%, 38, 5% ja 74, 4% potilaista 2 mg: n, 5 mg: n ja 15 mg: n ryhmissä ilmoitti psoriaasin olevan ”puhdas” tai ”lähes puhdas” verrattuna plaseboryhmän 2, 9%: iin ( kaikki annokset) . Tofasitinibi paransi sekä lääkärin että potilaan raportoimia hoitotuloksia.

tofasitinibia on käytetty myös paikallisvalmisteena. Ajoneuvoohjatussa faasin II A tutkimuksessa, jossa tutkittiin paikallisesti käytettävää tofasitinibivoidetta, Ports et al. raportoitiin tiedot 71 lievästä keskivaikeaan psoriaasipotilaasta, jotka saivat tofasitinibia 2% voidetta 1 x 2 x 2 x 2 viikon ajan yhdelle kiinteälle 300 cm2 hoitoalueelle, jossa on kohdeklakki . Tässä tutkimuksessa todettiin plakin Vakavuusasteen (tpss) paranevan viikolla 4 voiteella 1 (lsm-54, 4%) verrattuna ajoneuvoon 1 (LSM-41, 5%; toispuoleinen 90%: n ylimmän luottamusvälin raja <0), mutta ei voiteella 2 (LSM-24, 2%) verrattuna ajoneuvoon 2 (LSM-17, 2%)%; toispuoleinen 90%: n ylempi luottamusväli >0). Systeemisiä pitoisuuksia (>0, 100 ng mL−1) havaittiin 12: lla (60%) 20: stä voidetta 1 saaneesta potilaasta vähintään yhden aikapisteen ajan verrattuna 6: een (26%) 23: sta voidetta 2 saaneesta potilaasta. Nämä serologiset pitoisuudet olivat kuitenkin 40 kertaa pienemmät kuin systeemiset pitoisuudet, jotka saavutettiin PIENIMMÄLLÄ testatulla oraalisella annoksella (2 mg kahdesti vuorokaudessa). Yhteensä 25 potilasta 71: stä ilmoitti haittavaikutuksia; Kaikki ne luokiteltiin lieviksi tai kohtalaisiksi. Nasofaryngiitti () ja virtsatieinfektiot () olivat yleisimmät . Kliiniset tutkimukset, joissa tofasitinibia annettiin joko suun kautta tai paikallisesti psoriaasin hoitoon, ovat osoittaneet tilastollisesti merkitsevää oireiden paranemista psoriaasipotilailla verrattuna plaseboryhmään.

tofasitinibin tehoa ja turvallisuutta psoriaasipotilailla on tutkittu useissa faasin III tutkimuksissa (NCT01186744, NCT01276639, NCT01309737, NCT01163253 ja NCT01815424). Yhdessä faasin III tutkimuksessa (NCT01241591) verrattiin oraalista tofasitinibia 5 mg tai 10 mg kahdesti vuorokaudessa. etanersepti 50 mg kahdesti viikossa 12 viikon ajan potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea psoriaasi, ja tulokset ovat valmisteilla tätä paperia kirjoitettaessa. Käynnissä on myös kaksi tofasitinibivoiteiden faasin II a tutkimusta (NCT01246583 ja NCT00678561) ja yksi faasin II B tutkimus (NCT01831466). Faasin III lisätutkimuksissa (NCT01519089, NCT01976364 ja NCT01877668) tutkitaan tofasitinibin tehoa ja turvallisuutta PsA-potilailla. Yhdessä faasin III tutkimuksessa (NCT01882439) on alettu rekrytoida osallistujia tofasitinibille PSA-potilailla, joilla ei ole riittävää vastetta vähintään yhdelle TNF-estäjälle.

5. Ruxolitinibia psoriaasissa

Ruxolitinibia, jak1: n ja JAK2: n estäjää, on tutkittu pääasiassa lievän tai keskivaikean psoriaasin paikallisvoiteena, ja sitä on verrattu muihin paikallishoitoihin, joihin kuuluvat paikallisesti käytettävät steroidit ja paikallisesti käytettävä kalsipotrieeni . In a phase II study, Punwani et al. described the treatment of 28 patients with limited psoriasis (<20% body surface area) who were divided into 5 treatment groups: ruxolitinib 0.5% cream q.d. versus vehicle (Group 1), ruxolitinib 1.0% cream q.d. versus vehicle (Group 2), ruxolitinib 1.5% cream b.i.d. versus vehicle (Group 3), ruxolitinib 1.5% cream versus calcipotriene 0.005% cream b.i.d. (Group 4), or ruxolitinib 1.5% cream versus betamethasone dipropionate 0.05% cream b.i.d. for 28 days (Group 5) . Leesiot arvioitiin kokonaisleesiopisteellä (0-12), joka oli yhdistelmä eryteeman, hilseilyn ja paksuuden kohdeleesiopisteistä, ja jokainen pisteytettiin asteikolla 0-4. Päivänä 28 kokonaisleesiopisteet olivat suhteellisen samanlaiset kuin ajoneuvot potilailla, jotka saivat ruxolitinibi 0, 5% – emulsiovoidetta, kun taas kokonaisleesiopisteet laskivat 53% ja 54% ruxolitinibi 1, 0% – emulsiovoidetta Q.d. ja ruxolitinibi 1, 5% – emulsiovoidetta kahdesti vuorokaudessa saaneilla potilailla verrattuna 32%: iin ja 32%: iin niiden vehikkelikohorttien potilailla ( ja 0, 056, resp.). Kirjoittajat totesivat myös, että ruxolitinibin 1, 5%: n emulsiovoide b.i.d. oli vaikutukseltaan ja teholtaan verrattavissa paikalliseen kalsipotrieeniin ja beetametasonidipropionaattiin. Ruksolitinibin keskimääräiset pitoisuudet plasmassa 0, 5%: lla, 1, 0%: lla ja 1 , 5%: lla emulsiovoiteista olivat, ja nmol L−1, jotka kaikki olivat selvästi alle farmakologisesti aktiivisiksi määritetyn plasman pitoisuuden, mikä viittaa siihen, että paikallisilla ruksolitinibivalmisteilla ei todennäköisesti ole systeemisiä haittavaikutuksia. Haittavaikutukset, kuten pistely, kutina, ärsytys, kipu, kuivuus, hilseily ja/tai punoitus antokohdassa, olivat kaikki lieviä, ja niitä raportoitiin 6: lla (20%) ruksolitinibilla hoidetuista leesioista, 5: llä (28%) kantaja-aineella hoidetuista leesioista, 2: lla (33%) kalsipotrieenillä hoidetuista leesioista ja 2: lla (40%) beetametasonilla hoidetuista leesioista .

tutkimuksessa, johon Ortiz-Ibanez ym. viittasivat. 200 lievää tai kohtalaista psoriaasipotilasta jaettiin 3 hoitoryhmään, jotka saivat paikallista ruxolitinibia 0, 5%, 1% ja 1.5% emulsiovoidetta 3 kuukauden ajan vaiheen II B ajoneuvokontrolloidussa tutkimuksessa (tutkimustulosten pääjulkaisuja ei ole vielä kirjallisuudessa) . 1%: n kohortissa Pasi parani keskimäärin 40% verrattuna 1%: iin lumelääkkeellä. Yleisimmäksi haittavaikutukseksi mainittiin paikallinen ärsytys, ja hengitystieinfektioita raportoitiin 6, 7%: lla 1, 0%: lla ruxolitinibia saaneista potilaista ja 2%: lla lumelääkettä saaneista potilaista . Varhaisista saatavilla olevista kliinisistä tutkimuksista ruxolitinibi saattaa olla lupaava lääke psoriaasin paikallishoitoon. Ruksolitinibin kliininen tutkimus vaihetutkimuksessa (NCT00617994) on käynnissä.

6. Muut Jak-estäjät

keskivaikean tai vaikean psoriaasin hoidossa tutkitaan vielä kahta JAK-estäjää . ASP015 K: lle, selektiiviselle JAK3: n estäjälle, on tehty faasin II A annoksen suurentamistutkimus (NCT01096862) 124 keskivaikeaa tai vaikeaa psoriaasia sairastavan potilaan kohortissa (KS. http://www.clinicaltrials.gov). INCB-28050 / LY3009104: ää, JAK1: n ja JAK3: n estäjää, tutkitaan faasin IIb annostutkimuksessa (NCT01490632), johon osallistui 240 keskivaikeasta vaikeaan psoriaasipotilasta (KS. http://www.clinicaltrials.gov). Muita JAK-estäjiä on kehitetty psoriasiksen mahdollisiksi hoitomuodoiksi, kuten VX-509 ja R-348, mutta dokumentoituja kliinisiä tutkimuksia, joissa näitä lääkeaineita olisi tutkittu psoriasispotilailla, ei ole .

7.

JAK-estäjät saivat alkuvaiheen tutkimuksissa aikaan merkitsevää kliinistä paranemista psoriaasissa lumelääkeryhmään verrattuna. Nämä havainnot osoittavat, että JAK-reitin kautta kulkeva sytokiini on tärkeä tekijä psoriasiksen patogeneesissä . JAK-reitti on mukana solunsisäisessä signaloinnissa, joka vaikuttaa erilaisiin sytokiineihin, jotka levittävät monenlaisia alajuoksun vaikutuksia. Tällä hetkellä tutkittavana olevat JAK-estäjät kohdistuvat yhteen tai useampaan JAK-perheen jäseneen. Niiden vaikutusmekanismiin kuuluu psoriaasin proinflammatoristen reittien sekä alku-että loppupään komponenttien kohdennettu esto, ja nämä lääkkeet edustavat lupaavaa psoriaasin hoitoon tarkoitettujen aineiden luokkaa.

tofasitinibi ja ruksolitinibi ovat kaksi JAK-estäjää, joita on tutkittu eniten psoriaasin hoidossa. Tofasitinibi, jota on tutkittu sekä suun kautta annettuna että paikallisesti annettuna, on käynyt läpi tähänastisista kliinisistä tutkimuksista laajimman vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa, jotka on todennäköisesti saatu päätökseen tämän käsikirjoituksen julkaisuhetkellä. Faasin I ja II kliinisissä tutkimuksissa TOFASITINIBILLA, joka on JAK1: n ja JAK3: n estäjä, raportoitiin annosriippuvaista paranemista psoriaasipotilailla verrattuna lumeryhmään . Ruxolitinibia, JAK1: n ja JAK2: n estäjää, on tutkittu yksinomaan paikallisesti lievän tai keskivaikean psoriaasin hoidossa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että ruksolitinibi on tehokas paikallinen hoito, jossa systeeminen altistus on rajallinen. Paikallislääkitystä saaneiden potilaiden ruksolitinibipitoisuudet plasmassa olivat alle 1% terveiden vapaaehtoisten systeemiseen aktiivisuuteen tarvittavista pitoisuuksista, mikä viittaa siihen, että ruksolitinibi pikemminkin paikallisesti estää psoriaasia levittäviä tekijöitä kuin systeemisten vaikutusten kautta . Kun otetaan huomioon psoriaasissa invasiivista antoa vaativien kohdennettujen aineiden ongelmat, JAK-estäjien noninvasiivinen antoreitti on näiden lääkkeiden suotuisa ominaisuus. Tässä käsitellyt tiedot viittaavat siihen, että JAK-inhibiittorit ovat tärkeä valinta psoriasiksen hoitojen nykyisessä aseistuksessa.

jak-inhibitio vaikuttaa useisiin jak-inhibiittorikohteisiin, minkä vuoksi on esitetty epäilyjä siitä, että JAK-inhibiittorit saattavat heikentää elimistön kykyä taistella infektioita vastaan sekä muuttaa hematopoieettista kehitystä ja toimintaa . Vaikka tofasitinibin ja ruxolitinibin turvallisuusprofiilit olivat hyväksyttäviä varhaisvaiheen tutkimuksissa ,näiden lääkkeiden pitkäaikaisia haittavaikutuksia ei tunneta. Tofasitinibia selvittäneissä tutkimuksissa yleisimmiksi potilaiden kokemiksi haittavaikutuksiksi mainittiin ylähengitystieinfektiot, päänsärky ja lievä pahoinvointi . Papp ym. haittavaikutusten esiintymistiheys ja tyyppi hoito-ja lumeryhmien välillä olivat suhteellisen samanlaiset . TOFASITINIBIN turvallisuutta on tutkittu laajemmin nivelreumapotilailla tehdyissä faasi-tutkimuksissa ,ja haittavaikutusprofiilit olivat samanlaiset kuin psoriaasipotilailla. Hiirimallien perusteella on myös epäilty tuberkuloosin ja muiden latenttien infektioiden mahdollista uudelleenaktivoitumista tofasitinibin käytön myötä . Vaikka tuberkuloositapauksia ei raportoitu tofasitinibilla hoidetuilla psoriaasipotilailla, TUBERKULOOSITAPAUKSIA on raportoitu nivelreumapotilailla tehdyissä faasi-tutkimuksissa . Tofasitinibihoitoon liittyi annosriippuvaista neutrofiilien ja hemoglobiinin keskiarvon laskua. Nämä muutokset eivät kuitenkaan vaatineet hoitoa ja verenkuva normalisoitui hoitojakson aikana . Valikoiduilla tofasitinibia saaneilla potilailla havaittiin myös keskimääräisen alhaisen tiheyden lipoproteiinikolesterolin, korkean tiheyden lipoproteiinikolesterolin, kokonaiskolesterolin, triglyseridien ja transaminaasiarvojen suurenemista . Näiden seerumimuutosten ilmentyminen on epäselvää, ja lisätutkimuksia tarvitaan sen selvittämiseksi, tarvitaanko toimenpiteitä. Ruxolitinibia saaneilla potilailla esiintyi pääasiassa paikallisia haittavaikutuksia . Tämä johtui todennäköisesti vähäisestä systeemisestä imeytymisestä, joka perustui seerumin lääkeainepitoisuuksien keskiarvoihin. Punwani ym. lisäksi todettiin, että potilailla, joita hoidettiin ruxolitinibivoiteella, oli vähemmän haittavaikutuksia kuin potilailla, joita hoidettiin kantaja-aineella, kalsipotrieeni-tai beetametasonikäsittelyillä, mikä tuki ruxolitinibin turvallisuusprofiilia . Vaikka sekä tofasitinibin että ruksolitinibin turvallisuusprofiilit vaikuttavat lupaavilta lyhytaikaisessa käytössä, tuloksia on tulkittava varoen, koska näillä löydöksillä ei voida vahvistaa niiden turvallisuutta pitkäaikaisessa käytössä. Siksi tarvitaan lisätutkimuksia niiden pitkän aikavälin turvallisuusprofiilin määrittämiseksi. Tulokset kokeista, joissa tutkitaan JAK-estäjiä muissa immuunivälitteisissä sairauksissa, voivat opastaa meitä ymmärtämään näitä aineita psoriaasipotilailla.

JAK-estäjiä on tutkittu paljon muissa kroonisissa tulehdustiloissa, kuten nivelreumassa ja UC: ssä . Tofasitinibi on ollut laajimmin tutkittu jak-inhibiittori tulehdussairauksissa, erityisesti nivelreumassa. Se on tehokas hoitovaihtoehto joko yksinään tai yhdessä metotreksaatin kanssa potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea nivelreuma . Erityisen kiinnostavaa on, että tofasitinibi saavutti merkittävän kliinisen vasteen potilailla, joille faasin II ja faasin III kliinisissä tutkimuksissa hoito, kuten metotreksaattimonoterapia, antireumaattiset lääkkeet (DMARD) tai TNF-estäjät eivät olleet tehonneet . Van Vollenhoven et al. raportoitiin 717 NIVELREUMAPOTILAAN hoito metotreksaattiannoksilla, jotka saivat tofasitinibia 5 mg kahdesti vuorokaudessa, tofasitinibia 10 mg kahdesti vuorokaudessa, adalimumabia 40 mg kahden viikon välein tai lumelääkettä . Kirjoittajat havaitsivat, että kliininen vaste oli parempi kuin lumelääkkeellä (28, 3%) potilailla, jotka saivat 5 mg tofasitinibia (51, 5%), 10 mg (52, 6%) ja adalimumabia (47, 2%; kaikissa vertailuissa), mikä viittaa siihen, että TOFASITINIBI lieventää nivelreuman oireita kliinisesti merkitsevästi ja että se saavuttaa myös numeerisesti samanlaisen vasteen kuin adalimumabi . Tofasitinibia tutkitaan kliinisissä tutkimuksissa psoriaasiartriitin, selkärankareuman, atooppisen ihottuman ja keratoconjunctivitis sicca: n hoidossa. Ruxolitinibilla tehdään parhaillaan kliinisiä tutkimuksia nivelreumaa ja vaikeaa alopeciaa sairastavilla potilailla. Kliininen kokemus näistä hoitovaihtoehdoista tulehduksellisissa sairauksissa, kuten nivelreumassa ja UC: ssä, on viitoittanut tietä niiden mahdolliselle käytölle psoriaasilääkkeinä.

8.

JAK-estäjät ovat uusia lupaavia psoriaasihoitoja, ja niiden turvallisuusprofiili on erilainen kuin perinteisten suun kautta otettavien systeemisten lääkkeiden tai biologisten lääkkeiden. Psoriaasin hoitoon tutkituista JAK-estäjistä tofasitinibia on tutkittu eniten, ja vaiheen III tutkimustuloksia (NCT01241591), joissa tofasitinibia verrattiin etanerseptiin, odotetaan . Ruxolitinibi, ASP015 K ja LY3009104 ovat muita JAK-estäjiä, joita tutkitaan kliiniseen käyttöön. Kaiken kaikkiaan JAK-estäjät muodostavat uuden luokan tehokkaita hoitoja, jotka vähentävät taudin vakavuutta ja parantavat psoriaasipotilaiden elämänlaatua.

lyhenteet

eturistiriidat

April W. Armstrong toimii tutkijana ja / tai konsulttina abbvielle, Lillylle, Janssenille, Amgenille, Merckille ja Pfizerille. Leeyen Hsu: lla ei ole todellisia tai koettuja eturistiriitoja.