Krooninen lymfaattinen Leukemia Deleetioineen 17p: Uudet hoitovaihtoehdot
krooninen lymfaattinen leukemia (KLL) on yleisin aikuisten leukemia Yhdysvalloissa, yli 16 000 ihmisellä odotetaan olevan diagnosoitu KLL vuonna 2012. Useimmat KLL-potilaat eivät tarvitse hoitoa diagnoosin yhteydessä. Erilaisia geneettisiä / molekyylimarkkereita, jotka auttavat ennustamisessa, on vahvistettu ja validoitu, ja niitä käytetään rutiininomaisesti kliinisessä käytössä. Näitä ovat esimerkiksi Î22-mikroglobuliini, sytogenetiikka, immunoglobuliinin muuttuva raskasketjun (IGVH) mutaatio, Zeta−ketjuun liittyvä proteiini 70 (ZAP-70) – ekspressio ja CD38-ekspressio. Deleetion 17P esiintyminen, jota arvioidaan joko tavanomaisella sytogenetiikalla tai yleisemmin interfaasifluoresoivalla in situ-hybridisaatiolla (FISH), liittyy huonoimpiin kliinisiin tuloksiin KLL-potilailla. Tämänhetkisessä onkologian numerossa DRS Stephens ja Byrd tarjoavat kattavan yleiskatsauksen KLL – potilaiden hoitoon liittyvistä kysymyksistä, jotka liittyvät poistoon 17P.
potilailla, joilla on deleetio 17P tai TP53-geenimutaatio, tulokset ovat huonot tavanomaisissa kemoimmunoterapiahoidoissa, kuten FCR (fludarabiini-syklofosfamidi-rituksimabi), osittain johtuen villityypin p53-toiminnan puutteesta, joka on tärkeä reitti puriinianalogien sytotoksisuuden välittäjänä. Satunnaistetussa front-line FC-tutkimuksessa (fludarabiini-syklofosfamidi) ja FCR-saksalaisessa tutkimuksessa vain yhdellä niistä 22 potilaasta, joiden deleetio oli 17P (5%) FCR-ryhmässä, saavutettiin täydellinen remissio (CR), ja mediaani progressioton elinaika (PFS) kyseisessä ryhmässä oli vain 11, 3 kuukautta. Vastaavasti saksalaisessa front-line BR (bendamustiini-rituksimabitutkimuksessa) yhdelläkään niistä 8 potilaasta, joilla oli deleetio 17P, ei saavutettu CR: ää, ja PFS: n mediaani oli vain 7, 9 kuukautta.
nämä tulokset korostavat uusien hoitostrategioiden tarvetta tälle potilasryhmälle. Yksi strategia olisi harkita” varhainen hoito ” potilaille deleetion 17p, tavoitteena on viivyttää taudin etenemistä. Tätä strategiaa tutkitaan parhaillaan useissa prospektiivisissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytetään hoito-ohjelmia, kuten FCR, lenalidomidi (Revlimid), alemtutsumabi (Campath), ofatumumabi (Arzerra) ja muut. Näihin tutkimuksiin kuuluu potilaita, joilla on korkean riskin KLL-A-luokka, johon kuuluvat potilaat, joilla on deleetio 17p, mutta joka ei rajoitu potilaisiin, joilla on deleetio 17p. kunnes näiden tutkimusten tulokset ovat saatavilla, nykyinen hoidon taso potilailla, joilla on varhaisessa vaiheessa KLL ja deleetio 17P, odottaa edelleen valppaasti.
kuten aiemmin mainittiin, kemoterapiahoito potilailla, joilla on KLL ja deleetio 17P, on suboptimaalista. Tulosten parantamiseksi on tutkittu monia lääkkeitä joko yksittäisinä lääkeaineina tai yhdistelminä. Näitä ovat alemtutsumabi, alemtutsumabi/suuriannoksinen kortikosteroidi, rituksimabi / suuriannoksinen kortikosteroidi, ofatumumabi, lenalidomidi ja äskettäin b-solureseptorin (BCR) estäjät. Tulokset alemtutsumabilla, HUMANISOIDULLA MONOKLONAALISELLA vasta-aineella CD52: ta vastaan, ovat olleet samanlaisia kuin FCR-hoito-ohjelmalla saadut tulokset. Hillmen ja muut tekivät satunnaistetun tutkimuksen alemtutsumabilla ja klorambusiililla ja raportoivat PFS: n mediaaniksi 10, 7 kuukautta alemtutsumabiryhmässä potilailla, joilla oli deleetio 17p (n = 11). Tulokset ovat samanlaisia kuin satunnaistetussa saksalaisessa FCR vs. FC-tutkimuksessa, jossa potilaiden, joilla oli 17P (n = 22) poisto FCR-ryhmässä, PFS: n mediaani oli 11, 3 kuukautta. Äskettäin raportoidut tulokset Yhdistyneestä kuningaskunnasta peräisin olevasta KLL206-tutkimuksesta osoittivat, että alemtutsumabin ja korkean pulssimetyyliprednisoloniannoksen (HDMP) käyttöön liittyi aiemmin hoitamattomilla potilailla korkea CR-luku, 65% (n = 17), mutta PFS: n mediaani oli vain 18, 3 kuukautta. Alemtutsumabin ja HDMP: n yhdistelmä oli kll206-tutkimuksessa yhtä tehokas potilailla, joilla oli merkittävä lymfadenopatia kuin potilailla, joilla ei ollut tätä löydöstä.
BCR: n estäjistä on saatu lupaavia varhaisia tuloksia kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavilla potilailla. Vaiheen IB / II tutkimuksessa, jossa tutkittiin Bruton-tyrosiinikinaasin (BTK) estäjää ibrutinibia, todettiin 65%: n vaste 20 potilaalla, joilla oli deleetio 17p relapsoidussa/refraktorisessa kohortissa. Tämä on vaikuttava vaste tälle potilasryhmälle, jonka ennuste olisi muuten synkkä. Arvioitu 18 kuukauden PFS oli 87, 7% Koko populaatiossa (420 mg: n annoskohortti), ja tämä löydös oli sama kaikissa sytogeneettisissä riskiryhmissä. Tämän tutkimuksen vanhemmassa hoitamattomassa potilasryhmässä 2 potilaalla 31 potilaasta oli deleetio 17p, ja molemmat saavuttivat vasteen. Brown ja muut raportoivat ibrutinibin ja bendamustiinin/rituksimabin yhdistelmästä potilailla, joilla oli relapsoitunut/refraktaarinen KLL. Tutkimuksen 30 potilaasta 7: llä oli deleetio 17P, ja 5 näistä 7 potilaasta (71%) vastasi, mukaan lukien yksi potilas, joka saavutti CR: n. Siksi on todennäköistä, että BCR-estäjistä tulee pian olennainen osa KLL-hoitoa, myös potilaille, joilla on suuri KLL-riski, kuten potilailla, joilla on deleetio 17P.
Allogeenista kantasolusiirtoa (alloSCT) suositellaan edelleen potilaille, joilla on deleetio 17P ja joilla saavutetaan CR. Koska useimmat KLL-potilaat ovat yli 60-vuotiaita diagnoosin aikaan, alennetun intensiteetin hoitosuunnitelmia käytetään tyypillisesti. Viime aikoihin asti suositeltiin, että kaikille potilaille, joilla on KLL ja deleetio 17p, tehtäisiin ihmisen leukosyytti-antigeeni (HLA) ja luovuttaja etsittäisiin hoidon aloittamisen yhteydessä ennen ALLOSCT: n ilmaantumista ensimmäisessä CR: ssä. Ibrutinibin osoitettu teho potilailla, joilla on deleetio 17p, kuitenkin kyseenalaistaa tämän strategian.
tiedetään myös, että kaikilla potilailla, joilla on KLL ja deleetio 17P, kliininen hoitotulos ei ole huono. On tapauksia, joissa potilaat, joilla on deleetio 17p, elävät yli 10 vuotta ilman hoitoa. Potilailla, joilla on deleetio 17p, pidempiaikaiseen ensimmäiseen hoitoon liittyy mm.mutatoitunut IGVH, Rai-vaiheen 0 tauti, Î22-mikroglobuliini < 2 kertaa normaalin yläraja ja ZAP-70-negatiivisuus. Potilaat, joilla on KLL ja deleetio 17P ja jotka täyttävät nämä kliiniset kriteerit, eivät välttämättä hyödy aggressiivisista hoitostrategioista.
onnittelemme Tri Byrdiä ja Tri Stephensiä erinomaisesta kliinisten tietojen tarkastelusta potilailla, joilla on deleetion 17p, ja toivomme, että uudemmat hoidot, kuten BCR-estäjät, parantavat merkittävästi näiden potilaiden hoitotuloksia.
Financial Disclosure: Dr. O ’ Brien on saanut tutkimustukea Pharmacyclicsistä. Toht. Jainilla ei ole merkittävää taloudellista intressiä tai muuta suhdetta tässä artikkelissa mainittujen tuotteiden valmistajiin tai palvelujen tarjoajiin.
1. Gribben JG, O ’ Brien S. päivitys kroonisen lymfaattisen leukemian hoidosta. J Clin Onkol. 2011;29:544-50.
2. Gonzalez D, Martinez P, Wade R, et al. TP53-geenin mutaatio vasteen ja eloonjäämisen ennustajana kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavilla potilailla: tulokset LRF: n KLL4-tutkimuksesta. J Clin Onkol. 2011;29:2223-9.
3. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Rituksimabin lisääminen fludarabiiniin ja syklofosfamidiin kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavilla potilailla: satunnaistettu, avoin vaiheen 3 tutkimus. Lancet. 2010;376:1164-74.
4. Tam CS, O ’ Brien S, Wierda W, et al. Pitkän aikavälin tulokset fludarabiini, syklofosfamidi, ja rituksimabi hoito kuin ensimmäinen hoito krooninen lymfaattinen leukemia. Verenkierto. 2008;112:975-80.
5. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustiini yhdessä rituksimabin kanssa aiemmin hoitamattomille potilaille, joilla on krooninen lymfaattinen leukemia: saksalaisen kroonisen lymfaattisen leukemian tutkimusryhmän vaiheen II monikeskustutkimus. J Clin Onkol. 2012;30:3209-16.
6. Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, et al. Alemtutsumabia verrattiin klorambusiiliin kroonisen lymfaattisen leukemian ensilinjan hoitona. J Clin Onkol. 2007;25:5616-23.
7. Pettitt AR, Jackson R, Carruthers s, et al. Alemtutsumabi yhdessä metyyliprednisolonin kanssa on erittäin tehokas induktiohoito potilaille, joilla on krooninen lymfaattinen leukemia ja TP53: National Cancer Research Institute CLL206-tutkimuksen lopulliset tulokset. J Clin Onkol. 2012;30:1647-55.
8. O’Brien s, Burger JA, Blum KA, et al. Brutonin tyrosiinikinaasin (BTK) estäjä PCI-32765 indusoi kestävän vasteen relapsoituneessa tai tulenkestävässä (R/R) kroonisessa lymfaattisessa leukemiassa/pienessä lymfaattisessa lymfoomassa (KLL/SLL): vaiheen Ib/II tutkimuksen seuranta. American Society of Hematology Annual Meeting Abstracts. 2011: Abstrakti 983.
9. O’Brien s, Furman R, Coutre s, et al. Brutonin tyrosiinikinaasi-inhibiittori ibrutinibi on erittäin aktiivinen ja siedettävä relapsoiduilla tai refraktorisilla ja hoitoa vailla olevilla KLL-potilailla, faasin Ib/II tutkimuksen päivitetyt tulokset. European Hematology Meeting Annual Abstracts. 2012: Abstrakti 542.
10. Brown J, Barrientos J, Flinn i, et al. Brutonin tyrosiinikinaasin (BTK) estäjä ibrutinibi yhdistettynä bendamustiiniin ja rituksimabiin on aktiivinen ja siedettävä potilailla, joilla on relapsoitunut/refraktorinen KLL, faasin Ib/II tutkimuksen välitulokset. European Hematology Meeting Annual Abstracts. 2012: Abstrakti 543.
11. Paras OG, Gardiner AC, Davis ZA, et al. Osa Binet-vaiheen A KLL-potilaista, joilla on TP53-poikkeavuuksia ja mutatoituneita IGHV-geenejä, on stabiili tauti. Leukemia. 2009;23:212-4.
12. Tam CS, Shanafelt TD, Wierda WG, et al. De novo deleetion 17p13.1 krooninen lymfaattinen leukemia osoittaa merkittävää kliinistä heterogeenisuutta: M. D. Anderson ja Mayo Clinic kokemus. Verenkierto. 2009;114:957-64.