metotreksaatti tulehduksellisten suolistosairauksien hoitoon – New Developments

Abstrakti

metotreksaatti (MTX) on vakiintunut hoito potilailla, joilla on steroidiriippuvainen Crohnin tauti (CD). MTX: ää käytetään myös usein yhdessä TNF-lääkkeiden kanssa estämään vasta-aineiden muodostusta. Aiemmin on esitetty, että MTX: llä ei ole kliinistä tehoa potilailla, joilla on haavainen koliitti (UC); uudemmat tiedot ovat kuitenkin ainakin osittain ristiriidassa tämän oletuksen kanssa. Seuraavassa tarkastelussa käsitellään viimeaikaisia tietoja MTX: n käytöstä CD-ja UC-lääkkeissä sekä yhdessä TNF-estäjien kanssa.

© 2016 S. Karger AG, Basel

Johdanto

vuonna 1989, Kozarek et al. lihakseen annetun metotreksaattihoidon (MTX) hyödyllisestä vaikutuksesta raportoitiin ensimmäisenä 21 potilaalla, joilla oli refraktaarinen Crohnin tauti (CD) tai haavainen koliitti (UC). Kesti vielä 6 vuotta vahvistaa MTX: n kliininen teho induktiohoitona ja vielä 13 vuotta ylläpitohoitona CD-potilailla. Kahdessa Pohjois-Amerikan Crohnin tutkimusryhmän tutkimuksessa, jotka julkaistiin vuosina 1995 ja 2000, todettiin, että 25 mg MTX annettuna intramuskulaarisesti kerran viikossa induktiota varten ja 15 mg MTX annettuna lihakseen kerran viikossa ylläpitoa varten, oli lumelääkettä tehokkaampi kliinisten oireiden parantamisessa ja prednisonin tarpeen vähentämisessä . Vielä viimeisten 20 vuoden aikana MTX: ää on harvoin käytetty CD: n hoidossa vankasta kliinisestä todistusaineistosta huolimatta, kuten suurten vakuutusyhtiöiden tietokantojen alhaiset lääkemääräykset osoittavat . Tämä on hämmästyttävää, kun otetaan huomioon, että MTX on geneerinen lääkitys ja yksi harvoista kohtuuhintaisista lääkkeistä, joilla on todistettu kliininen arvo steroidista riippuvaisen CD: n hoidossa. Mahdolliset syyt siihen, ettei MTX: n sisällyttäminen tavanomaiseen CD-hoitoalgoritmiin onnistu, voivat olla ihonalaisen (s.c.) tai lihakseen annettaviin injektioihin, pahoinvoinnin suhteellisen suuri esiintyvyys (noin 20%), jos potilasta ei hoideta samanaikaisesti annettavilla pahoinvointilääkkeillä, ja CD: llä tehtyjen prospektiivisten lisätutkimusten puute. Viime aikoina MTX-hoito on kuitenkin yleistynyt lapsipotilailla, ja sitä tutkitaan myös mahdollisena terapeuttisena lähestymistapana UC-potilailla .

MTX-hoito lapsipotilailla ja aikuisilla CD – potilailla-uudet tiedot

sen jälkeen, kun vuonna 2006 ilmoitettiin hepatospleenisen lymfooman (HDSTCL) lisääntyneestä esiintymistiheydestä tiopuriinin ja anti-TNF-lääkkeen yhdistelmähoidossa nuorilla miehillä, monet lastenkeskukset ovat vähentäneet atsatiopriinin (AZA) tai 6-merkaptopuriinin (6-MP) käyttöä lapsipotilailla . Tuoreen monikeskustutkimuksen mukaan vuodesta 2006 lähtien on tapahtunut merkittävä suuntaus kohti MTX: n suositeltua käyttöä ensilinjan immunomodulaattorina (fig. 1) .

METOTREKSAATTIMONOTERAPIALLA CD lapsipotilailla on osoitettu onnistuvan saamaan aikaan steroidivapaan remission ja sen jälkeen säilyttämään tämän remission noin 65%: lla potilaista seuraavien 5 vuoden aikana . Tämän vuoksi on erittäin todennäköistä, että huomattava määrä lapsipotilaita siirtyy aikuisten hoitoon seuraavien vuosien aikana, kun he ovat remissiossa pitkäaikaisella MTX-hoidolla. Tässä skenaariossa, kysymyksiä pitkän aikavälin myrkyllisyys, erityisesti maksatoksisuutta, todennäköisesti syntyy. Tällä hetkellä, maksabiopsioita suositellaan vain asetettaessa toistettavissa kohonneet maksan toimintakokeet; kuitenkin, maksafibroosi tai kirroosi voi myös kehittyä ilman epänormaaleja maksa-arvoja . Näin ollen olisi suotavaa käyttää ei-invasiivista menetelmää pitkäaikaisessa MTX-hoidossa olevien potilaiden seuraamiseksi. Mahdollisuudet seurata maksatoksisuutta ei-invasiivisella tavalla voivat olla ohimenevän elastografian (Fibroscan) käyttö . Tällä hetkellä tätä tekniikkaa arvioivia pitkittäistutkimuksia ei kuitenkaan ole saatavilla .

MTX: n hyödyllisyyttä aikuisilla ensimmäisen vuoden aikana on analysoitu useissa tutkimuksissa, mutta saatavilla olevat tiedot hoidon jatkuvasta tehosta yli vuoden ajan ovat olleet vähäisiä . Hausmann ym. teki meta-analyysin neljästä tutkimuksesta, joista 267 oli PITKÄAIKAISSEURANNASSA olleita CD-potilaita . Tässä analyysissä käy ilmi, että kumulatiivinen todennäköisyys remission säilymiseen METOTREKSAATTIMONOTERAPIALLA pienenee noin 30% 3 vuoden jakson aikana (fig. 2), mikä näyttää olevan ristiriidassa edellä ilmoitettujen lapsipotilaiden tulosten kanssa. Hollannista tehdyssä monikeskusanalyysissä raportoitiin vastaava, hieman yli 40%: n pitkäkestoisen kliinisen hyödyn väheneminen 63-47%: sta hoidon aloittamisen jälkeisinä vuosina 1, 2%: sta ja 5%: sta 20%: iin . Vielä suurempi hoitovasteen menetys on kuvattu pienemmässä tutkimuksessa yhdestä keskuksesta Englannista, jossa kliinisen hyödyn lakkaaminen tapahtui 70%: lla potilaista 3 vuoden aikana . MTX: n pitkäaikaiseen tehokkuuteen CD: ssä voivat vaikuttaa monet tekijät, kuten lääkityksen noudattaminen, pienemmät ja tehottomat ylläpitoannokset tai immuunijärjestelmän toistaiseksi määrittelemättömät poistumismekanismit, jotka johtavat suolistotulehduksen uusiutumiseen jatkuvasta immunosuppressiivisesta hoidosta huolimatta.

uudet tiedot MTX: stä ja Anti-TNF-yhdistelmähoidosta

AZA/6-MP ja MTX näyttävät olevan yhtä tehokkaita vasta-aineiden muodostuksen estämisessä ja infliksimabin (IFX) alhaisimpien pitoisuuksien säilyttämisessä . Myöhemmin tutkimus biologisilla ja immunomodulaattoreilla aiemmin hoitamattomilla potilailla CD (SONIC) – tutkimuksessa osoitti IFX: n ja AZA: n yhdistelmähoidon olevan kliinisempää kuin pelkän IFX: n . Yksi merkittävä tekijä yhdistelmälähestymistavan tehokkuuden lisäämisessä on pienempi Anti-IFX-vasta-aineiden muodostumisen todennäköisyys ja suuremmat IFX-minimipitoisuudet. Tällä hetkellä saatavilla olevat tiedot yhdistelmähoidon kliinisestä edusta eivät kuitenkaan näytä olevan yhtä vakuuttavia muiden TNF-lääkkeiden kuin IFX: n osalta. MTX: n ja anti-TNF: n yhdistelmähoito näyttää pidentävän kaikkien FDA: n hyväksymien anti-TNF-lääkkeiden pitkäaikaistehoa nivelreumapotilailla . Tällä hetkellä IBD – potilailla ei ole tehty prospektiivisia eikä laajoja retrospektiivisiä analyysejä, joissa kuvailtaisiin atsa/6-MP-tai MTX-yhdistelmähoidon lyhyen tai pitkän aikavälin tehokkuuden ja kestävyyden lisääntymistä yhdessä Humanisoitujen anti-TNF-vasta-aineiden adalimumabin, sertolitsumabin ja golimumabin kanssa . Äskettäin julkaistun metotreksaatti-Infliksimabitutkimuksen (combination of Maintenance Methotreksate-Infliksimab Trial, COMMIT) tulokset eivät myöskään auttaneet selvittämään tärkeää kysymystä mono-ja yhdistelmähoidosta biologisessa hoidossa . Committeen mukaan MTX: n lisääminen IFX: ään vähentää merkittävästi vasta-aineiden muodostusta IFX: lle ja suurentaa seerumin IFX: n minimitasoja verrattuna IFX-monoterapiaan. Toisin kuin SONIC-tutkimuksessa, nämä serologiset tulokset eivät korreloineet kliinisen hoitotuloksen paranemisen kanssa 50 viikon aikana. Syitä Commitin ja Sonicin välisiin eroihin voidaan vain arvailla, mutta on esitetty useita tekijöitä, jotka ovat saattaneet vaikuttaa molempien kokeiden erilaisiin tuloksiin . Näitä ovat eri taudin kesto ennen tutkimukseen ottamista SONIC vs. COMMIT-ryhmässä (2, 2 vs. 9 vuotta), erilaiset sisällyttämiskriteerit suhteessa aiempaan altistukseen immunosuppressiiviselle lääkitykselle ja samanaikaiselle steroidihoidolle sekä ”dual” – hoito SONIC-ryhmässä (IFX + AZA) verrattuna ”triple” – hoitoon COMMIT-ryhmässä (ensimmäinen steroidi kartio + yksittäinen steroidihoito ennen jokaista IFX-infuusiota). Vastakohtana SONIC-löydöksille äskettäinen tutkimus, jossa tutkittiin atsa: n tai 6-MP: n käytön jatkamisen hyötyä aloitettaessa TNF-anteja (IFX tai adalimumabi) step-up-hoidon yhteydessä, viittasi suurempaan opportunisti-infektioiden riskiin, mutta yhdistelmähoidosta ei saatu kliinistä hyötyä . Laajasta lapsipotilaiden rekisteristä saadut tiedot osoittivat äskettäin, että IFX-hoidon kokonaiskesto ≥6 kuukautta IFX-hoidon aloittamisen jälkeen oli pojilla merkitsevästi parempi kuin samanaikaisesti annetuilla tiopuriineilla . Tällä hetkellä ei ole varmaa johtopäätöstä kysymyksestä ” kumpi on parempi yhdistelmähoito IFX MTX: n tai AZA/6-MP: n kanssa? voidaan piirtää . Ehkä äskettäin rahoitettu pragmaattinen tutkimus, jossa pyritään vertaamaan antit TNF: n tehoa yksinään tai yhdessä suun kautta otettavan MTX: n kanssa (http://www.pcori.org/research-results/2015/anti-tnf-monotherapy-versus-combination-therapy-low-dose-methotrexate), voi auttaa selventämään MTX: n roolia antit TNF: n lisähoitona. Lisäksi AZA/6-MP: n tai MTX: n roolia yhdessä muiden hyväksyttyjen TNF-lääkkeiden – adalimumabin, sertolitsumabin ja golimumabin – kanssa on tutkittava tarkemmin kliinisissä tutkimuksissa. Lisäksi METOTREKSAATTIHOIDON annoksesta ja modaalisuudesta on avoimia kysymyksiä: onko pienemmillä annoksilla (esim. 15 mg) sama kliininen teho kuin suuremmilla METOTREKSAATTIANNOKSILLA yhdistelmähoidossa? Remission ylläpitämisessä CD-potilailla 15 mg MTX s. c. näyttää olevan huonompi kuin 25 mg, mutta yhdistelmähoidossa tilanne voi olla toinen. Vaikuttavatko annostelutavat yhdistelmähoidon tehoon ja kestävyyteen (SC vs. oraalinen)? METOTREKSAATTIMONOTERAPIA on tehokkaampi, jos sitä käytetään s.C. sitten suun kautta, mutta tälläkään ei välttämättä ole vaikutusta yhdistelmähoitoon anti-TNF: n kanssa . Äskettäinen retrospektiivinen kaavion tarkastelu kolmannen asteen hoitokeskuksessa Yhdysvalloissa käsitteli molempia kysymyksiä . Tutkimukseen osallistui 88 IBD-potilasta (74% CD, 22% UC, 4% epämääräinen koliitti), jotka saivat TNF-hoitoa (49% adalimumabiryhmässä, 40% IFX-ryhmässä ja 11% sertolitsumabiryhmässä), jotka saivat myös samanaikaista MTX-hoitoa. Tulokset osoittivat, että potilailla, jotka saivat >12, 5 mg/viikko MTX-annoksia, oli suurempi todennäköisyys pysyä kliinisessä remissiossa kuin niillä, jotka saivat pienempiä annoksia, ja myös parenteraalisen METOTREKSAATTIHOIDON teho oli suurempi kuin suun kautta annetun METOTREKSAATTIHOIDON. Tutkimuksen tulokset ovat erittäin mielenkiintoisia, mutta mukana olleiden potilaiden kokonaismäärä on pieni, varsinkin kun otetaan huomioon useat analyysit (3 erilaista perussairautta – CD, UC, määrittelemätön koliitti; 3 erilaista anti-TNF-hoitoa, erilainen MTX-annos ja annosteluohjelma). Tähän suuntaan tarvitaan selvästi enemmän tutkimusta. Kuitenkin sitä, että 12, 5 mg: n METOTREKSAATTIANNOKSET viikossa saattavat olla liian pieniä, jotta niillä olisi merkittävää kliinistä tehoa, tukee vielä yksi retrospektiivinen analyysi IFX-hoidon kestävyydestä . Tässä lapsipotilailla tehdyssä yhden keskuksen analyysissä METOTREKSAATTIANNOKSET <10 mg/viikko olivat tehottomia, koska tuloksia ei havaittu IFX/MTX-yhdistelmähoitoa saaneiden lasten ja pelkkää IFX-hoitoa saaneiden välillä.

MTX UC-onko se terapeuttisesti tehokas?

monikeskustutkimus, jonka ohjasivat Oren et al. tutkittiin suun kautta annetun MTX: n tehoa 12, 5 mg: n viikkoannoksella lumelääkkeeseen verrattuna 67 potilaalla, joilla oli vähintään kohtalaisen aktiivinen UC 1990-luvun alussa. hoidon kesto oli 9 kuukautta.; 5-aminosalisylaattien (5-ASA) ja steroidien käyttöä sallittiin jatkaa tutkimuksen aikana hoitavan lääkärin harkinnan mukaan, ja ensisijaiset lopputuloksen mittarit olivat niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat ensimmäisen remission, aika remission saavuttamiseen ja remission ylläpitäminen. Ryhmien välillä ei ollut merkittäviä eroja primaarituloksissa, kuukausittaisessa steroidien käytössä, kliinisissä Mayo-pisteissä tai limakalvoparannuksessa. Huolimatta 3 muiden hyvin pienten prospektiivisten tutkimusten positiivisista tuloksista, joilla oli myös merkittäviä laadullisia heikkouksia, tulokset Oren et al. pääteltiin, että metotreksaatti on tehoton UC – hoidossa . Äskettäin esitellyn METEOR-tutkimuksen (Meteor-Meteor-tutkimuksen vertailu lumelääkkeeseen kortikosteroidiriippuvaisessa haavainen koliitti-tutkimuksessa) tulokset viittaavat kuitenkin merkittävään kliiniseen tehoon steroidivapaan remission indusoinnissa . Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli tutkia s. c.: llä käytettyä metotreksaattia 25 mg/viikko induktiohoitona 16 viikon ajan. MTX oli lumelääkettä parempi (42, 0 vs. 23, 5%, p < 0, 04), kun tutkijat juuri analysoivat kliinisen tehon sigmoidoskopian tuloksia lukuun ottamatta (kuva. 3). Ensisijainen päätetapahtuma oli kuitenkin kliinisen ja endoskooppisen Mayo-pistearvon yhdistetty päätetapahtuma, jonka kokonaispistemäärä oli ≤2 eikä yhtään kohtaa >1, täydellinen steroidien vieroitus, johon liittyi pakotettu steroidien kapeneva hoito, eikä muita immunosuppressiivisia lääkkeitä, anti-TNF: ää tai kolektomiaa tarvinnut käyttää viikolla 16. Kun tähystystulokset lisättiin, tutkimuksessa jäi ensisijainen päätepiste (fig. 3). Mielenkiintoista, puuttuminen peräsuolen verenvuoto ja normalisoituminen ulosteen taajuus, molemmat tulokset, joita yleensä pidetään korvike markkeri limakalvon paranemista, oli merkittävästi parempi potilailla MTX kuin lumelääkettä (fig. 4) . Kaiken kaikkiaan tutkimus oli mitä todennäköisimmin alitehoinen, sillä tutkijat olivat olettaneet, että MTX: llä olisi 45 prosentin todennäköisyys saada steroiditon remissio, mikä on parempi kuin millään tällä hetkellä saatavilla olevilla UC: n hoitoon käytettävillä lääkkeillä. METEOR-mallin muita rajoituksia ovat inaktiivista kliinistä ja/tai endoskooppista sairautta sairastavien potilaiden (jotka ovat kuitenkin steroidiriippuvaisia) ottaminen mukaan tutkimukseen ja se, ettei tähystyspisteistä ole saatu keskitettyä lukua. Jotta meteorin tulokset saataisiin oikeisiin mittasuhteisiin, satunnaistetussa prospektiivisessa tutkimuksessa verrattiin AZAA IFX-monoterapiaan ja IFX / AZA-yhdistelmähoitoon (SUCCESS trial), jolla oli samanlainen päätepiste kuin METEORILLA ja osoitettiin steroiditonta remissiota 24, 22 ja 40%: lla potilaista . On huomattava, että MENESTYSTUTKIMUSPOPULAATIO erosi merkittävästi meteorin populaatiosta, sillä tutkimukseen otettiin mukaan vain potilaat, jotka eivät olleet aiemmin saaneet anti-TNF-ja AZA-lääkitystä tai potilaat, jotka olivat lopettaneet AZA-hoidon vähintään 3 kuukaudeksi ennen tutkimusta.

tällä hetkellä toinen tutkimus, jota sponsoroi National Institute of Health ja suoritti Crohnin ja Colitis Foundation of America – Clinical Research Alliance, analysoi MTX: n tehoa steroidivapaan remission ylläpitämisessä ja on parhaillaan käynnissä (satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, prospektiivinen tutkimus, jossa tutkitaan MTX: n tehoa steroidivapaan remission induktiossa ja ylläpidossa haavainen koliitti (Metotreksaattivaste UC-MERIT – UC: n hoidossa); ClinicalTrials.gov, NCT01393405). Tämä tutkimus noudattaa vetäytymissuunnitelmaa, joka muistuttaa feaganin et al: n landmark CD MTX-ylläpitotutkimusta. . Potilaat, joilla vähintään yksi aiempi UC-hoito (5-ASA, AZA/6-MP, anti-TNF tai vedolitsumabi ja/tai jotka ovat steroidiriippuvaisia) ei ollut tehonnut, hoidetaan avoimella MTX 25 mg s.C. – valmisteella viikossa samanaikaisesti steroidien kanssa (kuva. 5). Steroidi kartio on valmis viikolla 12. Jos hoitovaste saavutetaan tai remissio saavutetaan viikolla 16, potilaat satunnaistetaan saamaan lumelääkettä tai jatkamaan MTX-hoitoa vielä 32 viikon ajan. Interimsin tulokset ovat saatavilla 96 ensimmäisestä potilaasta, jotka ovat täyttäneet 16 viikkoa. 30%: lla potilaista, jotka saivat avointa MTX: ää, oli kliininen remissio, joka määriteltiin kliinisellä Mayo-pisteellä ≤2, ja 50%: lla kaikista MTX: ää saaneista potilaista kliininen vaste määriteltiin kliinisen Mayo-pistearvon pienenemiseksi ≥2 pistettä ja vähintään 25%: n pienenemiseksi lähtötason Mayo-pistearvosta. MERIT-UC-tutkimus on edelleen käynnissä ja lumekontrolloidun ylläpitovaiheen lopullisia tuloksia odotetaan vuoteen 2017 mennessä.

Yhteenveto

metotreksaatista on tulossa ensisijainen immunosuppressiivinen aine lasten CD: n hoidossa joko mono-tai yhdistelmähoitona biologisten lääkkeiden kanssa. Pitkäaikaisteho lapsipotilailla ja aikuispotilailla näyttää olevan verrattavissa AZA / 6-MP-hoitoon. Yhdistelmähoidossa anti-TNF-lääkkeiden kanssa MTX: llä on samanlainen kyky kuin AZA/6-MP estää IFX-vasta-aineiden muodostusta ja nostaa IFX: n minimitasoa. Tämänhetkinen näyttö viittaa siihen, että metotreksaattia tulisi antaa vähintään ≥12, 5 mg kerran viikossa TNF-vastaisen hoidon tehokkuuden parantamiseksi; kuitenkin optimaalisesta annoksesta ja annostustavasta on vielä jonkin verran keskustelua. MTX: n edut steroidivapaan remission indusoinnissa ja ylläpitämisessä potilailla, joilla on aktiivinen UC, ovat vielä ratkaisematta. Äskettäin julkaistuissa METEOR-tutkimuksen tuloksissa ei huomattu steroidivapaan kliinisen ja endoskooppisen remission ensisijaista yhdistettyä päätepistettä. MTX: llä oli kuitenkin lumelääkkeeseen verrattuna merkittävä kliininen vaikutus, joka ei vastannut limakalvotulehduksen merkittävää paranemista, mikä viittaa siihen, että tutkimus oli mitä todennäköisimmin alitehoinen. METEOR ei siis lopulta kyennyt todistamaan tai kumoamaan MTX: n terapeuttista tehoa UC: ssä. Toivottavasti MERIT-UC: n tulokset ratkaisevat lopultakin käynnissä olevan keskustelun MTX: n tehokkuudesta potilailla, joilla on aktiivinen UC.

kiitokset

tätä työtä tukee National Institutes of Health grant 1U01-DK092239-01.

Tilinpäätöslaskelma

Ei tietoja.

Tekijän Yhteystiedot

artikkeli / julkaisutiedot

Copyright / Drug dose / Disclaimer

Copyright: Kaikki oikeudet pidätetään. Mitään tämän julkaisun osaa ei saa kääntää muille kielille, jäljentää tai käyttää missään muodossa tai millään sähköisellä tai mekaanisella tavalla, mukaan lukien valokopiointi, tallennus, mikrokopiointi tai mikään Tietojen tallennus-ja hakujärjestelmä ilman julkaisijan kirjallista lupaa.
Lääkeannos: Kirjoittajat ja julkaisija ovat tehneet kaikkensa varmistaakseen, että tässä tekstissä esitetyt lääkevalinnat ja-annokset ovat julkaisuhetkellä voimassa olevien suositusten ja käytäntöjen mukaisia. Meneillään olevan tutkimuksen, hallituksen säännösten muutosten sekä lääkehoidosta ja lääkereaktioista kertovan jatkuvan tiedonkulun vuoksi lukijaa kehotetaan kuitenkin tarkistamaan kunkin lääkkeen pakkausselosteesta mahdolliset käyttöaiheiden ja annostuksen muutokset sekä lisätyt varoitukset ja varotoimet. Tämä on erityisen tärkeää, kun suositeltu aine on uusi ja / tai harvoin käytetty lääke.
Vastuuvapauslauseke: tämän julkaisun sisältämät lausunnot, lausunnot ja tiedot ovat ainoastaan yksittäisten kirjoittajien ja avustajien lausuntoja, eivät kustantajien ja julkaisijan(julkaisijoiden) lausuntoja. Mainosten tai/tai tuoteviitteiden esiintyminen julkaisussa ei takaa, vahvista tai hyväksy mainostettuja tuotteita tai palveluita tai niiden tehokkuutta, laatua tai turvallisuutta. Julkaisija ja toimittaja(t) eivät ole vastuussa mistään henkilöihin tai omaisuuteen kohdistuvasta vahingosta, joka johtuu ideoista, menetelmistä, ohjeista tai tuotteista, joihin sisällössä tai mainoksissa viitataan.