monoterapia

uudet lähestymistavat uusiutuvan sairauden hoitoon

monoterapia steroideihin tai steroideihin kuulumattomilla antiandrogeeneilla tarjoaa vaihtoehdon kirurgiselle tai lääketieteelliselle kastraatiolle. Ei-steroidiset aineet Flutamidi ja bikalutamidi sitoutuvat AR: hen ja estävät kiertävän testosteronin ja DHT: n soluvaikutukset solujen proliferaatioon. Androgeeni-negatiivisen palautejärjestelmän keskeytys johtaa seerumin LH -, testosteroni-ja DHT-tasojen reflekseihin. Aikaisemmat tutkimukset antiandrogeenit ehdottivat, että nämä aineet osittain säilyttää erektiota. Tiedot kuitenkin viittaavat siihen, että vain 20% kaikista hoidetuista miehistä ylläpitää aamuerektioita ja seksuaalista aktiivisuutta antiandrogeenihoidolla. Kun otetaan huomioon vain miehet, jotka kykenevät seksuaaliseen toimintaan ennen hoitoa, 18% ilmoitti bikalutamidin seksuaalisen toiminnan pistemäärän vähentyneen ja 37% kastraation jälkeen.236 haittavaikutuksia esiintyy 4-10%: lla potilaista ja niihin kuuluvat kuumat aallot, gynekomastia, maksatoksisuus, epäspesifiset silmämuutokset ja ripuli (erityisesti flutamidille).236 luun tiheys paranee bikalutamidia saavilla miehillä, mikä todennäköisesti johtuu estradiolin 146%: n kasvusta ja siitä, että estradioli on miesten luuntiheyden tärkein välittäjä.237

satunnaistetuissa tutkimuksissa on verrattu antiandrogeeneja monoterapiana lääketieteelliseen tai kirurgiseen kastraatioon. Alustavat tutkimukset osoittivat, että 50 mg bikalutamidia ei ole yhtä tehokas kuin orkiektomia.238 myöhemmissä tutkimuksissa käytettiin 150 mg bikalutamidia ja verrattiin lääketieteellistä tai kirurgista kastraatiota 150 mg: aan bikalutamidia potilailla, joilla oli paikallisesti edennyt (T1-4, N+, MO) ja metastasoitunut sairaus.Bikalutamidi vastasi lääketieteellistä tai kirurgista kastraatiota paikallisesti levinneessä, mutta ei metastaattisessa sairaudessa.Näistä tutkimuksista saadut yhdistetyt kypsät tiedot viittaavat siihen, että bikalutamidin (150 mg päivässä) ja kirurgisen kastraation välillä ei ole elinaikaeroja. Muiden saatavilla olevien tietojen mukaan bikalutamidi ei ole yhtä tehokas kuin kastraatio.Meta-analyysit tutkimuksista, joissa 2717 potilasta vertasi monoterapiaa eri antiandrogeeneihin, viittasivat siihen, että uusiutumisen riskisuhde oli suurempi antiandrogeenimonoterapialla kuin lääketieteellisellä tai kirurgisella kastraatiolla, mutta tilastollista merkitsevyyttä lähestyttiin, mutta ei saavutettu (HR 1, 22, 95% CI 0, 99-1, 50).240 vaikka antiandrogen monoterapia ei näytä yhtä tehokkaalta kuin kastraatio, jotkut miehet voivat valita tämän hoidon seurannan sijaan.239 ASCO: n ohjeisiin sisältyy mahdollisuus keskustella monoterapiasta ei-steroidisen antiandrogeenin kanssa vaihtoehtona kirurgiselle kastraatiolle tai GnRH-A: lle.tämä suositus perustui tietoihin, jotka osoittivat vähemmän toksisuutta libidon ja fyysisen kapasiteetin suhteen, mutta vähemmän aikaa taudin etenemiseen verrattuna LH-RH-agonisteihin.227

Antiandrogeenin kehityksen viimeaikaiset edistysaskeleet ovat osoittaneet erittäin voimakkaita vaihtoehtoja ensimmäisen sukupolven lääkkeille. Näitä ovat AR-antagonisti entsalutamidi. Alun perin FDA hyväksyi vuonna 2012 käytettäväksi postchemotherapy-potilailla AFFIRM-tutkimuksen jälkeen,241 se on lisäksi hyväksytty käytettäväksi ennen kemoterapiaa vuonna 2014 Preval-tutkimuksen jälkeen. Vuoden 2014 PREVAIL-tutkimuksessa saavutettiin sekä yhteisprimaarinen päätetapahtuma OS (30% alenema plaseboryhmään verrattuna) että röntgenologinen PFS (81% alenema).Lisäksi useat tutkimukset ovat osoittaneet, että entsalutamidi on paljon tehokkaampi ja tehokkaampi antiandrogeeni verrattuna ensimmäisen sukupolven estäjiin (kuten Flutamidi, nilutamidi ja bikalutamidi). On myös ollut näyttöä siitä, että toisin kuin aiemmat lääkkeet, entsalutamidi ei näytä merkkejä hepatoksisuudesta tai kohonneista maksaentsyymeistä ja kaiken kaikkiaan näyttää vähäisiä sivuvaikutuksia.242

muita antiandrogeeneja, joita tutkitaan parhaillaan metastaattisen CRPC: n hoidossa, ovat EPI-506, joka muista antiandrogeeneista poiketen sitoutuu N-terminaaliseen AR AF-1-domeeniin.151 vaikka prekliinisissä tutkimuksissa se on erittäin onnistunut, jää nähtäväksi, miten se toimii faasin I/II kliinisissä tutkimuksissa.

paradoksaalisesti myös testosteronin suprafysiologisten tasojen antaminen, oletettavasti osittain palauttamalla herkkyys antiandrogeeneille, on osoittautunut lupaavaksi metastasoituneen CRPC: n hoidossa. Pilottitutkimus, johon osallistui 16 oireetonta CRPC-potilasta, joilla oli alhainen tai kohtalainen metastasoitunut eturauhassyöpä ja joita hoidettiin korkean (suprafysiologisen) ja alhaisen (lähes kastraattiseerumin testosteronitason) nopealla sykleillä, johti PSA-tason ja radiologisen vasteen alenemiseen.243 tätä strategiaa kutsuttiin kaksisuuntaiseksi androgeeniterapiaksi (bat) ja se osoittaa suurta lupausta CRPC-potilaiden hoidossa, vaikka suurempia tutkimuksia tarvitaan lisäarviointiin.