MS-taudin neuropaattisen kivun hoito)

MS-potilaat, joilla oli neuropaattista kipua, osoittivat paranemista käyttämällä suun kautta otettavaa synteettistä kannabinoidia nabilonia.

multippeliskleroosi on keskushermoston krooninen demyelinoiva sairaus. Neurologisten oireiden vaikeusaste ja tyyppi riippuu myeliinihäviön ja aksonaalisen degeneraation sijainnista ja asteesta.1,2 oireet ovat tyypillisesti eteneviä, relapsoivia ja uusiutuvia, ja niihin voi liittyä vammaisuutta ja heikentymistä. Tyypillisiä oireita ovat vapina, ataksia, lihaskouristus, heikkous, halvaantuminen, puhevaikeudet, ummetus, virtsarakon hallinnan menetys ja kipu.3

noin 70% MS-potilaista kärsii kivusta ja 8% potilaista kertoo kivun olleen sairauden ensimmäinen huomattava oire.3 Kipuoireet olivat yleisempiä potilailla, joilla EDSS-pisteet olivat korkeammat tai joilla oli selkäydinvamma.3 vaikka kipua ei ilmoiteta MS-potilailla yleisemmin kuin yleensä, kivun voimakkuuden, kivunlievityksen tarpeen ja kivun vaikutuksen päivittäisiin elintoimintoihin on raportoitu olevan suurempi MS-tautia sairastavilla potilailla.4-7 paradoksaalisesti vaikeimmat potilaat ovat usein resistenttejä tavanomaiselle hoidolle (esim. paikallisesti käytettävät kipulääkkeet, trisykliset masennuslääkkeet, gabapentenoidit, opioidit jne.)

tässä artikkelissa esitellään tapaustutkimuksia multippeliskleroosipotilailla, joiden neuropaattista kipua parannettiin suun kautta otettavalla kannabinoidilla nabilonilla. Tätä delta-9-tetrahydrokannabinolin (THC) synteettistä typen substituutioanalogia, joka on tarkoitettu anoreksiaan ja pahoinvointiin syöpäpotilailla (Kanada ja Yhdistynyt kuningaskunta), käytetään myös muualla kuin etiketissä kivun hoitoon. Se on vesiliukoisempi kuin THC. Oraaliseen THC: hen verrattuna sen vaikutus alkaa nopeammin, vaikutus kestää pitempään ja puoliintumisaika on lyhyempi.8,9

viimeaikaiset teoreettiset ja teknologiset edistysaskeleet neurobiologiassa, neuroimagoinnissa, neurofysiologiassa, kannabinoidireseptoripaikkojen kartoituksessa, sekä eksogeenisten että endogeenisten ligandien löytämisessä ja raskasmetallien myrkyllisyyden ja MS-taudin välisen yhteyden tutkimuksissa näyttävät kaikki lähentyvän toisiaan.2,4,10-14 näistä avaruusajan edistysaskeleista huolimatta jotkut potilaat ovat yhtä itsepintaisesti vastustuskykyisiä hoidolle nyt kuin 1800-luvulla, jolloin tautia alettiin kuvata tieteellisesti kirjallisuudessa.

voiko olla, että kannabinoidikemian, neurobiologian ja farmakokineesin oikea ymmärtäminen-pitää sisällään avaimen, joka auttaa meitä ymmärtämään – MS-taudin eri ilmenemismuotojen monimutkainen chimaera?1,9,15-18 itse asiassa viimeaikaiset julkaisut ovat osoittaneet, että kannabinoideilla voi olla merkittävää tehoa ms-populaation kroonisen neuropaattisen kivun hoidossa.18,19

tapaustutkimukset

tässä artikkelissa analysoidut tapaustutkimukset sisälsivät vaihtelevia MS-tautiluokituksia: (1) primaarinen progessiivinen, (2) relapsoiva remittoiva, (3) sekundaarinen progressiivinen ja (4) epätyypillinen MS-tauti. Tämän potilasryhmän monimuotoisuus ja siihen liittyvät lääkitystarpeet määräsivät nabilonin eri nielemistavat, annokset ja titraukset. Näin vaihtelevan MS-potilaan poikkileikkauksen positiiviset tulokset osoittavat, että tarvitaan muodollisia kaksoissokkoutettuja satunnaistettuja lumekontrolloituja tutkimuksia, joissa on asianmukaiset neurofysiologiset toimenpiteet ja lääkeainefysiologinen laboratoriotyöskentely. Tutkituista tapauksista saatiin kuitenkin mielekkäitä tuloksia, ja ne on esitetty tiivistelmänä (KS. Taulukko 1) sekä muutamina valikoituina yksityiskohtaisina tapaustutkimuksina, jotka viittasivat tyypillisiin tuloksiin.

alla on tiivistelmä tutkimuksen tavoitteesta, asetelmasta, tutkittavista, tulosmittareista, interventioista ja yleisistä tuloksista.:

• tavoite: raportoidaan MS-potilaiden tapaussarjasta, jota hoidetaan tehokkaasti neuropaattisen kivun hoitoon suun kautta otettavalla kannabinoidilla (nabiloni).
• Asetukset: yliopistollisen sairaalan Poliklinikat.
• potilaat: MS-potilaat, joilla on neuropaattista kipua ja jotka on lähettänyt perhelääkäri ja neurologi. Potilaat seulottiin ennalta neuropaattisen kivun DN4-kyselylomakkeella ja EDSS: llä. Heidät suljettiin pois myös, jos heillä oli merkittävä riippuvuusriski tai psyykkinen oheissairaus.
• Outcome measures: numeerinen rating scale for pain, Short-form McGill Pain Questionnaire, Pain Disability Index, Neuropathic Pain Scale, Kipukaavio. Lääkärintarkastukseen kuului myös jamar grip dynamometria ja neurologinen arviointi.
• toimenpiteet: näille potilaille aloitettiin pieni nabiloniannos, joka alkoi 0, 5 mg: lla yöllä. Joidenkin potilaiden annosta titrattiin suurempiin annoksiin. Kaksi potilasta oli erittäin lääkitysherkkiä ja reagoi paremmin nabilonin sublinguaaliseen vesiseokseen annoksella 0, 2 mg / ml. Samanaikaisia lääkkeitä ja hoitoja seurattiin. Hoidon kesto vaihteli yhdestä 18 kuukauteen.
• tulokset: nämä potilaat paranivat merkitsevästi useimmissa hoitotulosmittauksissa. Useissa tapauksissa opioidien ja psyykenlääkkeiden käyttöä vähennettiin tai poistettiin. Mitään merkittävää haittavaikutusta, tottumista tai toleranssia ei kehittynyt. Myös elämänlaatu ja uni paranivat subjektiivisesti potilaspäiväkirjoissa.

Case Detail #1 (potilas C)

57-vuotiaalla entisellä can-tehtaan johtajalla, naimisissa olevalla kahden lapsen isällä, on krooninen sekundaarinen etenevä MS. vuonna 2002 hänen tilansa vaikeutui entisestään kohdunkaulan ahtauman leikkauksen jälkeen. Aiempaan sairaushistoriaan kuuluu kilpirauhasen sairaus, rannekanavan vapautuminen, vasektomia ja nielurisaleikkaus.

hänen lääkkeitään olivat baklofeeni, Effexor, Alertec, gabapentiini 400 mg qid ja Oksikosetti 3 päivässä keskimäärin läpilyöntikipuun sekä Duragesic-laastari, joka titrattiin 100 mg: lla joka toinen päivä. Hän oli saanut säännöllisiä Botox-pistoksia spastisuuden vuoksi lähinnä jalkoihin.

fyysinen tentti paljasti pituus 5 ’7″ ja paino 150 lbs. Verenpaine (BP) oli 133/98 mmHg. Neurologinen tutkimus paljasti spastisuuden merkkejä kaikissa neljässä raajassa. Hän oli sekä polven ja nilkan clonus kahdenvälisesti ja käveli laaja-pohjainen kävely nilkkojen plantar taipunut. Spastisuus oli hallitseva piirre yläraajoissa, joissa käsien ja raajojen liikkeet olivat hitaita. Hän sai kaapattua olkapäänsä 90 asteeseen. Hän kuvaili, että olkapäissä on kireyttä. Hän kuvaili myös tunnottomuutta, joka säteili olkapäistä alas kohti kyynärpäitä. Ennen nabilonin ottamista hänen neuropaattinen kipuasteikkonsa oli 35.

hänelle aloitettiin nabilonin käyttö 0, 5 mg QHS: n annoksella ja hänen käsivarsiensa lihasstaattisuuden todettiin vähentyneen sekä anksiolyyttien ja opiodien saannin vähentyneen. Hän havaitsi myös kasvaneen liikeradan (olkapään sieppaus 120 asteeseen) ja esilujuuden. Hän kertoi pystyvänsä nukahtamaan paremmin yöllä, kivun vähentyneen yleisesti ja mukavuuden lisääntyneen. Otettuaan nabilonia kolme kuukautta hänen neuropaattisen kipunsa asteikko oli laskenut 22: een.

tapauksen yksityiskohdat # 2 (potilas E)

eräs neurologi diagnosoi 39-vuotiaalla entisellä ylennystyöntekijällä, joka oli uudelleen naimisissa yhden lapsen äiti, epätyypillisen MS-taudin ja reumatologi vaikean fibromyalgian (FMS) ja kroonisen kivun oireyhtymän. Ennen FMS/MS-diagnoosin saamista vuonna 1991, hänellä oli liukastumis-ja kaatumisonnettomuus, jossa hän laskeutui suoraan hänen oikeaan lonkkaansa ja hänellä oli jatkuvia kipuvaivoja. Aiempiin hoitoihin kuuluivat akupunktio, fysioterapia ja hieronta, joista oli hänelle edelleen hyötyä. Vuonna 2002 hän sairastui umpilisäketulehdukseen. Hänen sairaalassaoloaan vaikeutti kohtausten kaltainen toiminta.

hänen lääkkeitään ennen nabilonia olivat Effexor XR, kodeiini, alpratsolaami, Nova – Hydratsidi, Nasonex-suihke ja Natriumsulamydisilmäpisarat. Hän oli kokeillut myös pitkävaikutteista morfiinia. Hän käytti kotona säännöllisesti poreallasta, joka auttoi lihaskipuihin ja kouristuksiin.

ensimmäisen kerran nähtyään hän kuvaili kipua olevan kaikkialla. Hän kuvaili, että molemmissa jaloissa oli pistelyä. Hän kuvaili myös tunnottomuutta käsivarsissa, menemistä käsiin, jalkoihin ja alas jalkoihin. Muita havaittuja oireita olivat pahoinvointi, oksentelu, ruokahalun heikkeneminen ja näön heikkeneminen, puhehäiriö, levottomat jalat/kouristukset, ajoittaiset kohtaukset, virtsarakon/suolen hallinnan menetys, ihottuma, turvotus, nivelten naksahtelu ja aamujäykkyys noin tunnin ajan. Hänellä oli nukahtamisvaikeuksia ja hän heräsi yleensä aamulla väsyneenä. Hänen vammaisuutensa taso oli sellainen, ettei hän pystynyt kävelemään, ajamaan, kokkaamaan, imuroimaan, leikkimään tyttärensä kanssa eikä harrastamaan mitään. Hänen neuropaattisen kivun asteikkonsa ennen nabilonia oli 60.

” … viimeaikaiset julkaisut ovat osoittaneet, että kannabinoideilla voi olla merkittävä teho MS-potilaiden kroonisen neuropaattisen kivun hoidossa.”18,19

hänen fyysinen tutkimuksensa paljasti pituudeksi 5′ ¾ ” ja painoksi 130 paunaa. Verenpaine oli 106/75 mmHg. Hänellä oli laajalle levinnyt allodynia kevyeen kosketukseen ja hän oli arka Kaikissa 18 FMS-pisteessä. Hän oli pyörätuolissa ja hänen oli vaikea liikuttaa jalkojaan siirtääkseen tai noustakseen seisomaan. Refleksit olivat reippaat, mutta ilman jatkuvaa nilkan klonusta. Babinskit olivat epäselviä. Hoffmanin vastaukset olivat kahdenvälisesti positiivisia. Leuanvetoa ei voitu tehdä kivun eston vuoksi.

hän aloitti nabilone 1mg QHS: llä. Hän kertoi pystyneensä nukkumaan paljon paremmin ilman keskeytyksiä yön aikana. Hän kuvaili myös masentuneisuuden vähentyneen ja pahoinvoinnin ja ahdistuksen vähentyneen huomattavasti. Myös hänen ottamiensa lääkkeiden, erityisesti Effexorin, alpratsolaamin ja opioidien, määrää oli vähennetty. Hän kertoi liikkumisensa lisääntyneen, ja pystyi nyt nousemaan pyörätuolistaan ja leikkimään hetken tyttärensä kanssa. Kun nabilonia oli otettu 6 kuukautta, hänen neuropaattisen kivun asteikkonsa oli 40. (Hän jatkaa tätä 18 kuukautta myöhemmin).

tapauksen yksityiskohdat #3 (potilas H)

tällä 71-vuotiaalla vanhalla naisella todettiin primaarisesti etenevä MS-tauti.hän ei ollut ollut töissä vuoden 1987 jälkeen diagnoosihetkellä. MS-tauti oli ollut aggressiivinen poistuessaan pyörätuolista sidottuna 2 vuotta. Sitä ennen hän käytti rollaattoria 15 vuotta. Hän asuu puoliksi eläkkeellä olevan kirjanpitäjämiehensä kanssa. Hän tarvitsi hoitohenkilökuntaa päivittäin ja käytti moottoroitua pyörätuolia kaikilla toimistokäynneillään. Yhdessä arviossaan (kotikäynnillä) hän esiintyi hyvällä asenteella. Hänen kotinsa näytti siistiltä ja siistiltä. Tästä huolimatta hänellä oli edelleen kovia polttavia kipuja koko selkärangassa ja jaloissa. Hän ei ollut pystynyt nukkumaan kunnolla kymmeneen vuoteen. Hän oli hyvin intolerantti useimmille lääkkeille, kuten trisyklisille lääkkeille, epilepsialääkkeille, steroideihin kuulumattomille tulehduskipulääkkeille ja pieniannoksisille opioideille liiallisen pahoinvoinnin, maha-suolikanavan ahdistuksen ja huimauksen vuoksi.

ennen nabilonia hänen neuropaattisen kivun asteikkonsa oli 56. Hän yritti nabilonea aluksi 0.5 mg yöllä, mutta raportoitu liian sedated tällä annoksella. Otettuaan nabilonia pienemmällä annoksella suspensiona hän kuvaili monien oireidensa vähentyneen huomattavasti. Hän kertoo pystyvänsä nyt nukkumaan hyvin ensimmäistä kertaa kymmeneen vuoteen. Nabilonin ottamisen jälkeen hänen neuropaattisen kivun asteikkonsa laski 45: een. Hän totesi, että se oli ainoa reseptilääke, joka oli vähentänyt hänen kipujaan ja parantanut hänen elintapojaan ilman sivuvaikutuksia, sallinut hänen nukkua ja parantanut jonkin verran hänen toimintakykyään (kyky siirtää, pukeutua, ruokkia). Hiljattain häneen otettiin yhteyttä puhelimitse ja kerrottiin, että nabilonipisaroiden kanssa hän tunsi olonsa parhaimmaksi 20 vuoteen.

Keskustelu

nykyiset MS-taudin hoitoon liittyvät tutkimussuunnitelmat korostavat oireiden hallintaan ja taudin modulaatioon suunnattujen hoitojen tarvetta. Silti vaikeimmat kipupotilaat ovat usein vastahakoisia standardihoidolle, mutta varsin vastaanottavaisia pieniannoksiselle sublinguaaliselle kannabinoidihoidolle. Näyttää siltä, että kannabinoideilla voi olla useita rooleja MS-taudin hoidossa.

neurobiologisessa mallissa kannabinoidin vaikutusmekanismin (endogeeninen järjestelmä reseptoreineen ja ligandeineen eksogeeniseen stimulaatioon) tehokkuus on yhteydessä kyseiseen ligandiin (CB1, CB2 tai CBD) ja sitoutumiskohtaan, joka voi olla paikallinen, keskinen tai selkäytimen dorsaalinen sarvi. Aktiivisina pidettyjä reseptoripaikkoja ovat CB1, CB2 tai CBD sekä mu opiod-reseptoripaikka. Nabilonin farmakokiniteekit määritetään yksilön ainutlaatuisen biokemian perusteella. Siksi annostusta on seurattava ja titrattava yksilöllisesti.20

kannabinoidin näennäinen synergia opioidien kanssa kivun hoidossa on mallinnettu sekä erilaisten että samankaltaisten reseptoripaikkojen hyödyntämisenä. Nabilonilla on opioideja säästävä vaikutus, kuten potilaskunnassamme nähdään.21 nettovaikutus on, että muiden lääkkeiden (esim.opioidien ja anksiolyyttien)22 annokset voidaan usein titrata huolellisesti alas, kun nabilonia lisätään niiden hoitoon.

Liitännäisvaikutukset

parantunut uni on ilmeistä tutkimuspopulaatiossamme. Sleep tutkimukset tehdään meidän potilaiden – kun titrattu alas muita lääkkeitä ja stabiloitu nabilone—paljastaa vähemmän keskeytys, enemmän REM unta, ja enemmän vaiheessa IV EEG unta. Pohjimmiltaan normaalimpi uniarkkitehtuuri. Tämä on osoitettu virallisissa unitutkimuksissa, joita on tehty joillekin kohorttimme potilaille. Vähentynyt ahdistus on huomattu myös potilaskunnassamme ja kirjallisuudessa. Tämä on myös suunta kontrolloiduille jatkotutkimuksille. Anksiolyyttien kuten bentsodiatsepiinien kanssa on sekä erillinen vaikutus että synergia.22

toinen nabilonin liitännäisvaikutus on spastisuuden säätely. On myös jonkin verran näyttöä siitä, että nabiloni parantaa nocturiaa.8

taudin modifikaatiolla

Kannabinoideilla on osoitettu olevan immunomodulatorisia vaikutuksia, mukaan lukien: anti-inflammatoriset ominaisuudet, T-auttaja-1-sytokiinien down-säätely ja Th-2 (suojaavien) sytokiinien tuotannon lisääntyminen. Tästä muutoksesta on myös osoitettu olevan terapeuttista hyötyä MS-taudin hoidossa. CB: llä on myös neuromodulatorinen vaikutus MS: n neurodegeneratiiviseen vaiheeseen osallistuviin neurotransmittereihin ja se vähentää suurten histokomplikaatiokompleksien – tyypin II (MHC–II) – ilmentymistä.23

MS-potilailla, erityisesti vaikeammilla ja/tai pitkäaikaispotilailla, on todettu hoitovasteita tai haittavaikutuksia, kun heidän tilaansa käytetään tavanomaista hoitoa. Juuri tässä erityisen vaikeassa väestössä nabilone loistaa kirkkaimmin lupauksena tulevasta tutkimuksesta.

ei ehkä ole muita lääkkeitä, jotta se olisi synergistinen ja sen itsenäinen vaikutus, mikä näkyy joillakin tutkimuspotilaillamme, on antaa hyvin pieniä vesiliuosannoksia nabilonia sublingaalisesti tipoittain kielen alla. On oletettu, että sen dokumentoitu tehokkuus tällä potilasjoukolla on stimuloimalla varovasti aivojen omaa endokannabinoidien valmistusta. Havaintomme näyttävät tukevan MS-taudin etiologian endokannabinoidimallia ja ehdottavan uutta paradigmaa ja mallia jatkotutkimukselle

endokannabinoidit

kirjallisuudessa on kuvattu MS-etiologian endokannabinoidimalli. Tämä uusi nielutapa stimuloi endokannabinoidien tuotantoa Arndt-Scultz-säännön mukaisesti homeopaattisten sublinguaalisten formulaatioiden tapaan, jossa pienempi annos on voimakkaampi kuin suurempi annos. Endokannabinoidien tuotanto keskitetysti käynnistyy samalla tavalla kuin endorfiinien tuotanto keskitetysti akupunktiolla.

endokannabinoidien neurobiologian ja nielutavan välinen risteyskohta on transdermaalinen annostelujärjestelmä, jolla kannabinoideja annostellaan oikeaan kohtaan, jota tarvitaan adriamysiinin ADR-arvon ja keskushermostotoksisuuden minimoimiseksi. Tämä on tulevan kliinisen tutkimuksemme aihe.

johtopäätös

tämä tutkimus viittaa siihen, että NABILONI vaikuttaa hyödylliseltä MS-potilailla, joilla on neuropaattista kipua. Myös tällaisten oireiden, kuten lihasten spastisuuden, paranemista havaittiin. Myös oireiden, kuten murtuneen unirakenteen, ahdistuneisuuden, masennuksen ja toimintakyvyn, paranemista havaittiin. Saatu näyttö tukee MS-taudin etiologian endokannabinoidimallia.vaikeampia potilaita näyttivät auttavan enemmän pienemmät annokset ja vaihtoehtoiset imeytymistavat, kuten kielen alle ja ihon läpi (tutkitaan). Lisää satunnaistettuja kontrolloituja kokeita tarvitaan, vahvistaa kunkin näistä alustavista tuloksista.

Disclosure

Financial assistance from Valeant Pharmaceuticals mainitaan tässä artikkelissa.

varat

• 1. Pertwee RG. Kannabinoidit ja multippeliskleroosi, Farmakologia ja terapiat. 2002. 95:165-174.
• 2. Costello K ja Harris C. an Overview of Multiple Sclerosis: Diagnosis and Management Strategies. Aiheet Advanced Practice Nursing Journal. 2006. 6(1).
• 3. Fryze, Teare L ja Zajicek J. kannabinoidien käyttö multippeliskleroosissa. Asiantuntijan mielipide Invest Drugs. Heinäkuuta 2005. 14(7): 859-869.
• 4. Malfitano AM, Matarese G, ja Bifulco M. kannabiksesta endokannabinoids in multippeliskleroosi: paradigma keskushermoston autoimmuunisairauksien. Curr-lääke kohdistuu keskushermoston Neurolidisordiin. 2005. 4(6):667-675.
• 5. Svendsen KB, Jensen TS ja Bach FW. Vähentääkö Kannabinoidi Dronabinoli MS-taudin keskuskipua? Satunnaistettu kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu crossover-tutkimus. Brit Med J. 2004. 329:253-258.
• 6. Azad SC, Rammes G. Kannabinoids in anesthesia and pain therapy. Curr Opinanestesioli. 2005. 18(4):424-427.
• 7. Zajicek J, et al. Kannabinoidit spastisuuden ja muiden MS-tautiin liittyvien oireiden hoitoon (CAMS-tutkimus): satunnaistettu lumekontrolloitu monikeskustutkimus. Lancet. 2003. 8:362 (9395):1513.
• 8. Martyn CN, et al. Nabiloni multippeliskleroosin hoidossa.Lancet. 1995. 345: 579.
• 9. Svendsen KB, et al. Synteettisen Kannabinoididronabinolin vaikutus Multippeliskleroosipotilaiden Keskuskipuun. Ugeskr Laeger. 2005. 167(25-31):2772-2774
• 10. Croxford JL. Kannabinoidien terapeuttinen potentiaali KESKUSHERMOSTOSAIRAUKSISSA. KESKUSHERMOSTOLÄÄKKEITÄ. 2003. 17(3):179-202.
• 11. Shohami E ja Mechoulam R. multippeliskleroosi voivat häiritä Endokannabinoidia aivojen suojamekanismia. Proc Natl Acad Sci USA. 2006. 18;103(16): 6087-6088.
• 12. Cabranes a ym. Alentuneet endokannabinoiditasot aivoissa ja kannabinoidia ja/tai vanilloidireseptoreita aktivoivien aineiden suotuisat vaikutukset MS-taudin rottamallissa. Neurobiol Dis. 2005. 20(2):207-217
• 13. Wade DT, Makela P, Robson P, House H ja Bateman C. onko kannabispohjaisilla lääkeuutteilla yleisiä tai erityisiä vaikutuksia MS-taudin oireisiin? Satunnaistetussa lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa, johon osallistui 160 potilasta. Mult Scler. 2004. 10(4):339-340.
• 14. Zajicek J, et al. Kannabinoidit spastisuuden ja muiden MS-tautiin liittyvien oireiden hoitoon (CAMS-tutkimus): satunnaistettu lumekontrolloitu monikeskustutkimus. Lancet. 2003. 8:362 (9395):1513.
• 15. Ortega-Gutierrez S, et al. Endokannabinoidijärjestelmän aktivointi terapeuttisena lähestymistapana multippeliskleroosin hiirimallissa. FASEB J. 2005. 19(10):1338-1340.
• 16. Zajicek JP, Sanders HP, Wright DE, Vickery PJ, Ingram WM, et.al. Cannabinoids in multippel sclerosis (CAMS) study: safety and efficacy data for 12 months follow up. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005. 76(12):1612.
• 17. Wade DT, Makela P, Robson P, House H ja Bateman C. onko kannabispohjaisilla lääkeuutteilla yleisiä tai erityisiä vaikutuksia MS-taudin oireisiin? Satunnaistetussa lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa, johon osallistui 160 potilasta. Mult Skleroosi. 2004. 10(4):339-340.
• 18. Notcutt w et al, Initial experiences with medicinal extracts of cannabis for chronic pain: results from 34 ’of 1’ studies. Anestesia. 2004, 59(5):440-52.
• 19. Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T ja Young CA. Randomized, controlled trial of cannabis-based medicine in central pain in multiple sclerosis. Neurologia. 2005. 27:65(6):812-819.
• 20. Rodriquez de Fonseca F, Del Arco I, Bermudez-Silva FJ, Bilbao A, Cippitelli A, and Navarro M. The endocannabinoid system: Physiology and pharmacology. Alkoholi. 2005. Tammi-helmi; 40 (10: 2-14 ePUB 18. marraskuuta 2004.
• 21. Roberts JD ym. Synergistic Affective Analgetic Interaction Between delta 9-tetrahydrokannabinol and Morphine, European Journal of Pharmacology. 2006. 530:54-58
• 22. Chichewicz DL. Kannabinoidin ja opioidianalgeettien yhteisvaikutukset. Life Sci. Tammi 30, 2004; 74(11):1317-1324.
• 23. Mestre L, et al. Farmakologinen modulaatio endokannabinoidijärjestelmässä MS-taudin virusmallissa. J Neurochem. 2005. 92(6):1327-1339.