Novoseven
CLINICAL PHARMACOLOGY
Pharmacodynamics
NovoSeven (coagulation factor viia (recombinant)) is recombinant Factor VIIa and, when complexed with tissue factor can activate coagulation Factor X to Factor Xa, as well as coagulation Factor IX to Factor IXa. Tekijä Xa muuttaa sitten kompleksissa muiden tekijöiden kanssa protrombiinin trombiiniksi, mikä johtaa hemostaattisen tulpan muodostumiseen muuntamalla fibrinogeenin fibriiniksi ja siten indusoimalla paikallista hemostaasia. Tämä prosessi voi esiintyä myös aktivoitujen verihiutaleiden pinnalla.
NovoSeven-valmisteen (hyytymistekijä viia (rekombinantti)) vaikutusta koagulaatioon potilailla, joilla on tai ei ole hemofiliaa, on arvioitu eri mallijärjestelmissä. In vitro-mallissa, jossa kudostekijöillä aloitettiin veren hyytyminen (Kuva a)2, NovoSeven-valmisteen (hyytymistekijä viia (rekombinantti)) lisääminen lisäsi trombiinin muodostumisnopeutta ja-tasoa normaalissa veressä ja hemofilia A: ssa, ja NovoSeven-valmisteen (hyytymistekijä viia (rekombinantti)) pitoisuus oli niinkin alhainen kuin 10 nM. Tässä mallissa tuoretta ihmisen verta käsiteltiin maissin trypsiinin estäjällä (CTI) veren hyytymisen kontaktireitin tukkimiseksi. Kudostekijä (TF) lisättiin käynnistämään hyytyminen sekä NovoSeven-valmisteen läsnä ollessa että ilman sitä (hyytymistekijä viia (rekombinantti)) molemmissa verityypeissä.
erillisessä mallissa ja edellisten raporttien3 mukaisesti suurentuvat NovoSeven-annokset (hyytymistekijä viia (rekombinantti)) hemofilian plasmassa osoittavat trombiinin tuotannon lisääntyvän annoksesta riippuvaisesti (kuva B). Tässä mallissa runsaasti verihiutaleita sisältävä normaali ja hemofiliaa sisältävä plasma säädettiin autologisella plasmalla tasolle 200 000 verihiutaletta/µl. Hyytyminen aloitettiin lisäämällä kudostekijä ja CaCl2. Trombiinin muodostumista mitattiin trombiinisubstraatin ja erilaisten lisättyjen rfviia-pitoisuuksien läsnä ollessa.
Kuva A
kuva B
TF-käynnistetty hyytymistä normaalin ja hemofilia A verihiutaleiden runsaasti plasman läsnä ollessa rfviia.
farmakokinetiikka
hemofilia A tai B
synnynnäinen hyytymistekijä VII: n puutos
normaali hyytymistekijä VII: n pitoisuus plasmassa on 0. 5 µg/mL. Tekijä VII tasot 15-25% (0, 075-0.125 µg / mL) riittävät yleensä normaalin hemostaasin saavuttamiseen. 5 70 kg painava henkilö, jolla on FVII – puutos (plasmatilavuus noin 3000 mL), vaatisi näin ollen 3, 2-5, 4 µg/kg NovoSeven-valmistetta (hyytymistekijä viia (rekombinantti)) hemostaasin varmistamiseksi olettaen, että saanto on 100%. Koska NovoSeven-valmisteen keskimääräinen saanto plasmasta (hyytymistekijä viia (rekombinantti)) on 20% potilailla, joilla on FVII-puutos, NovoSeven-valmisteen (hyytymistekijä viia (rekombinantti)) annos on 16-27 µg/kg, jotta FVII-pitoisuus plasmassa olisi riittävä hemostaasiin.
kliiniset tutkimukset
suoria vertailuja muihin hyytymistuotteisiin ei ole tehty, joten vertailevaa turvallisuutta tai tehoa koskevia johtopäätöksiä ei voida tehdä.
hemofilia A tai B, johon liittyi tekijä VIII: n tai tekijä IX: n estäjiä
avoimen protokollan käyttö
suurin osa potilaista, jotka saivat NovoSeven-valmistetta (hyytymistekijä viia (rekombinantti)) tutkimusvaiheen aikana, oli avoimessa tutkimussuunnitelmassa (tutkimus a)6, 7, 8 potilasta, jotka alkoivat ilmoittautua vuonna 1988, pian farmakokineettisen tutkimuksen päättymisen jälkeen. Näitä potilaita olivat henkilöt, joilla oli tyypin A tai b hemofilia (inhibiittoreiden kanssa tai ilman niitä), henkilöt, joilla oli Hankinnaisia tekijä VIII: n tai tekijä IX: n inhibiittoreita ja muutama FVII: n puutos. Kliiniset tilanteet olivat moninaisia ja niihin kuului lihas – /nivelverenvuotoja, mukokutaanisia verenvuotoja, kirurgisia profylaksia, aivojenvälisiä verenvuotoja ja muita hätätilanteita. Novo Nordisk ehdotti annostusaikatauluja, mutta tutkija saattoi valita ne. Kliinisiä tuloksia ei raportoitu standardoidusti. Tämän vuoksi tutkimuksen A kliiniset tiedot ovat ongelmallisia arvioitaessa valmisteen turvallisuutta ja tehoa tilastollisin menetelmin.
Annostutkimus
kaksoissokkoutettu, satunnaistettu vertailututkimus (tutkimus b) 9, jossa käytettiin kahta NovoSeven-annostasoa (hyytymistekijä viia (rekombinantti)) nivel -, lihas-ja mukokutaanisten verenvuotojen hoidossa hemofilia A-ja B-potilailla, joilla oli inhibiittoreita ja joita ei ollut. Potilaat saivat NovoSeven-valmistetta (hyytymistekijä viia (rekombinantti)) heti, kun heidät voitiin arvioida hoitokeskuksissa (4-18 tuntia vuodon jälkeen). 35 potilasta hoidettiin annoksella 35 µg/kg (59 nivel -, 15 lihas-ja 5 mukokutaanivuotoa) ja 43 potilasta 70 µg/kg annoksella (85 nivel-ja 14 lihasvuotoa). Annos oli toistettava 2, 5 tunnin välein, mutta joillakin potilailla se oli jopa neljä tuntia. Teho arvioitiin 12 ± 2 tunnin kuluttua tai hoidon lopussa sen mukaan, kumpi tapahtui ensin. Tutkijan subjektiivisen arvion perusteella vastaavat tehokkuusasteet 35 ja 70 µg/kg ryhmissä olivat: erinomaiset 59% ja 60%, tehokkaat 12% ja 11% ja osittain tehokkaat 17% ja 20%. Hemostaasin saavuttamiseen tarvittiin keskimäärin 2, 8 injektiota 35 µg/kg-ryhmässä ja 3, 2 injektiota 70 µg / kg-ryhmässä.
yhdellä potilaalla 35 µg/kg: n ryhmässä ja kolmella potilaalla 70 µg/kg: n ryhmässä esiintyi vakavia haittavaikutuksia, joiden ei katsottu liittyvän NovoSeven-valmisteeseen (hyytymistekijä viia (rekombinantti)) . Kaksi toisiinsa liittymätöntä kuolemantapausta tapahtui; yksi potilas kuoli aidsiin ja toinen kallonsisäiseen verenvuotoon, joka oli seurausta traumasta.
kirurgiset tutkimukset
kahdessa kliinisessä tutkimuksessa (tutkimukset C ja D) arvioitiin rfviia-valmisteen turvallisuutta ja tehoa leikkauksen aikana ja sen jälkeen hemofilia A-tai B-potilailla, joilla oli inhibiittoreita.
tutkimus C oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu rinnakkaisryhmien kliininen tutkimus (29 potilasta, joilla oli hemofilia A tai B ja tekijä VIII/FIX: n estäjiä tai hankittuja estäjiä, joille tehtiin suuria tai vähäisiä kirurgisia toimenpiteitä). 10 potilasta sai boluksena laskimoon annettavaa rfviia-valmistetta (joko 35 µg / kg, N=15; tai 90 µg/kg, n=14) ennen leikkausta tarpeen mukaan leikkauksessa ja sitten joka 2.tunti seuraavien 48 tunnin ajan alkaen haavan sulkeutumisesta. Hemostaasin ylläpitämiseksi annettiin lisäannoksia 2-6 tunnin välein 3 vuorokauden ajan. Enintään 5 päivän kaksoissokkoutetun hoidon jälkeen hoitoa voidaan tarvittaessa jatkaa avoimella tavalla (90 µg/kg rFVIIa 2-6 tunnin välein). Tehoa arvioitiin leikkauksen aikana ja leikkauksen jälkeen haavan sulkeutumishetkestä (tunti 0) päivään 5.
kun tehokkuusarviot kunkin ajankohdan kohdalla taulukoitiin viimeisimmällä arvoa eteenpäin – menetelmällä (potilaat, jotka saivat tutkimuksen valmiiksi varhaisessa vaiheessa ja saavuttivat tehokkaan hemostaasin, laskettiin ”tehokkaiksi”ja potilaat, jotka keskeyttivät hoidon epäonnistumisen tai haittatapahtumien vuoksi, laskettiin ”tehottomiksi”kunakin sen jälkeisenä ajankohtana), tulokset 5 päivän kaksoissokkoutetun hoitojakson lopussa olivat seuraavan taulukon mukaiset. 23 potilasta läpäisi koko tutkimuksen (mukaan lukien avoimen vaiheen 5 päivän kaksoissokkojakson jälkeen) tyydyttävällä hemostaasilla.
Tutkimus C: Tehon vertailu suuressa ja pienessä kirurgiassa-LastValue Carried Forward*
| tehokkaiden (E)/tehottomien (I) vasteiden lukumäärä kussakin annosryhmässä | ||||||||||||
| suuri leikkaus | pieni leikkaus | |||||||||||
| 35 µg / kg (n= 5) |
90 µg / kg (n= 6) |
35 µg / kg (n =10) |
90 µg / kg (n= 8) |
yhteensä (n =29) |
||||||||
| I | E | I | E | I | E | I | E | I | ||||
| Inraoperatiivinen | 5 | 0 | 6 | 0 | 10 | 0 | 7 | 1 | 28 | 1 | ||
| Post-Op | ||||||||||||
| Tunti | 0 | 5 | 0 | 6 | 0 | 8 | 2 | 6 | 2 | 25 | 4 | |
| 8 | 4 | 1 | 5 | 1 | 9 | 1 | 7 | 1 | 25 | 4 | ||
| 24 | 4 | 1 | 6 | 0 | 9 | 1 | 6 | 2 | 25 | 4 | ||
| 48 | 3 | 2 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 25 | 4 | ||
| päivä | 3 | 2 | 3 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 24 | 5 | |
| 4 | 3 | 2 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 25 | 4 | ||
| 5 | 3 | 2 | 5 | 1 | 8 | 2 | 8 | 0 | 24 | 5 | ||
| *potilaat, jotka lopettivat tutkimuksen varhaisessa vaiheessa ja olivat saavuttaneet tehokkaan hemostaasin, laskettiin tehokkaiksi seuraavina ajankohtina, ja potilaat, jotka keskeyttivät hoidon epäonnistumisen tai haittavaikutusten vuoksi, laskettiin seuraavasti: tehoton myöhemmissä ajankohdissa. Vain efektiiviset arvosanat laskettiin onnistuneeksi hemostaasiksi (arvosanoja ”osittain tehokas” ei laskettu). Kymmenen potilasta sai tutkimuksen päätökseen 5.päivään mennessä, koska heidän verenvuotonsa oli loppunut ja heidät kotiutettiin sairaalasta. Kolme potilasta keskeytti tutkimuksen tehottoman hoidon vuoksi ja 1 potilas jätti tutkimuksen haittavaikutuksen vuoksi. | ||||||||||||
E: niiden potilaiden lukumäärä, joilla rFVIIa-hoito oli tehokasta; I: niiden potilaiden lukumäärä, joilla rfviia-hoito oli tehotonta
tutkimus C: Annostus Leikkausryhmittäin
ennen leikkausta rFVIIa: ta annettiin 90 µg/kg bolusannoksena sekä bolus-että jatkuvan infuusion ryhmille. Tämän jälkeen bolusinjektioryhmä sai 90 µg/kg rfviia: ta suonensisäisenä bolusinjektiona 2 tunnin välein toimenpiteen aikana ja ensimmäisten 5 päivän ajan ja sen jälkeen 4 tunnin välein päivästä 6 päivään 10. Jatkuvan infuusion ryhmä sai 50 µg/kg/h rfviia: ta laskimoon jatkuvana infuusiona ensimmäisten 5 päivän ajan ja infuusiona 25 µg/kg/h 6. päivästä 10.päivään. Molemmille rfviia-hoitoa saaneille ryhmille sallittiin 24 tunnin aikana kaksi 90 µg/kg: n bolusinjektioannosta.
bolusinjektiota (90 µg/kg) ja jatkuvaa infuusiota (50 µg/kg/h) saaneet hoitoryhmät osoittivat samanlaista tehoa hemostaasin saavuttamisessa ja ylläpitämisessä suuressa leikkauksessa haavan sulkemisesta 10.päivään asti. Globaalissa hemostaasin hoidon arvioinnissa hemostaasin saavuttamisessa ja ylläpitämisessä tutkimusjakson lopussa hoito arvioitiin tehokkaaksi 9 potilaalla (75%) ja tehottomaksi 3 potilaalla (25%) molemmissa hoitoryhmissä.
kun kunkin ajankohdan tehokkuusarviot taulukoitiin viimeisen arvoesityksen mukaisella lähestymistavalla (potilaat, jotka saattoivat tutkimuksen loppuun varhaisessa vaiheessa ja saavuttivat tehokkaan hemostaasin, laskettiin ”tehokkaiksi” kunakin ajankohtana, ja potilaat, jotka keskeyttivät hoidon epäonnistumisen vuoksi, laskettiin ”tehottomiksi” kunakin ajankohtana sen jälkeen), tulokset olivat seuraavan taulukon mukaiset.
tutkimus D: bolusannoksen teho vs. Jatkuva infuusio suuressa leikkauksessa-viimeinen arvo siirretään eteenpäin*
| tehokkaiden (E)/tehottomien (I) vasteiden määrä kussakin annosryhmässä |
|||||
| Bolusinjektio (rfviia 90µg / kg) n = 12 |
jatkuva infuusio (rFVIIa 50µg / kg / h) n =12 |
||||
| E | i | E | I | ||
| Post-Op | |||||
| tunti | 0 | 12 | 0 | 12 | 0 |
| 8 | 12 | 0 | 11 | 1 | |
| 24 | 12 | 0 | 10 | 2 | |
| 48 | 10 | 2 | 11 | 1 | |
| 72 | 9 | 3 | 11 | 1 | |
| päivä | 4 | 11 | 1 | 10 | 2 |
| 5 | 11 | 1 | 10 | 2 | |
| 6 | 11 | 1 | 10 | 2 | |
| 7 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| 8 | 10 | 2 | 10 | 2 | |
| 9 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| 10 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| *potilaat, jotka saivat tutkimuksen valmiiksi varhaisessa vaiheessa ja olivat saavuttaneet hemostaasin, laskettiin tehokkaiksi seuraavissa tapauksissa: ajankohdat ja potilaat, jotka keskeyttivät hoidon epäonnistumisen vuoksi, katsottiin tehottomiksi myöhemmissä ajankohdissa. Kahdeksan potilasta sai tutkimuksen valmiiksi etuajassa, koska heidän verenvuotonsa oli hävinnyt ja heidät kotiutettiin sairaalasta. Neljä potilasta jätti tutkimuksen kesken tehottoman hoidon vuoksi ja yksi potilas poistui tutkimuksesta haittatapahtumaksi kuvatun hemartroositulehduksen vuoksi. | |||||
E: niiden potilaiden lukumäärä, joilla rFVIIa-hoito oli tehokasta; I: niiden potilaiden lukumäärä, joilla rfviia-hoito oli tehotonta
tutkimus D: Annostus hoitoryhmittäin
synnynnäinen hyytymistekijä VII: n puutos
tiedot kerättiin julkaistusta kirjallisuudesta ja sisäisistä lähteistä 70: ltä hyytymistekijä VII: n puutosta sairastavalta NovoSeven-valmisteella (hyytymistekijä viia (rekombinantti)) hoidetulta potilaalta 124 vuotokohtauksen, leikkauksen tai estohoidon osalta. Näistä potilaista 32 otettiin Novo Nordiskin hätä-ja erityiskäyttötutkimuksiin (43 ei-kirurgista vuotoa, 26 leikkausta).; 35 raportoitiin julkaistussa kirjallisuudessa (20 leikkausta, 10 ei-kirurgista verenvuotojaksoa, 4 tapausta keisarileikkauksesta tai emättimen synnytyksestä ja 10 tapausta pitkäaikaisesta estohoidosta ja 1 tapaus on-demand-hoidosta); ja 3 oli peräisin hemofilia ja tromboosin tutkimusyhdistyksen ylläpitämästä rekisteristä (9 verenvuotojaksoa, 1 leikkaus). Annostus oli 6-98 µg / kg 2-12 tunnin välein (paitsi profylaksiassa, jossa annokset annettiin 2 kertaa päivässä-2 kertaa viikossa). Potilaita hoidettiin keskimäärin 1-10 annoksella. Hoito oli tehokasta (verenvuoto tyrehtyi tai lääkäri arvioi hoidon tehokkaaksi) 93%: ssa tapauksista (90% tutkimuspotilailla, 98% julkaistuilla potilailla, 90% HTRS-rekisterissä olevilla potilailla).
hankittu hemofilia
tiedot kerättiin neljästä tutkimuksesta Novo Nordiskin ja Hemophila and Thromboos Research Societyn (HTRS) rekisterissä. NovoSeven-valmisteella (hyytymistekijä viia (rekombinantti)) hoidettiin yhteensä 70 potilasta, joilla oli hankittu hemofilia, 113 vuotoa, leikkausta tai traumaattista vammaa varten. Näistä potilaista 61 oli erityiskäyttöohjelmasta, jossa oli 100 vuotoa (68 ei-kirurgista ja 32 kirurgista vuotoa) ja 9 HTRS-rekisteristä, jossa oli 13 vuotoa (8 ei-kirurgista, 3 kirurgista ja 2 muuksi luokiteltua jaksoa). Muiden hemostaattisten aineiden samanaikaista käyttöä on esiintynyt 29/70 (41%); 13 (19%) saanut enemmän kuin yhden hemostaattisen aineen. Yleisimmät käytetyt hemostaattiset aineet olivat antifibrinolyytit, hyytymistekijä VIII ja aktivoidut protrombiinikompleksikonsentraatit.
erityiskäyttöohjelmia ja HTRS-Rekisteriä ei ollut suunniteltu valitsemaan annoksia tai vertailemaan ensilinjan tehoa tai tehoa, kun sitä käytettiin muiden hemostaattisten aineiden epäonnistuttua (pelastushoito). Annosvastetta ei havaittu annoksilla 70-90 µg/kg.
teho Annosryhmittäin potilailla, jotka saavat annoksia < 61 – > 90 µg / kg rFVIIa, Erityiskäyttöohjelmat ja HTRS-Rekisteri
2. Butenas , S. ym. : Mechanism of factor VIIa-dependent coagulation in hemofilia blood, Blood 2002; 99: 923-930. Kuva Copyright American Society of Hematology, käytetään luvalla.
3. Allen , G. A., et al. : The effect of factor X level on trombin generation and the prokoagulant effect of activated factor VII in a cell-based model of cagulation, Blood hyytyminen and Fibrinolysis 2000;11 (suppl 1): 3-7.
5. Bauer, K. A.: Treatment of Factor VII deficiency with rekombinant Factor VIIa, Haemostasis 1996; 26 (suppl 1):155-158.
6. Lusher , J. ym. : Clinical experience with rekombinant Factor VIIa, Blood hyytyminen and Fibrinolysis 1998; 9: 119-128.
7. Bech, M. R.: rekombinantti tekijä VIIa nivel-ja Lihasvuotojaksoissa, hemostaasi 1996; 26 (suppl 1): 135-138.
9. Lusher , J. M. ym. : Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu rekombinantti tekijä VIIa: n kahden annostason vertailu nivel -, lihas-ja mukokutaanisen verenvuodon hoidossa henkilöillä, joilla on hemofilia A ja B, inhibiittorin kanssa ja ilman inhibiittoria, hemofilia 1998; 4: 790-798.
10. Shapiro A. D., et al: Prospektiivinen, satunnaistettu tutkimus kahdella Rfviia-annoksella (NovoSeven (hyytymistekijä viia (rekombinantti)) hemofiliapotilailla, joille tehtiin leikkaus, tromboosi ja hemostaasi 1998; 80: 773-778.