Nutritional immunology: function of natural killer cells and their modulation by resveratrol for cancer prevention and treatment

luontainen immuunijärjestelmä säilyy selkärankaisten keskuudessa ja on jo toiminnallisesti läsnä syntyessään. Ihmisen synnynnäisen immuunijärjestelmän soluelimiä ovat erilaiset leukosyytit, kuten monosyytit, eosinofiilit, neutrofiilit, basofiilit, dendriittisolut ja luonnolliset tappajasolut (NK). Muita synnynnäisen immuunijärjestelmän ei-soluisia jäseniä ovat komplementtijärjestelmä ja suuri määrä eritettyjä sytokiineja tulehdusreaktiona mille tahansa liipaisimelle. Näin synnynnäinen immuunijärjestelmä muodostaa monimutkaisen ja tehokkaan suojan infektioita, mutta myös pahanlaatuinen muutos, ja syöpä, vastaavasti. Mielenkiintoista on, että useat luonnolliset yhdisteet, kuten resveratroli, vaikuttavat voimakkaasti immuunivasteeseen ja esimerkiksi moduloivat NK-solujen aktiivisuutta. Siksi synnynnäisen immuunijärjestelmän mukauttamisella ravitsemuksesta johdetuilla yhdisteillä on tärkeä ja arvokas vaikutus terveyteen. Ravitsemuksen ja syövän välisen vahvan yhteyden vuoksi ravitsemusimmunologian alalla tutkitaan intensiivisesti immuunimoduloivia aineita, joita esiintyy tai jopa rikastetaan elintarvikkeissa syövän ehkäisyyn ja hoitoon.

NK-solut ja immuunivaste

NK-solut tunnistettiin ensimmäisen kerran vuonna 1975 sen perusteella, että ne pystyvät lyseeraamaan syöpäsoluja in vitro ilman aikaisempaa immuuniherkistymistä ja muodostavat noin 15% kaikista verenkierrossa olevista lymfosyyteistä . Niiden tärkein merkitys on isännän varhainen puolustus sekä allogeenisia että autologisia soluja vastaan virustartunnan , bakteeri-tai loisinfektioiden jälkeen tai malignisti muuntuneita soluja vastaan . NK-solujen kehitys tapahtuu pääasiassa luuytimen (BM) ympäristössä: ne ovat peräisin hematopoieettisista kantasoluista, jotka myöhemmin differentoituvat tavallisiksi lymfoidisiksi progenitoreiksi, jotka lopulta kehittyvät NK/T-progenitoreiksi, joista NK-solut ovat peräisin koko elämän ajan . Niiden sukulinjan kehitykselle on ominaista pintareseptorien ja efektoritoimintojen peräkkäinen hankinta . BM: n ja veren lisäksi NK-soluja on myös perifeerisissä kudoksissa, kuten maksassa, vatsakalvonontelossa ja istukassa . Ihmisen NK− solut määritellään laajasti CD3-CD56+ (CD3: T-solujen rinnakkaisreseptori; CD56: hermosolujen adheesiomolekyyli (NCAM)) – lymfosyyteiksi ja erotetaan edelleen CD56bright – (~10% ihmisen NK-soluista) ja CD56dim – (~90% ihmisen NK-soluista) NK-soluista. CD56dim NK-soluissa esiintyy runsaasti fcy-reseptoria III (FCYRII, CD16), joka välittää vasta-aineriippuvaista soluvälitteistä sytotoksisuutta (ADCC), ja CD56bright NK-soluissa esiintyy vähemmän tai ei lainkaan CD16-ilmentymää . Voittaakseen kohteensa NK-solut kykenevät sytokiinien aikaisemman aktivoinnin jälkeen ekstravasaatioon ja tunkeutumiseen sairastuneisiin kudoksiin . Kohdesolujen tappaminen tapahtuu eri mekanismien kautta(kuva. 1). Ensinnäkin NK-solut muodostavat niin sanottuja immuunisynapseja (dynaaminen rajapinta muodostuu NK-solun ja kohdesolun välille). Toiseksi NK-solut vapauttavat sytoplasmarakeita, proteiineja kuten perforiinia (Prf1) sisältäviä organelleja, saposiinin kaltaista perheenjäsentä granulysiiniä ja seriiniproteaaseja, joita kutsutaan granzymeiksi kuten granzyme B (GzmB), pilkkoakseen esim. useita pro-kaspaaseja, jotka sitten pystyvät laukaisemaan apoptoosin kohdesolussa . Lisäksi tuumorinekroositekijän (TNF) perheen jäsenten, kuten FAS-ligandin (FASL), TNF: n ja TNF: ään liittyvän apoptoosia indusoivan ligandin (TRAIL), ilmentyminen voi aiheuttaa tuumorisoluapoptoosia immuunisynapsien muodostuessa. TRAIL voi Sitoutua useisiin kuolemanreseptoreihin (Dr), joista kaksi on agonistisia (DR4 (TRAIL-R1) ja DR5 (TRAIL-R2)) ja indusoivat apoptoosia ja kaksi antagonistisia (houkutusreseptori 1 (DcR1, TRAIL-R3) ja DcR2 (TRAIL-R4)) eikä voi indusoida apoptoosia. Toinen mahdollisuus toimia kohdesoluja vastaan on useiden efektorisytokiinien, kuten interferoni-γ: n (IFN-γ), granulosyytti-makrofagipesäkettä stimuloivan tekijän (GM-CSF) ja interleukiinin (IL), kuten IL-5: n, IL-10: n tai IL-13: n eritys NK-solujen erilaistumisen eri vaiheiden jälkeen (kuva. 1). Lisäksi NK-solut erittävät erilaisia kemokiineja, mukaan lukien kemokiini C-C motif ligandi 2 (CCL2, monosyyttikemoattractanttiproteiini (MCP)-1), CCL3 (makrofagi-tulehduksellinen proteiini (MIP)-1α), CCl4 (MIP-1β), ccl5 (aktivaation vaikutuksesta säätyvä, normaali T-solu ilmaistuna ja eritettynä (RANTES)), kemokiini X-C motif ligandi 1 (XCL1, lymfotaktiini) ja kemokiini C-X-C motif ligand 8 (cxcl8, IL-8) kolokalisoida muiden immuunisolujen kuten dendriittisolujen kanssa tulehdusalueilla (kuva. 1) . Erilaisten hahmontunnistusreseptorien (PRRS) avulla erityyppiset immuunisolut voivat erityisesti tunnistaa säilyneitä patogeeneihin liittyviä molekyylimalleja (pamps), joita esiintyy yksinomaan mikrobeissa, kuten viruksissa, bakteereissa, loisissa ja sienissä. Tärkeimmät PRR-perheet ovat transmembraaniset Tollin kaltaiset reseptorit (TLRs), C-tyypin lektiinireseptorit (CLRs), sytoplasmiset nukleotidioligomerisaatioalueen (Nod) kaltaiset reseptorit (nlrs) ja RNA-helikaasi retinoiinihapon indusoivat geeni I: n (RIG-I) kaltaiset reseptorit (rlrs). Näin voidaan aktivoida solunsisäinen signaali, joka indusoi tulehdusreaktioon ja/tai immuunivasteeseen osallistuvien geenien ilmentymisen värväämään esimerkiksi fagosyyttisoluja ja efektorimolekyylejä infektiokohtaan. NK-solut ilmaisevat erilaisia PRRs-arvoja, kuten TLRs, NLRs ja RLRs. Ne reagoivat suoraan pampeihin sopivassa ympäristössä sytokiinien, kuten IL-2, IL-12, IL-15 tai IL-18, läsnä ollessa. Näin aktivoidut NK-solut tuottavat IFN-γ, GM-CSF tai TNF-α eli vapauttavat sytotoksisia rakeita, jotka suuntautuvat kohdesolua kohti. Se, pysyykö NK-solu äänettömänä vai suorittaako se tappokykynsä pahanlaatuisissa soluissa, riippuu NK-solujen pintareseptorien kahden päärakenneluokan, Tappajasoluimmunoglobuliinin kaltaisten reseptorien (KIRs) ja C-tyypin lektiinin kaltaisten reseptorien, stimulaatiotapahtumien dynaamisesta tasapainosta, sillä nämä reseptorit estävät ja/tai aktivoivat signaalikaskadeja (Kuva. 1). Jotkut ihmisen aktivoivista reseptoreista, kuten erilaiset KIRs-reseptorit tai luonnolliset sytotoksisuusreseptorit, kuten NKp30, NKp44, NKp46 ja nkp80, lähettävät aktivaatiosignaalia proteiinityrosiinikinaasista riippuvaisten reittien kautta. Siksi erilaiset transmembraaniset adapteriproteiinit käsittävät yhdestä kolmeen sytoplasmista immunoreseptorityrosiinipohjaista aktivaatiomotiivia (Itamia), jotka koostuvat konsensusaminohapposekvenssistä tyrosiinien ja leusiinien kanssa . Fosforyloinnin jälkeen Itamit toimivat telakointipaikkoina muille kinaaseille, joilla merkinanto kulkee edelleen. Aktivoivat lisäsignaalit voivat välittyä myös reseptoreiden kautta, jotka eivät ole yhteydessä muihin adapteriproteiineihin, jotka eivät sisällä ITAMIA . NK-solujen aktivaation antagonisoimiseksi ihmisillä on eri KIRs-tyyppisiä inhibitorisia pintareseptoreita, jotka toimivat proteiinityrosiinifosfataasista riippuvaisten reittien kautta . Niillä on sytoplasmaalisissa verkkotunnuksissaan immunoreseptorityrosiinipohjaisia inhibitorisia motiiveja (ITIMs), jotka voivat värvätä tyrosiinifosfataaseja, kuten Src-homology 2 domainia (SH2), joka sisältää SHP-1: tä tai SHP-2: ta. Useiden sellaisten signaloivien molekyylien fosforylaatiotilan tasapainotila, jotka ovat kohteena molemmille Syk-proteiinityrosiinikinaasien Zeta-ketjuun liittyville proteiinikinaasi 70/SYC (ZAP70/SYC), SHP-1, SHP-2-proteiinifosfataasien jäsenille, ja sen siirtyminen toiselle puolelle tai toiselle, on siksi ratkaisevan tärkeää NK-solujen käyttäytymisen kannalta. Inhibitoristen reseptorien ligandit ovat polymorfisia histokomplikaatiokompleksin (MHC) I luokan molekyylejä. KIR-reseptorit sitovat HLA-a -, HLA-B-ja HLA-C-alleelien ryhmiä, kun taas HLA-E: n tunnistaa CD94-NKG2A.

syöpä-ja NK-solujen toiminta

joistain syöpäsoluista puuttuu yksi tai useampi MHC-luokan I molekyyliaine tai ne downreguloivat niitä ja/tai ne säätelevät ylöspäin esim .nkg2d-ligandeja (NKG2DL), kuten stressiin indusoituvat pintaglykoproteiinit MHC-luokkaan I liittyvät a-ja B-ketjut (kiille ja MICB), joten ne eivät anna riittävästi estostimulaatiota. Tämä niin sanottu ”puuttuva-itse” – tunnistus antaa NK-soluille mahdollisuuden havaita ja tuhota muuntuneita tai allogeenisia soluja erottaen ne normaaleista isäntäsoluista (Kuva. 1) . Valitettavasti syöpäpotilaat ovat usein toiminnallisesti heikentyneet NK-solut ja siksi haitannut antitumour immuunivastetta . Siksi farmakologisten yhdisteiden käyttö, jotka parantavat NK-solujen toimintaa ja / tai palauttavat immuunivalvonnan, on osa nykyisiä kasvainten vastaisia strategioita ja hoitojärjestelmiä. Immunomodulatoriset lääkkeet, kuten talidomidi ja lenalidomidi lisäävät sytotoksisuutta multippelissa myeloomassa ja lisäävät perifeerisen veren NK-solujen määrää . Solunsalpaajat, kuten melfalaani, etoposidi ja doksorubisiini tai proteasomin estäjä bortetsomibi, aktivoivat ligandeja reseptoreihin nkg2d ja dnax lisälaite molecule-1 (DNAM-1) multippelissa myeloomasoluissa, jolloin ne herkistyvät NK-soluvälitteiselle tappamiselle . Näin ollen bortetsomibi pieninä pitoisuuksina estää proliferaatiota maksasolusyövässä, mikä lisää samanaikaisesti kiille / B-ekspressiota . Erityisesti useiden sytokiinien kuten IL-2, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, IL-23 ja tyypin I interferonien (IFN-α, IFN-β) modulaatiopotentiaalia kohti NK-solujen aktiivisuutta tutkitaan . IL-2: ta ja IL-15: tä tarvitaan yleisesti luovuttajan NK-solujen laajentamiseen in vitro adoptiivisessa siirtohoidossa perifeerisen proliferaation stimuloimiseksi . Tämä aktivaatio johtaa korkeaan kalvoon sitoutuneeseen JÄLKIEKSPRESSIOON verrattuna stimuloimattomiin soluihin . IL-2 on FDA: n hyväksymä metastaattisen munuaissyövän ja pitkälle edenneen malignin melanooman hoitoon . IL-2: n pitkäaikaiseen, pieniannoksiseen ihonalaiseen annosteluun näyttää liittyvän siedettävä sivuvaikutusprofiili, kun taas Il-2: n systeeminen käyttö suurina annoksina voi aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia, kuten vaskulaaristen vuotojen oireyhtymää (VLS) ja muita toksisia vaikutuksia . On huomattava, että useat luonnolliset yhdisteet vaikuttavat voimakkaasti immuunivasteeseen ja erityisesti moduloivat NK-solujen aktiivisuutta samalla kun niillä on suotuisat toksisuusprofiilit. Resveratrol, joka annetaan päivittäin terveille vapaaehtoisille suun kautta enintään 5 g: n annoksina 29 päivän ajan, osoittautui turvalliseksi ilman vakavia haittavaikutuksia, mikä osoitettiin kliinisissä, biokemiallisissa tai hematologisissa analyyseissä .

Resveratrol kasvipohjainen ruokavalio

luonnossa esiintyvä lipofiilinen kasvi polyfenoli resveratrol eristettiin ensimmäisen kerran vuonna 1939 Takaokan valkoisen hellebore Veratrum grandiflorum O. Loes-kasvin juurista . Sittemmin resveratrolia uutettiin yli 100 eri kasvista, joista jotkut toimivat tavallisina ihmisravinnonlähteinä, kuten rypäleet (viini, rypälemehu), maapähkinät, soija, humala ja marjat, kuten mustikat ja karpalot. Resveratroli kuuluu kasvien polyfenolien polyhydroksystilbeenin alaluokkaan ja on olemassa kahtena isomeerinä, cis-(Z) ja trans-(E) (Fig. 2a ja b). Styreenin kaksoissidos voi isomeroitua UV-säteilytyksen aikana trans-muodosta cis-muotoon . Luonnossa esiintyvässä glykosidipikeidissä glukoosiosa liittyy cis-tai trans-resveratroliin 3-o-β-d-glykosidisidoksen kautta niin, että myös kaksi piceid-isomeeriä on olemassa (Fig. 2c). Kasveissa resveratrol toimii fytoaleksiinina (kasviantibiootti), joka on tuotettu vastauksena sieni-infektioon, loukkaantumiseen tai UV-säteilytykseen , erityisesti rypäleissä, männyissä ja palkokasveissa. Resveratrol sai julkista huomiota liittyy ”Ranskan paradoksi”, lause kuvaa sitä, että kuolleisuus sepelvaltimotauti (CHD) Ranskassa on pienempi kuin muualla Euroopassa ja Yhdysvalloissa huolimatta ruokavalio perinteisesti runsaasti tyydyttyneitä rasvoja ja vastaavia plasman kolesterolipitoisuuksia. Ranskan kuolleisuus CHD: hen muistuttaa kuitenkin enemmän Japanin tai Kiinan suhdelukuja . Vastaavat tiedot saatiin Maailman terveysjärjestön (WHO) 1980-luvulla järjestämässä MONICA (Multinational MONItoring of trends and determinants in CArdiovascular disease) – hankkeessa, jossa seurattiin sydän-ja verisuonitauteja ja määritettiin niitä vastaavia riskitekijöitä 21 maassa ympäri maailmaa. Mahdollisena selityksenä tälle toteamukselle esitettiin punaviinin säännöllistä kulutusta Ranskassa, jonka resveratrolipitoisuus on suhteellisen korkea . Itse asiassa Ranskan vuotuinen viininkulutus henkeä kohti oli maailman korkein tiedonkeruuaikana. Lisäksi osoitettiin resveratrolin antioksidanttisia, anti-inflammatorisia , neuroprotektiivisia , antiproliferatiivisia ja erottuvia immunomodulatorisia ominaisuuksia . Lisäksi useita esimerkkejä resveratrolin kasvainvaikutuksista on kuvattu kirjallisuudessa ja Han ja kollegat ovat tiivistäneet ne kattavasti eri kasvaintyypeille . Tuoreissa julkaisuissa kuvataan mm. resveratrolin synergistinen vaikutus yhdistettynä doksorubisiiniin in vitro ja In vivo erilaisten rintasyöpäsolulinjojen (MCF-7 ja MDA-MB-231) hoidossa tai annosriippuvainen apoptoosin induktio paksusuolen syöpäsolulinjoissa, kuten SW620-ja HepG2-soluissa .

resveratrolin biologinen hyötyosuus, farmakokinetiikka ja biologiset toiminnot

resveratroli imeytyy suoliston transepiteelidiffuusiolla . Kliinisessä tutkimuksessa Walle et al. vähintään 70% 14C – merkitystä resveratrolista on otettu oraalisen annon jälkeen. Muut farmakokineettiset analyysit osoittivat korkeimmat resveratroli / metaboliittitasot 30 min nauttimisen jälkeen, kun vapaata resveratrolia oli vain vähän (1, 7–1, 9 %). Resveratrol-3-O-sulfaatti, resveratrol-4′-o-glukuronidi ja resveratrol-3-O-glukuronidi ovat tärkeimmät plasman metaboliitit, ja niiden Cmax-arvo plasmassa on 2, 4-jopa 13 kertaa suurempi kuin vapaan resveratrolin . Lähes 50% resveratrolista ja sen metaboliiteista sitoutuu plasman proteiineihin, kuten albumiiniin ja hemoglobiiniin sekä LDL: ään . Noin 40-98% suun kautta annetusta resveratrolista erittyy virtsaan ja ulosteeseen 24 tunnin kuluessa . Resveratroli sai ensimmäisen kerran enemmän huomiota antioksidatiivisella vaikutuksellaan ihmisen LDL: ää vastaan, jonka Frankel et al kuvaili vuonna 1993. , mikä vahvistaa” ranskalaisen paradoksin ” hypoteesia vähentämällä endoteelivaurioita, jotka liittyvät patofysiologisesti sydän-ja verisuonitauteihin. Resveratrolin antioksidanttipotentiaali on kuitenkin heikompi kuin kversetiinin tai epikatechin, vastaavasti flavonoidien, joita on punaviinissä enemmän kuin resveratrolia . Trombosyyttiaggregaation ja eikosanoidisynteesin estämistä resveratrolilla raportoitiin johtuen tromboksaani A2 (TxA2)-pitoisuuden laskusta syklo-oksygenaasi-1: n (COX1) eston kautta . Tämä inhiboiva ominaisuus resveratrolin syklo-oksigenaasiaktiivisuus on rooli proinflammatoristen molekyylien tuotannossa. Tässä yhteydessä resveratroli toimii anti-inflammatorinen molekyyli ja osoitettiin vähentävän akuutti ja kemiallisesti aiheuttama turvotus , lipopolysakkaridi (LPS) aiheuttama hengitysteiden tulehdus , ja nivelrikko . Lisäksi resveratroli estää aktivoitujen B-solujen (NFkB) aktivaation ydinaktiivin κ-light-chain-enhancer , mikä vaikuttaa immuuni-ja tulehdusreaktioita säätelevään geenitranskriptioon . Vuodesta 1997 lähtien on tiedetty, että resveratrolilla on myös syöpälääke, joka on aktiivinen koko kasvaimen in vitro-ja In vivo-hoidon aloittamisen, edistämisen ja etenemisen ajan. Siksi resveratrolia pidettiin syövän kemopreventiivisenä aineena . Resveratroli aktivoi myös sirtuin 1: n, joka on vastuussa esim. glukoosin ja insuliinin tuotannon säätelyyn, rasva-aineenvaihduntaan ja erityisesti solujen eloonjäämisen pidentämiseen kasvainsuppressorin p53 negatiivisen säätelyn avulla . Lisäksi resveratrolin on kuvattu estävän orgaanisten peroksidien ja ympäristölle myrkyllisten aineiden välittämän gap junctional intercellular communication (gjic) – viestinnän säätelyhäiriöitä . Syövän, mutta myös muiden sairauksien osalta GJIC: n muutoksia on raportoitu, ja niillä näyttää olevan ratkaiseva merkitys pahanlaatuisen transformaation ja kasvaimen edistämisen aikana. Siksi solun gjic: n heikentymisen suojaus lisää toisen mielenkiintoisen näkökulman resveratrolin syöpätoimintaan .

resveratroli ja sen vuorovaikutus NK-solujen kanssa

useat tutkimukset osoittivat resveratrolin vaikuttavan suoraan NK-soluihin ja niiden tappokykyyn eri tasoilla (Kuva. 3). Resveratroli vaikuttaa samanaikaisesti NK-soluihin ja muihin immuunisoluihin, kuten CD8+- ja CD4+-T-soluihin . Falchetti ja kollegat altistivat perifeerisen veren mononukleaarisoluja (pbmcs) eri resveratrolipitoisuuksille 18 tunnin ajan. Resveratrolin poistamisen jälkeen PBMCs: n NK-solujen tappokykyä testattiin ihmisen kuolematonta myelooista leukemiaa k562-soluja vastaan. Tekijät osoittivat NK-solujen tappavan aktiivisuuden lisääntyneen alhaisilla resveratrolipitoisuuksilla 0,33 µM: sta 5,48 µM: iin ja maksimiaktiivisuuden ollessa 1,31 µM. Suurilla resveratrolipitoisuuksilla 21, 92 µM ja 87, 68 µM havaittiin kuitenkin annosriippuvaista Lyytisen aktiivisuuden estoa. Tämän havainnon vahvistivat Li ja työkaverit, jotka samoin osoittivat NK-solujen elinkyvyn estymisen ja lisääntyneen apoptoosin inkuboitaessa suurilla resveratrolipitoisuuksilla (50 µM), kun taas pienet pitoisuudet 1, 56 µM: sta 3, 13 µM: iin johtivat nkg2d: n ja IFN-γ: n säätelyyn mRNA: ssa sekä proteiinipitoisuuksiin ja lisääntyneeseen NK-solujen tappamiseen leukemian k562 kohdesoluissa (Kuva. 3) . Nämä tulokset viittaavat resveratrolin pitoisuusriippuvaiseen kaksifaasiseen vaikutukseen, mikä selittyy sillä, että se edistää solujen apoptoosia kaspaasi-signalointireitin kautta suurilla pitoisuusalueilla. Tätä tukevat merkittävästi vähentyneet apoptoottiset/nekroottiset solut kaspaasi-inhibiittorin Z-VAD-FMK-esikäsittelyn jälkeen. Jälkimmäisessä tutkimuksessa osoitettiin lisäksi ihmisen lymfoblastoidi-T-solujen (Jurkat-solujen) suurempi sytotoksinen herkkyys resveratrolille verrattuna NK-soluihin. Tämän vahvistivat myös Lu ja Chen, jotka raportoivat samanlaisesta annosriippuvaisesta sytotoksisen NK-solujen tappoaktiivisuuden lisääntymisestä myös kiinteistä kasvaimista, esim.HepG2-ja A549-soluista, peräisin olevia kasvainsolulinjoja vastaan sen jälkeen, kun immortalisoituja NK-soluja (NK-92-soluja) oli stimuloitu resveratrolilla pieninä pitoisuuksina 1, 56, 6, 25 ja 12, 5 µM. Kaikki efektori kohteeseen suhteet (1:1, 5:1, 10:1) osoitti samanlaisia vaikutuksia, joilla oli korkein tappavan aktiivisuuden lisääntyminen esikäsittelyn jälkeen 12.5 µM resveratrolilla 10: 1-suhteelle . Kirjoittajat osoittivat lisäksi annosriippuvaisen perforiiniekspression säätelyn ja annosriippuvaisen erk-1/2: n ja JNK: n fosforylaation resveratrolin stimuloimissa NK-92-soluissa. ERK-1/2: n ja JNK: n on aiemmin osoitettu myötävaikuttavan nkg2d-välitteiseen sytotoksisuuteen . Käyttämällä hiiren akuutin keuhkokuumeen mallia resveratrolin anti-infektiivisten ominaisuuksien arvioimiseksi, myöhemmin näkyi parannettu NK-solujen aktiivisuus lisääntyneellä syöpävaikutuksella . Jälkimmäisessä tutkimuksessa resveratrolia annettiin rotille intragastrisesti 3 päivän ajan 0, 5 mg painokiloa kohti. Rotat inokuloitiin sen jälkeen intratrakeaalisesti Serratia marcescens-valmisteella, joka on yleinen sairaalapatogeeni, ja niitä seurattiin 24 tunnin ajan. resveratrolilla hoidetulla ryhmällä todettiin lisääntynyt am-infiltraatio alveolaarisessa makrofagissa, kohonnut NK-solujen aktiivisuus ja vähentynyt bakteeritaakka tartunnan saaneiden eläinten keuhkoissa, mikä vähensi kuolleisuutta. Mielenkiintoista on, että resveratrolilla aiemmin hoidettujen rottien eristetyt pernan NK-solut osoittivat lisääntynyttä tappamistehoa hiiren 51Cr-merkittyjä lymfooma YAC-1-kohdesoluja vastaan verrattuna suolaliuoksella hoidetuista kontrollirotista eristettyihin pernan NK-soluihin. Edellä mainittujen vaikutustapojen lisäksi resveratroli lisää nkg2d-ligandien solujen pinnalla tapahtuvaa ilmentymistä ihmisen promyeloblastileukemia KG-1A-soluissa ja tarjoaa näin kaksi toisiaan täydentävää mekanismia vahvistamaan sytokiinin indusoimia tappajasoluja (CIK, t-ja NK – solujen sekafenotyyppi) tappavia ominaisuuksia suoraan ja epäsuorasti . Stimuloidaan KG-1a-soluja 25 µM resveratrolilla 24 h: n renderöidyille KG-1a-soluille, jotka ovat alttiita CIK-välitteiselle sytolyysille lisäämällä nkg2d-ligandien ja reseptorin DR4: n ekspressiota solun pinnalla sekä vähentämällä dcr1: n ekspressiota solun pinnalla KG-1A-soluissa, ja siihen liittyy TRAIL-reitin aktivointi . Resveratrol pystyy edelleen herkistämään eri syöpäyhteisöjen soluja jälkien aiheuttamalle apoptoottiselle solukuolemalle, kuten neuroblastoomalle, medulloblastoomalle, glioblastoomalle, melanoomalle, t-soluleukemialle, haima -, rinta-ja paksusuolisyövälle (Kuva. 3) . Tässä suhteessa resveratrol tehostaa agonististen reseptorien DR4 ja DR5 androgeeniherkissä ihmisen eturauhasen karsinooma soluissa PC-3 ja DU-145 , mikä parantaa jäljille herkkyyttä ja mahdollisesti helpottaa NK-soluvälitteistä tappamista. Samoin raportoitiin DR4: n ja DR5: n pintaekspression lisääntymistä JÄLKIRESISTENTEISSÄ ihmisen eturauhasen adenokarsinooma lncap-soluissa ilman eroa DcR1/2: n kanssa 48 tunnin resveratrolihoidon jälkeen. Lisäksi osoitettiin caspase-3: n annosriippuvainen aktivaatio pelkässä resveratrolihoidossa ja caspase-8: n aktivaatio yhdistelmähoidossa resveratrolin ja TRAIL-hoidon kanssa. PC-3: n eturauhassyöpäsoluissa saatiin samanlaisia tuloksia DR4: n ja DR5: n reseptoriekspression lisääntymisestä resveratrolihoidossa 10 µM ja 20 µM 48 tunnin ajan sekä caspase 3 / 8-aktivaatiosta resveratrolihoidossa (0-30 µM) ja TRAIL-hoidossa (25 nM). Ihmisen 1205 Lu metastaattinen melanoomasolut osoittavat resveratrol-riippuvainen parannettu herkkyys TRAIL kautta downregulation antiapoptoottisten proteiinien cFLIP ja Bcl-xL . Resveratroli parantaa myös merkittävästi CD95L: n ilmentymistä hl60-ihmisen leukemiasoluissa ja t47d-rintasyöpäsoluissa 24 tunnin hoidon jälkeen , mikä lisäksi helpottaa NK-soluja laukaisemaan signaloinnista riippuvan apoptoosin. Nieswandt ym. osoitti yhteyden verihiutaleiden aggregaatioon ja syöpäsolujen herkkyyteen NK-soluvälitteiselle hajoamiselle . Tässä suhteessa hiiren ja ihmisen syöpäsolut voivat aktivoida verihiutaleita ja niiden aggregaatiota, mikä korreloi niiden metastaattisen potentiaalin kanssa . Kasvainsolujen ja verihiutaleiden aggregaation vuoksi verenkierrossa olevat kasvainsolut (CTC) voivat päällystyä aggregoiduilla verihiutaleilla ja siten välttyä immuunivasteelta, mikä edelleen helpottaa etäpesäkkeitä. Mielenkiintoista on, että resveratroli välittää annosriippuvaista verihiutaleiden aggregaation estoa vähentämällä integriini gpIIb / IIIa: ta verihiutaleiden kalvolla, joka toimii fibrinogeenireseptorina, joka osallistuu hyytymien muodostumiseen verihiutaleiden välisten siltojen muodostumisen kautta, ja vähentämällä txa2: n tuotantoa, joka aktivoi edelleen verihiutaleita ja siten lisää aggregaatiota cox1-riippuvaisten reittien estämisen kautta . NK-solujen alalla resveratrolilla voisi edelleen olla terapeuttista potentiaalia aggressiivisten NK-soluleukemioiden ja lymfoomien kukistamisessa estämällä konstitutiivisesti aktiivisia signaaliantureita ja transkriptio 3: n (STAT3) signaloinnin aktivaattoreita, mikä osoitettiin Quoc Trungin ja kollegoiden työssä vuonna 2013 .