OMIM-merkintä – # 177200-LIDDLEN oireyhtymä 1; LIDLS1

teksti

numeromerkkiä (#) käytetään tämän kohdan kanssa, koska Liddlen oireyhtymä-1 (LIDLS1) johtuu heterotsygoottisesta mutaatiosta SCNN1B-geenissä (600760), joka koodaa munuaisten epiteelin natriumkanavan (enAC) beeta-alayksikköä kromosomissa 16p12.

Liddlen oireyhtymä on autosomaalinen dominoiva häiriö, jolle on ominaista varhainen suolaherkkyys, hypokalemia, metabolinen alkaloosi sekä plasman reniiniaktiivisuuden ja aldosteronin erityksen tukahduttaminen (yang ym., 2014).

Liddlen oireyhtymän geneettinen heterogeenisuus

Liddlen oireyhtymä-2 (618114) johtuu mutaatiosta SCNN1G-geenissä (600761), joka koodaa enAC-gamma-alayksikköä. Liddlen oireyhtymä-3 (618126) johtuu mutaatiosta SCNN1A-geenissä (600228), joka koodaa enAC-alfa-alayksikköä.

Hanukoglu ja Hanukoglu (2016) toimittivat yksityiskohtaisen selvityksen ENaC-geeniperheestä, mukaan lukien rakenne, toiminta, kudosten jakautuminen ja niihin liittyvät perinnölliset sairaudet.

Liddle ym. (1963) kuvaili hypertensiota, joka liittyi hypokalemiseen alkaloosiin, joka ei johtunut hyperaldosteronismista vaan munuaistubuluksesta. Sairastuneita oli kolme sukupolvea, joiden välisistä välityksistä ei ole tietoa. Botero-Velez ym. (1994) esitti indeksijutun seurannan. Hän oli 16-vuotias vuonna 1960, kun häntä tutkivat Liddle et al. (1963) ja todettu olevan verenpainetauti ja hypokaleeminen metabolinen alkaloosi. Eräällä 14-vuotiaalla veljellä ja 19-vuotiaalla sisarella oli samat poikkeavuudet. Primaarisen aldosteronismin poissulkeminen johtui siitä, että heidän erittymisensä virtsaan oli vähäistä, vaikka he olivatkin vähäsuolaisella ruokavaliolla. Muiden mineralokortikoidien nauttimisen tai liikaerityksen poissulkeminen johtui siitä, että syljessä ja hiessä havaittiin korkea natrium-kaliumsuhde, spironolaktonin puutteellinen vaikutus elektrolyyttieritykseen ja hypertensioon sekä glukokortikoidimetaboliittien normaali erittyminen virtsaan. Munuaisten vajaatoiminta kehittyi lopulta propositalle, joka sai ruumiillisen munuaissiirron vuonna 1989, jonka jälkeen hänen häiriönsä parani normalisoimalla aldosteronin ja reniinin suolarajoitusvasteet.

Rodriguez et al. (1981), Wang et al. (1981), Nakada et al. (1987), ja muut vahvistivat alkuperäisen kuvauksen Liddle et al. (1963) ja osoitti, että amiloridi ja triamtereeni, mutta ei spironolaktoni, olivat tehokkaita hoitoja hypertensioon ja hypokalemiaan potilailla, joilla on tämä oireyhtymä niin kauan kuin natriumin saanti ravinnosta oli rajoitettu. Gardner ym. (1971)ja Wang et al. (1981) havaitsi Liddlen oireyhtymää sairastavien potilaiden lisääntyneen natriumin tulon punasoluihin, mutta solukalvon läpäisevyys natriumiin ei yleistynyt.

Hansson ym. (1995) kuvaili afroamerikkalaista kindrediä (K242), jolla oli Liddlen oireyhtymä, jossa proband oli 11-vuotias tyttö, jolla oli kohonnut verenpaine 18 kuukauden iästä lähtien. Hänellä esiintyi myös hypokalemiaa ja hän tukahdutti plasman reniiniaktiivisuuden ja aldosteronipitoisuuden. Hänen verenpaineensa ei kestänyt hoitoa, mutta parani lopulta triamtereenillä vähäsuolaisen ruokavalion yhteydessä. Myös hänen 13-vuotiasta veljeään hoidettiin triamtereenillä ja vähäsuolaisella ruokavaliolla. Heidän äitinsä, jolla oli diagnosoitu vaikea verenpainetauti ja hypokalemia 15-vuotiaana, sai 21-vuotiaana aivoinfarktin, joka jätti hänelle lievän oikean puolen jäännösheikkouden.

Tamura ym. (1996) restudied 2 japanilaista veljestä, joilla on Liddlen oireyhtymä, jotka alun perin raportoivat Matsui et al. 1976) 17-ja 21-vuotiaina. Eräällä veljellä oli nefroskleroosin aiheuttama krooninen munuaisten vajaatoiminta, ja hän joutui hemodialyysiin 37-vuotiaana. Toinen veli sai verenpainelääkkeitä 41-vuotiaana, ja hänellä oli 17-vuotias sairastunut poika. Veljesten äidillä oli todettu korkea verenpaine, ja hän oli hemodialyysissä kroonisen munuaisten vajaatoiminnan vuoksi ennen kuolemaansa 72-vuotiaana. Lisäksi kahdella sisarella oli myös kohonnut verenpaine, jossa oli alhainen plasman aldosteronipitoisuus, vaikka he eivät olleet hypokaleemisia. Tamura ym. (1996) totesi, että hypokalemia ei ole yleinen löydös sairastuneiden yksilöiden keskuudessa, kuten oli havaittu alkuperäisessä Liddle sukutaulu (Botero-Velez et al., 1994).

Findling ym. (1997) raportoi suuresta sukulaislajista (K176), jossa 8 elävällä ja 2 kuolleella perheenjäsenellä oli Liddlen oireyhtymä. Proband oli 16-vuotias tyttö, jolla diagnosoitiin esikouluiässä kohonnut verenpaine, jonka verenpaine vaihteli välillä 136/114-142/100 mmHg. Tutkimus paljasti ajoittaista lievää hypertensiota ja hypokalemiaa sekä vähäistä plasman reniiniaktiivisuutta ja aldosteronitasoja. Hänen äidillään ja 2 äidin tädillä oli suvussa varhain alkanut hypertensio, joista 1 sai sydäninfarktin 44-vuotiaana; 2 useammalla äidin tädillä oli raskauteen liittyvä hypertensio. Probandin äidinpuoleinen isoisä kuoli hypertensiivisen sydän-ja verisuonitaudin komplikaatioihin 70-vuotiaana, ja hänen äitinsä sairasti pitkään verenpainetautia ja kuoli aivohalvaukseen 90-vuotiaana. Nuorin sairastunut perheenjäsen oli 2 – vuotias ja hänen verenpaineensa oli yli 90.prosenttipisteen ikään ja sukupuoleen nähden; hänen plasman reniiniaktiivisuutensa ja aldosteronipitoisuutensa olivat alle havaitsemisrajan. Kirjoittajat havaitsivat vaihtelua vakavuuden hypertensio ja hypokalemia tässä suvussa, ja ehdotti, että Liddle oireyhtymä voi olla alidiagnosoitu potilailla, joilla on lievä essentiaalinen hypertensio.

Jeunemaitre et al. (1997) raportoi perheestä, jossa äidillä ja hänen 3 pojallaan oli Liddlen oireyhtymä ja heterotsygoottinen mutaatio SCNN1B-geenissä. Kaikilla 4 potilaalla oli varhain alkanut keskivaikea tai vaikea hypertensio sekä lievä hypokalemia ja plasman reniini-ja aldosteronipitoisuuksien suppeneminen. Amiloridin 10 mg: n vuorokausiannos kahden kuukauden ajan normalisoi kaikkien 4 potilaan verenpaineen ja plasman kaliumpitoisuuden, kun taas plasman ja virtsan aldosteronipitoisuudet pysyivät alhaisina. Samanlainen kuvio havaittiin 11 vuoden seurannan jälkeen. Monet äidin sukulaisista olivat saaneet aivoinfarktin tai äkkikuoleman ennen 60 vuoden ikää.

arvostelua

Scheinman ym. (1999) tarjosi kattavan katsauksen munuaisten elektrolyyttikuljetuksen geneettisistä häiriöistä. Jokainen tarkastelluista oireyhtymistä osoitti molekyyli-ja geenitekniikoiden voiman ihmisen sairauden taustalla olevan patofysiologian määrittelyssä. Kandidaattigeenin lähestymistapaa sovellettiin suoraan esimerkiksi Liddlen oireyhtymässä ja tyypin I pseudohypoaldosteronismissa (264350).

Liddlen oireyhtymää sairastavien henkilöiden kliiniset poikkeavuudet voidaan korjata vähäsuolaisella ruokavaliolla ja distaalisen nefronin epiteelin natriumkanavan antagonisteilla, mutta mineralokortikoidireseptorin antagonistit eivät paranna niitä. Nämä piirteet viittasivat siihen, että näiden potilaiden hypertensio johtuu liiallisesta natriumin takaisinimeytymisestä munuaisissa. Botero-Velez ym. (1994) ehdotti, että minkä tahansa epiteelin natriumkanavakompleksin komponentin konstitutiivinen aktivaatio tai mineralokortikoidireseptorin konstitutiivinen aktivaatio, erityisesti keräävässä tubuluksessa, voisi selittää oireyhtymän.

Snyder ym. (1995) tutki mekanismia, jolla beeta-ja gamma-alayksiköiden C-terminaalin katkaisu muuttaa munuaisten epiteelin natriumkanavan toimintaa. He tunnistivat natriumkanavan Kaikkien 3 alayksikön C-terminaalissa säilyneen motiivin, joka mutatoituessaan toisti Liddlen katkaisujen vaikutuksen. Lisäksi sekä C-terminaalin katkaisu että säilyneen C-terminaalisen motiivin mutaatio lisäsivät beta-alayksikön C-terminaalin sisältävien kimeeristen proteiinien pinta-ekspressiota. Siten poistamalla säilynyt motiivi, mutaatiot Liddlen oireyhtymässä lisäsivät natriumkanavien määrää apikaalisessa kalvossa, mikä lisää munuaisten natriumin imeytymistä ja luo alttiuden verenpaineelle.

Xenopus-munasolututkimuksissa, Abriel et al. (1999) osoitti, että villityypin nedd4 (602278) yliekspressio yhdessä epiteelin natriumkanavan (enAC) kanssa esti kanavan toimintaa. Nämä vaikutukset riippuivat ENaC: n C-terminaalisista py-motiiveista, ja muutokset kanavan aktiivisuudessa johtuivat kokonaan enAC-lukujen muutoksista plasmakalvossa. Abriel ym. (1999) totesi, että Nedd4 on enAC: n negatiivinen säätelijä, ja ehdotti, että Liddlen oireyhtymässä havaittu nedd4: n sitoutumiskohtien häviäminen enAC: ssä voisi selittää kanavan lukumäärän lisääntymisen solun pinnalla, distaalisen nefronin aiheuttaman natriumin resorption lisääntymisen ja siten verenpainetaudin.

Baker ym. (1998) mittasi transnasaalista potentiaalieroa 3 veljeksellä, joilla oli geneettisesti todistettu Liddlen syndrooma, heidän sisarellaan, jolla ei ollut vaikutusta, ja 40 normotensiivisellä kontrollilla. Epiteelin natriumkanavaaktiivisuuden lisääntyminen ja natriumin reabsorption lisääntyminen munuaisten distaalisessa tubuluksessa ovat perustana liddlen oireyhtymän hypertensiolle. Potilailla tehdyt mittaukset olivat ensimmäinen In vivo osoitus natriumkanavan aktiivisuuden lisääntymisestä Liddlen oireyhtymässä. Nenän potentiaalierojen mittausten pitäisi tarjota yksinkertainen Kliininen testi Liddlen oireyhtymälle.

tutkimuksissa, jotka koskivat alun perin Liddlen et al: n raportoimaa perheen laajennettua sukutaulua. (1963), Botero-Velez et al. (1994) osoitti autosomaalinen dominoiva periytyminen useita tapauksia mies-mies transmission.

in studies of the kindred originally described by Liddle et al. (1963), Shimkets et al. (1994) osoitti, että häiriö liittyy täydellisesti geeniin, joka koodaa epiteelin natriumkanavan beeta-alayksikköä kromosomissa 16.

sairastuneilla heimon jäsenillä, jotka Liddle et al. (1963), Shimkets et al. (1994) havaitsi ennenaikaisen pysäytyskodonin (R564X; 600760.0001) munuaisepiteelin natriumkanavan beta-alayksikössä, joka katkaisi proteiinin sytoplasmisen C-Terminuksen. Analyysi koehenkilöistä, joilla häiriö oli 4 muuta sukua, osoitti joko ennenaikaista lopettamista tai kehyksensiirtoa mutaatioita samassa C-terminaalisessa domainissa. (Gardner et al. (1971).)

Afroamerikkalaisella äidillä ja 2 lapsella (kindred K242), joilla on Liddlen oireyhtymä, Hansson et al. (1995) seuloi viimeisen koodaavan eksonin sekä SCNN1B-että SCNN1G-geeneistä SSCP: llä ja yksilöi heterotsygoottisuuden MISSENSE-mutaatiolle SCNN1B: ssä (P616L; 600760.0002), joka erottautui täysin suvussa esiintyvään sairauteen eikä sitä löytynyt 1000 kontrollista. Koska haplotyyppianalyysi paljasti, että mutaatio syntyi de novo äidissä, kirjoittajat päättelivät, että sukuhistorian puuttumista ei tulisi käyttää Liddlen oireyhtymän diagnoosin poissulkemiseen ilmeisesti satunnaisilla potilailla.

4 sairasta SIB:tä ja 1: n poika japanilaisesta perheestä, jolla on Liddlen syndrooma, Tamura et al. (1996) sekvensoi SCNN1B-ja SCNN1G-geenien karboksyyliterminaalin ja tunnisti heterotsygoottisuuden SCNN1B: ssä (Y618H; 600760.0004) esiintyvälle missense-mutaatiolle, joka erottautui taudin kanssa.

suuressa sukukunnassa (K176), jolla on Liddlen oireyhtymä, Findling et al. (1997) seuloi alayksiköt munuaisten amiloridiherkkä epiteelin natrium kanava ja tunnistettu 1-bp lisäys SCNN1B geeni (600760.0005), joka eristäytyi täysin taudin kanssa ja jota ei todettu yli 750 kontrollissa. Ottaen huomioon tässä perheessä esiintyvän kliinisen vaihtelun kirjoittajat päättelivät, että jatkuva hypertensio ja hypokalemia eivät ole pakollisia potilailla, joilla on Liddlen oireyhtymää aiheuttavia mutaatioita. Lisäksi alhainen 24 tunnin virtsan aldosteroni ja / tai plasman aldosteronin epätarkka vaste cosyntropiinille mahdollisti sairastuneiden ja vahingoittumattomien perheenjäsenten täydellisen ja tarkan erottamisen, mikä viittaa siihen, että nämä olisivat hyödyllisiä testejä diagnoosin poissulkemiseksi.

äidillä ja 3 pojalla, joilla on Liddlen oireyhtymä, Jeunemaitre et al. (1997) tunnistettu heterotsygoottisuus 32-bp deleetio scnn1b geeni (600760.0006).

sairastuneilla 3 sukupolven japanilaisen perheen jäsenillä, joilla on Liddlen oireyhtymä, Inoue et al. (1998) identified heterotsygosity for a missense mutation in the SCNN1B geeni (P615S; 600760.0007).

japanilaisella äidillä ja tyttärellä, jolla on Liddlen oireyhtymä, Furuhashi et al. (2005) tunnistettu heterotsygoottisuus MISSENSE-mutaatiolle scnn1b: ssä (P616R; 600760.0008).