opioidit – vaikutusmekanismit

Yhteenveto
morfiinilla tyypilliset opioidit saavat aikaan farmakologisen vaikutuksen, kivunlievityksen mukaan lukien, vaikuttamalla hermosolukalvojen reseptoreihin. Opioidien presynaptista vaikutusta, joka estää välittäjäaineiden vapautumista, pidetään niiden tärkeimpänä vaikutuksena hermostossa. Viimeaikaiset edistysaskeleet opioidireseptorien molekyylibiologiassa ovat vahvistaneet, että opioidireseptoreita on 3 tyyppiä, m, d ja k. kaikki ovat kytkettyinä solunsisäisiin mekanismeihin G-proteiinien kautta. Opioidireseptorien molekyylirakenteen löytäminen tarjoaa tarkempia lähestymistapoja opioidifarmakologian tutkimiseen. Näiden pitäisi johtaa uusien terapeuttiseen käyttöön tarkoitettujen lääkkeiden kehittämiseen.

Johdanto
morfiinilla tyypilliset opioidilääkkeet voivat aiheuttaa voimakasta kivunlievitystä, mielialan muutoksia, fyysistä riippuvuutta, toleranssia ja hedonisen (”palkitsevan”) vaikutuksen, joka voi johtaa pakonomaiseen huumeiden käyttöön. Opioidit vaikuttavat sekä keskus-että ääreishermostossa. Keskushermostossa opioideilla on vaikutuksia monilla alueilla, myös selkäytimessä. Ääreishermostossa opioidien vaikutus sekä myenterisessä pleksissä että suolen seinämän submukoisessa pleksissä on vastuussa opioidien voimakkaasta ummetusta aiheuttavasta vaikutuksesta. Perifeerisissä kudoksissa, kuten nivelissä, opioidit vähentävät tulehdusta.

opioidien vaikutusmekanismin ymmärtämisessä on edistytty merkittävästi. Tärkeimmät viimeaikaiset edistysaskeleet ovat olleet opioidien (opioidireseptorien) reseptorien Kloonaus ja karakterisointi, opioidien solutoiminnan tuntemuksen lisääntyminen ja opioidien vaikutuspaikkojen tunnistaminen aivoissa.

opioidireseptorit
opioidit vaikuttavat neuroneihin vaikuttamalla hermosolukalvoilla oleviin reseptoreihin. Kolme opioidireseptorin päätyyppiä, m, d ja k (mu, delta ja kappa), määriteltiin farmakologisesti useita vuosia sitten. Viime aikoina on kloonattu 3 opioidireseptoria ja kuvattu niiden molekyylirakenteita. Nämä reseptorit kuuluvat suureen reseptoriperheeseen, jossa on 7 transmembrane-ulottuvaa aminohappodomeenia (Kuva. 1).

farmakologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että luonnossa esiintyvä opioidipeptidi, B-endorfiini, vuorovaikuttaa ensisijaisesti m-reseptoreihin, enkefaliinit d-reseptoreihin ja dynorfiini k-reseptoreihin (Taulukko 1). Morfiinilla on huomattavasti suurempi affiniteetti m-reseptoreihin kuin muilla opioidireseptoreilla. Opioidiantagonisti naloksoni estää kaikkia opioidireseptoreita, mutta sillä on suurin affiniteetti m-reseptoreihin. Kaikki 3 reseptoria tuottavat kivunlievitystä, kun opioidi sitoutuu niihin. K-reseptorien aktivaatio ei kuitenkaan tuota yhtä paljon fyysistä riippuvuutta kuin m-reseptorien aktivointi.

Kuva. 1

kaavio ihmisen m-opioidireseptorista. Aminohappojen ketjut näkyvät mustina viivoina. 7 transmembrane-ulottuu verkkotunnuksia (jokainen sisältää 20 tai enemmän aminohappoja) on esitetty sylinterit.

Table 1 Selectivity of naturally occurring opioid peptides and opioid drugs for opioid receptors
	u	Receptor d	k
Opioid peptides
b endorphin Leu-enkephalin Met-enkephalin Dynorphin Opioid drugs Agonists Morphine Codeine Pethidine Fentanyl Partial/mixed agonists Pentazocine Buprenorphine Antagonists Naloxone Naltrexone	+++ + ++ ++ +++ + ++ +++ + ± ± ± +++ +++	+++ +++ +++ + + + + + + – ++ ++	+++ – – +++ ++ + + – ± ± – ++ ++
± indicates partial agonist The number of + or ± indicates potency

The opioid receptors and many muut kalvoreseptorit ovat yhteydessä guaniininukleotidia sitoviin proteiineihin, joita kutsutaan G-proteiineiksi. G-proteiinit koostuvat 3 alayksiköstä (a, b ja g). Kun reseptori on miehitetty, a-alayksikkö on irrotettu ja muodostaa kompleksin, joka vuorovaikuttaa solujärjestelmien kanssa aikaansaaden vaikutuksen (Fig. 2).

Kuva. 2

G-proteiinien toiminta. Lepoolosuhteissa guanosiinidifosfaattiin (GDP) liittyy a-alayksikkö. Kun opioidi sitoutuu reseptoriin, GDP irtoaa a-alayksiköstä ja tilalle tulee guanosiinitrifosfaatti (GTP). Tämä saa aikaan konformaatiomuutoksen, joka saa opioidin irtautumaan reseptorista. GTP: hen sitoutunut a-alayksikkö myös eroaa B-ja g-alayksiköistä ja vuorovaikuttaa efektin tuottavan solun sisäisen järjestelmän (efektori) kanssa. A-alayksikön luontainen entsymaattinen aktiivisuus aiheuttaa sen, että GTP muuttuu takaisin BKT: ksi ja A-alayksikkö yhdistyy nyt B-ja g-alayksiköihin palauttaakseen kompleksin normaalitilaansa.

g-proteiineja on löydetty useita eri tyyppejä. Tyypit, joihin opioidireseptorit on kytketty, aiheuttavat inhibitorisia vaikutuksia neuroneissa.

opioidien vaikutus hermosoluihin
opioideilla on vaikutusta kahdessa kohdassa, presynaptisessa hermopäätteessä ja postsynaptisessa hermosolussa. Opioidien postsynaptiset vaikutukset ovat yleensä estäviä. Opioidien presynaptinen vaikutus on estää välittäjäaineiden vapautumista, ja tätä pidetään niiden tärkeimpänä vaikutuksena hermostossa. Opioidin lopullinen vaikutus aivoissa on kuitenkin seurausta paitsi sen vaikutuksesta useisiin presynaptisiin kohtiin sekä inhibitorisissa että eksitatorisissa neuroneissa, myös sen postsynaptisista vaikutuksista. Esimerkiksi välittäjäaineen vapautumisen presynaptinen esto voi aiheuttaa kiihottavia vaikutuksia kohdehermosolussa, jos välittäjäaine normaalisti tuottaa inhiboivan vaikutuksen. Jos opioidilla on kuitenkin myös postsynaptinen inhibitorinen vaikutus kohdehermoon, eksitatorisia vaikutuksia ei välttämättä esiinny. Siten opioidireseptorien sijainti ja tiheys hermosolussa määrittää opioidien kokonaisvaikutuksen hermosoluun.

hermosto koostuu monentyyppisistä neuroneista, jotka eroavat toisistaan kokonsa, muotonsa, toimintansa ja päätteistään vapautuvien välittäjäaineiden kemiallisen luonteen vuoksi kuljettamaan informaatiota muihin neuroneihin. M-reseptoreihin vaikuttamalla morfiini estää useiden eri välittäjäaineiden, kuten noradrenaliinin, asetyylikoliinin ja neuropeptidin, substanssi P: n vapautumista.

opioidit ja kipureitit
kipuun liittyy yleensä voimakkaiden mekaanisten tai lämpöärsykkeiden tai kudosvaurion tai tulehduksen vapauttamien kemikaalien aiheuttama lisääntynyt aktiivisuus primaarisissa aistineuroneissa. Kipuaistimukseen osallistuvat primääriset aistineuronit vapauttavat pääasiassa substanssi P: tä ja glutamaattia selkäytimen dorsaalitorvessa. Nociceptiivinen informaatio välittyy aivoihin spinothalamic Tractsin kautta. Tämä nouseva tieto voi aktivoida keskiaivojen periaqueduktaalin harmaalta alueelta laskeutuvia reittejä, jotka estävät dorsaalisen sarven toiminnan.

opioidireseptoreita on monilla kivun siirtoon ja säätelyyn osallistuvilla hermoston alueilla, kuten primaarisissa afferenteissa hermosoluissa, selkäytimessä, keskiaivoissa ja talamuksessa. Luonnossa esiintyvien opioidipeptidien fysiologinen rooli kivun siirtymisen säätelyssä ei ole selvä. Patologisissa olosuhteissa endogeeninen opioidijärjestelmä kuitenkin aktivoituu.

opioidilääkkeet aiheuttavat analgesiaa useilla hermoston tasoilla vaikuttavilla vaikutuksilla, erityisesti estämällä välittäjäaineiden vapautumista selkäytimen primaarisista afferenteista ja aktivoimalla alenevia inhibitorisia kontrolleja keskiaivoissa.

merkittävä edistysaskel kipumekanismien ymmärtämisessä on ollut sen tunnustaminen, että jatkuva toiminta nociseptiivisissä väylissä voi johtaa perusteellisiin muutoksiin primaaristen afferenttien neuronien välittäjäainetasoissa ja muutoksiin herkkyydessä opioidianalgesialle. Neuropaattiseen kipuun liittyy siis alentunut opioidiherkkyys, kun taas tulehdukselliseen kipuun voi liittyä lisääntynyt herkkyys opioideille. Lisäksi kroonisissa kiputiloissa esiintyvien kipuherkkyyden muutosten on katsottu johtuvan glutamaatti NMDA-reseptorin aktivoitumisesta.

opioidi-inhibitio neurotransmitterin vapautumisesta neuroneista
neurotransmitterin vapautumista neuroneista edeltää yleensä hermopäätteen depolarisaatio ja Ca++: n tulo jänniteherkkien Ca++ – kanavien kautta. Lääkkeet voivat estää välittäjäaineiden vapautumista vaikuttamalla suoraan Ca++ – kanaviin vähentäen Ca ++: n sisäänpääsyä tai epäsuorasti lisäämällä ulospäin suuntautuvaa k + – virtaa lyhentäen siten repolarisaatioaikaa ja aktiopotentiaalin kestoa. Opioidit aiheuttavat molemmat nämä vaikutukset, koska opioidireseptorit ovat ilmeisesti kytkettyinä G-proteiinien kautta suoraan K+-kanaviin ja jänniteherkkiin Ca++ – kanaviin. Opioidit vaikuttavat myös muihin solunsisäisiin efektorimekanismeihin, joista tärkein on adenylaattisyklaasijärjestelmä (Fig. 3).

Kuva.

opioidien on ehdotettu estävän välittäjäaineiden vapautumista estämällä kalsiumin sisäänpääsyä, tehostamalla kaliumionien ulospääsyä tai estämällä adenylaattisyklaasia (AC), entsyymiä, joka muuttaa adenosiinitrifosfaatin (ATP) sykliseksi adenosiinimonofosfaatiksi (cAMP).

vähentynyt Ca++ – merkintä
Jänniteherkät kanavat aktivoituvat vain, kun hermosolu depolarisoituu. Jänniteherkkiä Ca++ – kanavia tunnetaan kolme tyyppiä: kalsiumkanavan salpaajille herkkä L-tyyppi (suuri konduktanssi), t-Tyyppi (pieni konduktanssi) ja n-tyyppi (väli-konduktanssi). Opioidit inhiboivat N-tyypin Ca++ – kanavia ja siten estävät välittäjäaineiden vapautumista. Tämä vaikutus ei yksin selitä täysin opioidien vaikutusta välittäjäaineiden vapautumiseen.

K+
: n lisääntynyt ulospääsy tunnetaan nykyään monia k+-kanavia, joista osa on jänniteherkkiä ja osa herkkiä solunsisäisille aineille. Opioidit avaavat jänniteherkkiä K+ – kanavia ja siten lisäävät K+: n ulospäin suuntautuvaa liikettä neuroneista. Tämä vaikutus esiintyy useilla aivoalueilla sekä selkäytimessä ja myenterisessä pleksissä. K+: n lisääntynyt ulospäin suuntautuva liike on todennäköisin mekanismi opioidien aiheuttamalle neuronien hyperpolarisaatiolle ja inhibitiolle koko hermostossa. On kuitenkin vielä vahvistettava lopullisesti, että tämä mekanismi osallistuu myös opioidien presynaptiseen vaikutukseen, joka estää välittäjäaineiden vapautumista.

adenylaattisyklaasin esto
adenylaattisyklaasi on entsyymi, joka hajottaa adenosiinitrifosfaattia (ATP) muodostaen syklistä adenosiinimonofosfaattia (cAMP). Kaikki 3 opioidireseptorityyppiä liittyvät adenylaattisyklaasiin. Adenylaattisyklaasin estyminen voi johtaa välittäjäaineiden vapautumisen estymiseen.

toleranssi ja riippuvuus
toleranssi ja riippuvuus johtuvat kroonisesta altistumisesta morfiinille ja muille opioideille enemmän kuin mikään muu lääkeryhmä. Toleranssi tarkoittaa, että vaikutuksen aikaansaamiseksi tarvitaan suurempia opioidiannoksia. Kun toleranssi on hyvin huomattava, myös opioidilla saavutettava maksimivaste pienenee. Toleranssi johtuu pääasiassa reseptorien desensitisaatiosta, joka johtuu opioidireseptorien funktionaalisesta irrottamisesta G-proteiineista ja siten reseptorien irrottamisesta niiden efektorijärjestelmistä. Tämän herkistämisen mekanismia ei kuitenkaan vielä täysin ymmärretä.

vaikka riippuvuuteen yleensä liittyy toleranssi, ne ovat erillisiä ilmiöitä. Riippuvuus naamioidaan, kunnes opioidilääke poistuu reseptoreistaan joko lopettamalla lääkkeen käyttö tai antamalla opioidireseptoriantagonisti kuten naloksoni. Tämän jälkeen seuraa vetäytyminen tai pidättäytyminen. Vieroitusvaste on hyvin monimutkainen ja siihen liittyy monia aivoalueita. Riippuvuus tapahtuu paljon nopeammin kuin toleranssi, ja naloksonin saostama vieroitusoireyhtymä voi ilmetä ihmisillä kerta-annoksen morfiinia jälkeen. Adenylaattisyklaasi on jo pitkään ollut osallisena opioidivieroituksessa, ja adenylaattisyklaasin aktiivisuuden on havaittu lisääntyneen kroonisen morfiinihoidon jälkeen locus ceruleuksessa, keskeisessä noradrenergisessä soluryhmässä, jolla katsotaan olevan merkittävä rooli opioidivieroituksessa. Muiden aivoalueiden mekanismit ovat kuitenkin vielä selvittämättä.

johtopäätös
välittäjäaineiden vapautumisen estoa pidetään opioidien kliinisten vaikutusten pääasiallisena vaikutusmekanismina. Laajasta tutkimuksesta huolimatta käsitys morfiinin ja muiden opioidien soluvaikutuksista on kuitenkin puutteellinen. Tämä on yllättävää ryhmälle lääkkeitä, joilla on niin voimakkaita vaikutuksia, ja se heijastaa neurotransmitterin vapautumiseen liittyvien mekanismien monimutkaisuutta. Opioidien välittäjäaineiden vapautumisen estomekanismeja koskevien nykyisten hypoteesien vahvistamisen on odotettava tarkempien menetelmien soveltamista. Opioidireseptorien molekyylibiologian viimeaikaiset edistysaskeleet lupaavat merkittävää edistystä opioidifarmakologiassa, ja niiden pitäisi auttaa opioidien löytämisessä entistä selektiivisemmin.

Jatkoluku
Akil H, Simon EJ, toimittajat. Opioidit I ja II. kokeellisen farmakologian käsikirja. Berliini: Springer-Verlag, 1993; vol. 104.

Reisine T, Bell GI. Opioidireseptorien molekyylibiologia. Trends Neurosci 1993;16: 506-10.

Dickenson AH. Missä ja miten opioidit vaikuttavat? Proceedings of the 7th World Congress on Pain. Julkaisussa: Gebhart GF, Hammond DL, Jensen TS, editors. Progress in pain research and management, Vol. 2. Seattle: IASP Press, 1994: 525-52.