Parasympatomimetics

Areca fruits and seeds contain various biochemical substances including polyfenols, fats, vitamins, and parasympatomimetic alkaloids. Polyfenolit muodostuvat pääasiassa flavonoideista ja tanniineista, kuten katekiinista, epikatekiinista, leusosyanidiinista, kversetiinistä ja sen metaboliitista isorhamnetiinista, liquiritigeniinistä, resveratrolista ja 5,7,4′-trihydroksi-3′,5′-dimetoksiflavonista. Fats mainly include myristic acid, lauric acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, dodecanoic acid, decanoic acid, tetradecanoic acid and hexadecanoic acid, vanillic acid, gallic acid, ferulic acid, de-O-methyllasiodiplodin, beta-sitosterol, cycloartenol, stigmasta-4-en-3-one, and 5,8-epidioxiergosta-6-22-dien-3beta. Minerals include calcium, phosphorus, and iron while vitamins include B6 and C. Alkaloideja ovat arekoliini, arekaidiini, guvakoliini, guvasiini, isoguvasiini ja koliini (Arekaidiini ja guvasiini ovat peräisin arekoliinista ja guvakoliini vastaavasti hydroksyloimalla kalkin läsnä ollessa) (Kuva 1 ja taulukko 1) (Chandak, Chandak, & Rawlani, 2013; Senthil Amudhan, Hazeena Begum, & Hebbar, 2012; Yang et al., 2012). Arekoliini, Arecan runsain alkaloidi, toimii epäselektiivisenä muskariini-ja nikotiinireseptorin agonistina. Se vastaa areca-valmisteiden parasympatomimeettisistä vaikutuksista (Coppola & Mondola, 2012). Toisin kuin arekoliini ja guvakoliini, arekaidiini ja guvasiini toimivat kilpailevina gamma-aminovoihapon (GABA) sisäänoton estäjinä. Ne kulkeutuvat enterosyyttien kalvon läpi h+-kytketyn aminohapon kuljettajaproteiini 1: n (PAT1, SLC36A1) kautta, joka ilmenee suolen epiteelissä. Arekaidiini näyttää olevan pääasiallinen syy Arecan aiheuttamiin psykotrooppisiin vaikutuksiin. Sitä vastoin isoguvasiini on osoittautunut GABA-reseptorin agonistiksi (Voigta et al., 2013). Lisäksi isoguvasiinilla, gallushapolla, parkkihapolla ja diosgeniinillä on todettu asetyylikoliiniesteraasia estävä vaikutus in vitro (Taulukko 2) (Ghayur et al., 2011). Masennuksen eläinmalleissa tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että Arecan alkoholi-ja vesifraktiot voivat tuottaa masennuslääkkeinä sekä monoamiinioksidaasi A: n eston että serotoniinin ja noradrenaliinin vapautumisen kautta. Kun kuitenkin otetaan huomioon, että tutkitut areca-alkaloidit eivät pystyneet tuottamaan näitä vaikutuksia, on todennäköistä, että masennuslääkkeiden aktiivisuus liittyy polyfenolien aktiivisuuteen (Kuvat 2 ja 3) (Abbas et al., 2013; Dar & Khatoon, 2000). Lukuisat todisteet ovat osoittaneet, että Arecan etanoliuute vaikuttaa antioksidatiivisesti, vapaiden radikaalien keräämiseen ja verihiutaleiden toimintaan (Ghayur et al., 2011; Jeng et al., 2002; Senthil Amudhan et al., 2012). Antioksidatiivinen aktiivisuus näyttää olevan samanlainen kuin tokoferolin tuottama ja suurempi kuin askorbiinihapon tuottama (Kim, Kim, Kim, & Heo, 1997). Lisäksi Areca-uutteiden anti-inflammatorisia ja analgeettisia vaikutuksia on testattu myös prekliinisissä tutkimuksissa (Khan et al., 2011). Toisaalta perifeerisen veren mononukleaarisilla soluilla tehdyissä tutkimuksissa on havaittu, että areca-uutteet voivat aiheuttaa tulehdusta, joka lisää prostaglandiinin E2, tuumorinekroositekijän α, interleukiini-1α, interleukiini-1β, interleukiini-6 ja interleukiini-8 eritystä ja lisää sekä syklo-oksygenaasi-2: n että ydinvoiman redox-herkän tekijän NF-kB ilmentymistä. Ottaen huomioon, että tulehdusta vaimentavat antioksidantit, kuten kurkumiini, on todennäköistä, että tämä vaikutus liittyy oksidatiiviseen stressiin (Chang et al., 2009, 2013). Tutkimus hiirillä, joille annettiin Areca-uutteita vatsaonteloon, osoitti, että tymosyyttien elinkelpoisuus heikkeni merkittävästi annosriippuvaisesti. Hiirillä, joita hoidettiin areca-uutteiden annoksella 25 mg/kg, tymosyyttien kokonaismäärä ja kateenkorvan CD4+CD8+ – solujen osuus vähenivät selvästi. Sen sijaan CD4−ja CD8− yksittäisten positiivisten solujen sekä CD4-CD8-solujen osuus lisääntyi merkittävästi. Lisäksi areca-uutteet tukahduttivat interleukiini-2: n tuotannon ja indusoivat apoptoosin kateenkorvan T-soluissa kasapaasi-3: n ja apoptoosia indusoivan tekijän aktivoinnin kautta (Lee, Lin, Liu, Jan, & Wang, 2014). Tämä ristiriita saattaa selittyä sillä, että fenolifraktiolla ja alkaloideilla on vastakkaiset vaikutukset tulehdukseen ja oksidatiiviseen aktiivisuuteen. Tämän hypoteesin mukaisesti sekä ihmisen napalaskimon endoteelisoluilla että rotan aivokuoren neuroneilla tehdyissä tutkimuksissa havaittiin, että arekoliini voi tuottaa sytotoksisuutta, joka lisää oksidatiivista stressiä (Hung et al., 2011; Shih et al., 2010). Lisäksi ihmisen keratinosyyteillä tehdyt tutkimukset korostivat, että suun syöpä ja submukoinen fibroosi, jotka liittyvät Arecan krooniseen pureskeluun, johtuvat arekoliinin ja muiden alkaloidien aiheuttamasta tulehduksesta ja oksidatiivisesta stressistä (Jeng et al., 2003; Thangjam & Kondaiah, 2009). B16-melanoomasoluilla tehty tutkimus on osoittanut, että areca-uute voi estää melaniinin synteesiä (Lee & Choi, 1999). Syövän esiasteita pahentaa lysyylioksidaasin aktivoituminen. lysyylioksidaasi on kuparin aktivoima entsyymi, joka on kriittinen kollageenin ristisilloittumiselle ja solunulkoisen matriisin järjestymiselle. Areca sisältää voimakkaan määrän kuparia, joka pystyy aktivoimaan tämän entsyymin (Shieh et al., 2009). Lisäksi on osoitettu hyaluronidaasin, elastaasin ja tyrosinaasin aktiivisuuden estyminen sekä kollageenisynteesin ja fibroblastien proliferaation lisääntyminen. Näiden ominaisuuksien vuoksi Arecan fenolista fraktiota on ehdotettu mahdolliseksi kosmetiikan antiaging-aineeksi (Lee & Choi, 1999; Lee, Cho, Park, & Choi, 2001). Schwannin soluilla tehty in vitro-tutkimus osoitti, että arekoliini suosi solujen selviytymistä ja kasvua verrattuna väliaineella hoidettuihin kontrolleihin. Kirjoittajat arvioivat myös arekoliinin vaikutuksia ääreishermojen uudistumiseen in vivo. He osoittivat, että arekoliini lisäsi myelinoituneiden aksonien määrää ja tiheyttä, mikä viittaa mahdolliseen käyttöön vaikeiden ääreishermovammojen hoidossa (Lee, Yao, Hsu, Chen, & Wu, 2013). Arecan antimikrobista vaikutusta on tutkittu lukuisissa prekliinisissä tutkimuksissa. Syljen pieneliöitä koskevassa tutkimuksessa havaittiin, että Arecan tanniinifraktiossa oleva parkkihappo esti Streptococcus salivariuksen, Streptococcus mutansin ja Fusobacterium nucleatumin kasvua annosajasta riippuvalla tavalla (de Miranda, van Wyk, van der Biji, & Basson, 1996). Lisäksi Areca: n fenolifraktio esti S. mutansin kasvua 5′-nukleotidaasin eston kautta (Iwamoto et al., 1991). S. mutansin kasvua estivät myös eräät arekassa esiintyvät rasvahapot kuten myristiinihappo ja öljyhappo. Procyanidiinit pystyivät sen sijaan estämään S. mutaneissa (Hada, Kakiuhi, Hattori, & Namba, 1989) esiintyvää glukosyylitransferaasia. Lopuksi alustavat teokset ovat havainneet, että areca-uutteet voivat tuottaa hypoglykemiaa, kolesterolin ja triglyseridien imeytymistä, verenpainetta alentavaa aktiivisuutta ja alusta rentouttavaa vaikutusta. Erityisesti eräässä diabeteksen eläinmallissa tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että Areca: n alkaloidiuutteiden ihonalainen anto määritti 4-6 tuntia kestävän hypoglykemian (Chempakam, 1993). Lisäksi eläinmalleissa tehdyt tutkimukset osoittivat, että Areca-ravintolisät vähensivät kolesterolin ja triglyseridien imeytymistä estämällä sekä haiman kolesteroliesteraasia että asyyli-CoA-kolesteroliasyylitransferaasia (Byun, Kim, Jeon, Park, & Choi, 2001; Jeon et al., 2000; Park, Jeon, Byun, Kim, & Choi, 2002). Vastaavasti hiiren 3T3-L1-preadiposyyteillä tehty tutkimus osoitti, että arekoliini esti adipogeenista erilaistumista ja indusoi adenylyylisyklaasista riippuvaista lipolyysiä aiheuttaen hyperlipidemiaa, hyperglykemiaa ja insuliiniresistenssiä (Hsu et al., 2010). Areca-uutteiden annosriippuvainen verenpainetta alentava vaikutus on osoitettu rotilla. Tämä vaikutus oli noin viisi kertaa voimakkaampi kuin vertailulääkkeenä käytetyn kaptopriilin vaikutus. Arecasta uutetut tanniinit ovat In vitro tuottaneet voimakkaan angiotensiiniä konvertoivan entsyymin inhibitorisen vaikutuksen (Inokuchi et al., 1986). Lisäksi arekoliinin on osoitettu voivan tuottaa relaksanttivaikutusta ihmisen napanuoriin typpioksidin tuotannon aktivoinnin kautta (Kuo et al., 2005). Arekoliini voi kuitenkin myös estää endoteelisolujen kasvua aiheuttaen endoteelihäiriön, joka saattaa liittyä vaikeisiin verisuonitauteihin (Kuo et al., 2005).

Kuva 1. Areca-alkaloideja.

Areca sisältää seuraavia alkaloideja: arekoliini, arekaidiini, guvakoliini, guvasiini, isoguvasiini ja koliini. Arekaidiinia ja guvasiinia saadaan vastaavasti arekoliinista ja guvakoliinia hydroksyloimalla kalkin läsnä ollessa (Chandak et al., 2013; Senthil Amudhan et al., 2012; Yang et al., 2012).

Figure 2. Neurobiological targets of all phytochemical compounds of the areca plant.

Areca-kasvi sisältää erilaisia fytokemikaaleja, kuten polyfenoleja, rasvoja, vitamiineja ja parasympatomimeettialkaloideja, jotka vaikuttavat erilaisiin neurobiologisiin kohteisiin. Kuvassa luetellaan kaikki kohteet (Abbas et al., 2013; Chandak et al., 2013; Coppola & Mondola, 2012; Dar & Khatoon, 2000; Ghayur et al., 2011; Senthil Amudhan et al., 2012; Voigta et al., 2013; Yang et al., 2012).

kuva 3. Neurobiologiset kohteet, jotka välittävät Arecan masennuslääkevaikutuksia eläinmallissa.

Areca-uutteilla on eläinmallissa masennuslääkkeitä. Nämä vaikutukset näyttävät liittyvän fytokemikaalien aktiivisuuteen edellä ilmoitetuissa kohteissa(Abbas et al., 2013; dar & Khatoon, 2000).