PMC
Keskustelu
takrolimuusin allograftin nefrotoksisuus on laajalti tunnustettu, mutta tietojemme mukaan vain yhdessä tutkimuksessa on yritetty arvioida sen esiintyvyyttä munuaisensiirtopotilailla (6). Tutkimuksessa nefrotoksisuus diagnosoitiin potilaan kliinisen kulun ja siirteen koepalan perusteella, mutta varsinaisia kriteerejä ei nimenomaisesti mainittu. Todettiin, että munuaistoksisuus riippui annostusohjelmasta ja aiemmasta kliinisestä kokemuksesta lääkkeen käytöstä. Siten tässä tutkimuksessa todettiin 44%: n nefrotoksisuuden insidenssi, kun takrolimuusia annettiin annoksena 0, 3 mg/kg/d. myöhemmin havaittiin, että kun takrolimuusin käytöstä saatiin lisää kokemusta, ilmaantuvuus väheni 20, 5%: iin (6).
tässä tutkimuksessa on havaittu 17%: lla munuaistoksisuutta munuaisensiirtobioosissa. Nefrotoksisuuden todellinen esiintyvyys on todennäköisesti suurempi, koska takrolimuusiannosta pienennetään toisinaan ilman koepalaa. Takrolimuusin aloitusannos potilaillamme oli 0, 15 mg/kg kahdesti vuorokaudessa. Lopullinen ylläpitoannos, jota hienosäädettiin plasman tai kokoveren takrolimuusipitoisuuksien sarjamäärityksillä, vaihteli eri potilailla. On tärkeää korostaa, että tässä ilmoitetut munuaistoksisuuden esiintymistiheydet viittaavat takrolimuusin käyttöön ensisijaisena immunosuppressiivisena aineena munuaissiirron jälkeen. Potilailla, jotka saavat laskimonsisäisesti takrolimuusia refraktaarisen munuais-tai maksasiirteen hylkimisreaktion varahoitona, havaitaan munuaistoksisuutta ensimmäisen kerran lähes kaikilla potilailla (19-21). Tässä tutkimuksessa käytetty nefrotoksisuuden määritelmä edellytti kreatiniinin laskua, kun takrolimuusin ylläpitoannos pieneni. Näin ollen havaittiin vain palautuvia takrolimuusin nefrotoksisuusjaksoja. Muut tutkijat ovat kuvailleet potilaita, joilla on ilmeisesti jatkuvaa munuaistoksisuutta (6, 10). Ei kuitenkaan ole aina selvää, onko kliinisesti reagoimattomissa tapauksissa jatkunut muita haittavaikutuksia, kuten nestehukka, akuutti tubulusnekroosi, lääkereaktiot tai siirrännäisen glomerulopatia, selittämään jatkuvaa siirteen toimintahäiriötä. Jatkuvaa takrolimuusin immunosuppressiota saavilla potilailla saattaa esiintyä progressiivista lääkkeen aiheuttamaa munuaisten vajaatoimintaa, koska tämän lääkkeen munuaistoksiset ja antirejektiovaikutukset liittyvät mekanistisesti toisiinsa (22). Tällaisen salakavalasti kehittyvän toksisuuden tunnistaminen ja erottaminen kroonisesta hylkimisreaktiosta on kuitenkin kliinisistä syistä vaikeaa. Kroonista takrolimuusin nefrotoksisuutta voitaisiin tutkia paremmin maksansiirtopotilailla ilman kroonisen hylkimisreaktion sekoittavaa vaikutusta. Nämä potilaat ovat kuitenkin alttiita sepsiksen, hypotension, maksa-munuaisoireyhtymän ja maksasairauteen liittyvän glomerulopatian aiheuttamille munuaisten toimintahäiriöille, jotka kaikki on erotettava nefrotoksisuudesta takrolimuusin kanssa. Kroonista takrolimuusia koskevien toksisuustutkimusten sydän-ja keuhkonsiirtopotilailla tulisi myös hillitä nefrotoksisten antibioottien ja kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan aiheuttamaa seerumin kreatiniinipitoisuuden nousua, joka oli olemassa elinsiirron aikaan tai kehittyy myöhemmin.
Nefrotoksisuusjaksot liittyivät plasman tai kokoveren takrolimuusipitoisuuksien kohoamiseen 18 / 22 potilaalla. Muissa tutkimuksissa veren takrolimuusipitoisuuksien ja siirteen toimintahäiriöiden välillä on havaittu hyvä korrelaatio joillakin tekijöillä (23, 24), mutta ei muilla (11, 25). Allograftin toiminnan palauttamiseksi tarvittava prosentuaalinen annoksen pienentäminen vaihteli, mikä heijasti takrolimuusin farmakokinetiikan tunnettua vaihtelua yksittäisillä potilailla (26). Yhteisvaikutukset näyttivät kolmessa tapauksessa muuttavan takrolimuusin dispositiota edelleen. Näin ollen tapaus 8, jossa annosta pienennettiin eniten (89%), sai itrakonatsolia, lääkeainetta, jonka tiedetään kilpailevan takrolimuusin kanssa metaboliasta maksan mikrosytokromi P450-järjestelmässä (27). Itrakonatsolin antaman takrolimuusin detoksifikaation estäminen selittäisi, miksi tämä potilas tarvitsi niin rajua annoksen pienentämistä ja että hänellä oli 14 tunnin viive, ennen kuin nefrotoksisuus voitiin havaita kliinisesti. Diltiatseemia, toista maksan mikrosomien biotransformoimaa lääkeainetta (28), käytettiin potilailla # 10, joiden takrolimuusin annosta pienennettiin 66%. Erittäin suuri kokoveren takrolimuusipitoisuus (50, 5 ng/ml) kirjattiin tapauksessa 5, jossa annettiin klaritromysiiniä, makrolidiantibioottia, joka muistuttaa rakenteeltaan sekä erytromysiiniä että takrolimuusia. Klaritromysiinin ja takrolimuusin yhteisvaikutuksia ei ole tietojemme mukaan aiemmin havaittu, mutta erytromysiinin tiedetään estävän takrolimuusin metaboliaa kilpailevasti sytokromi P-450-järjestelmän kautta. Olemme aiemmin raportoineet munuaisensiirtopotilaasta, jonka plasman Takrolimuusipitoisuus nousi 1, 3: sta 8, 5 ng/ml: aan 4 d: n kuluessa erytromysiinin aloittamisesta (29).
raportoitu hyperkalemian ilmaantuvuus takrolimuusia saaneilla munuaisensiirtopotilailla vaihtelee 27: stä 67% (6, 10, 19, 30-32). Sen spesifistä esiintyvyyttä nefrotoksisuuspotilailla ei ole mainittu näissä tutkimuksissa. Tässä tutkimuksessa 9 / 22 (41 %) tapauksessa, joissa oli munuaisten toimintahäiriö, todettiin yksi tai useampi seerumin kaliumpitoisuuden suureneminen. Hyperkalemia yksittäisenä löydöksenä ilman muuta näyttöä munuaisten vajaatoiminnasta on kuvattu 9%: lla potilaista (31). Hyperkalemian aiheuttavia mekanismeja ei tunneta hyvin, mutta takrolimuusin vaikutusta mineralokortikoidin eritykseen ja muutettuun mineralokortikoidiaktiivisuuteen munuaistubuluksissa on ehdotettu. Kliinisesti takrolimuusin aiheuttama hyperkalemia reagoi yleensä helposti ruokavalion rajoitukseen, kaliumia sitoviin hartsiin ja fludrokortisoniin.
muuttunut glukoosiaineenvaihdunta on toinen tunnettu takrolimuusin toksisuus. Muutokset perifeerisessä insuliiniherkkyydessä ja / tai saarekesolujen vasteessa verensokeriin johtavat hyperglykemiaan 25-35%: lla siirretyistä (24, 30). Elinsiirron jälkeinen diabetes mellitus, jolla määritellään jatkuvasti korkeaksi verensokeriksi ja epänormaali glukoosinsietokyky, on todettu 4-22%: lla potilaista.(2, 30, 33, 34). Tämän haittavaikutuksen arviointi oli vaikeaa 11 tapauksessa, joissa potilaalla tiedettiin olevan insuliinista riippuvainen diabetes mellitus, koska nämä potilaat olivat määritelmän mukaan hyperglykemisiä jo ennen kuin he saivat takrolimuusia. 4/11 takrolimuusin nefrotoksisuutta sairastavalla potilaalla oli hyperglykemia, joka määriteltiin verensokerin ylittäneen 7, 7 mmol/l (140 mg / dl) vähintään kolme kertaa (35). Laskimonsisäisesti metyyliprednisolonia oli annettu empiirisesti yhdelle potilaalle, kun allograftin neulabiopsian tulos oli vireillä. Loput 3 potilasta saivat pysyviä ylläpitoannoksia steroideja, ja hyperglykemia oli todennäköisesti osoitus takrolimuusin toksisuudesta.
yhteenvetona voidaan todeta, että tämä tutkimus on osoittanut, että reversiibeli takrolimuusi nefrotoksisuus aiheuttaa 17% neulabiopsialla tutkituista allograftin toimintahäiriöistä. Takrolimuusin munuaistoksisuus diagnosoitiin tarkoin kriteerein, joita olivat biopsiaa vaativa seerumin kreatiniinipitoisuuden nousu, akuutin hylkimisreaktion histopatologisten muutosten puuttuminen ja takrolimuusin annoksen pienentämisen kliininen vaste. Takrolimuusin toksisuutta havaittiin sekä varhain että myöhään elinsiirron jälkeen. Plasman tai kokoveren Takrolimuusitasot olivat tyypillisesti korkeat kliinisen diagnoosin aikaan, ja takrolimuusin huippupitoisuus edelsi seerumin kreatiniinipitoisuuden huippua. Annoksen pienentäminen johti seerumin kreatiniinin paranemiseen 1-14 d: n sisällä. Hyperkalemiaa ja hyperglykemiaa havaittiin useissa tapauksissa nefrotoksisuusjaksojen aikana.