Prevalence of CDKN2A mutations in haimasyöpäpotilaat: implications for genetic cancer patients
tutkimuksemme mukaan cdkn2a: n mutaatioiden malli ja sijainti eivät näytä eroavan merkittävästi melanooman kindreds-ryhmässä 25,26 havaitusta mutaatioiden esiintymistiheydestä haimasyöpäpotilailla (0, 6%), vaikka haimasyöpäpotilailla Havaittujen mutaatioiden esiintymistiheys (1, 8%). Tämä on myös huomattavasti pienempi kuin 4%: n frekvenssi, joka raportoitiin 120: llä tunnistamattomalla italialaisella haimasyöpäpotilaalla, vaikka g101w: n perustajamutaatio on saattanut suurentaa tätä frekvenssiä.27 aiemmin kuvattujen P16-proteiinin koodaukseen vaikuttavien mutaatioiden lisäksi tunnistimme kaksi muunnosta, jotka muuttavat aminohappoemästä P14: ssä mutta eivät p16: ssa (L64L/A120P ja V106V/A162T). Edellistä ei ole aiemmin raportoitu, kun taas jälkimmäistä on raportoitu ainakin kerran melanoomapotilaalla.28
pelkästään p14ARF: ään ilmeisesti vaikuttavien varianttien merkitystä on vaikea tietää, paitsi että molemmilla potilailla oli nuorena alkanut sairaus (Ikä 58 ja 45 vuotta), eikä kummallakaan ollut suvussa muita haimasyöpää tai melanoomaa. Niiden esiintyminen antaa kuitenkin lisänäyttöä kysymykseen p14ARF: n merkityksestä periytyvässä haimasyövän riskissä. Aiemmissa raporteissa on viitattu siihen, että p14arf-mutaatiot ovat tärkeitä haimasyöpäriskissä, sillä yhdessä raportissa todettiin kaksi poistumaa exon 1b: stä 66 sporadisen haimasyöpäpotilaan joukossa, mutta yhtäkään ei todettu 49 familiaalisen melanooman potilaasta.13 GenoMEL-raportti CDKN2A-seulonnasta 466 melanoomaperheessä ilmoitti, että sekä P16-että p14ARF-mutaatioita esiintyi enemmän (49%) kuin pelkästään P16-mutaatioita (26%) perheissä, joiden jäsenillä oli haimasyöpä.25 kuitenkin, yksi pienempi tutkimus 23 perheet familiaalinen haimasyöpä paljasti kaksi katkaiseva mutaatioita(molemmat perheet myös melanooma) vaikuttavat p16, mutta ei p14arf.3 CDKN2A: n mutaatiotyypin osalta eräs aiempi raportti viittaa siihen, että mutaatiot olivat yleisempiä haimasyöpää sairastavilla melanoomaperheillä kuin niillä,joilla ei ollut (17 vs 5% mutaatioista), 29.
Havaittujen ekson 1A-mutaatioiden L16R ja R24P tiedetään esiintyvän melanoomalle alttiissa perheissä.25 d153spl-mutaatio exon 2: n viimeisessä nukleotidissa on myös aiemmin raportoitu,25 ja vaikuttaa sekä p16: n että p14.30: n silmukointiin mielenkiintoista, että toisella tunnistetuista kantajista oli henkilökohtainen ja suvussa melanooma, kun taas toisella oli vain haimasyöpä. Kaksi kehyksensiirtomutaatiota (R80fs ja V95fs) vaikuttavat todennäköisesti merkittävästi proteiinin toimintaan, koska ne vaikuttavat kaikkeen koodaukseen niiden sijainnin alajuoksulla. Molemmat ovat ilmeisesti uusia, entinen koodaus Hybridi p16 / p14 proteiini jälkeen kehyksensiirto. Yhdellä näistä potilaista todettiin suvussa haimasyöpä, mutta kummassakaan perheessä ei todettu melanoomaa. Lopuksi, mutaatio havaittu 5 ’ UTR, –34G>T, on aiemmin raportoitu melanooma kindreds, 25 ja luo ennenaikaisen aloituspaikan translaatio, mikä vähentää translaatio alkuperäisen proteiinin.31 tätä mutaatiota kantaneen potilaan suvussa todettiin haimasyöpä.
polymorfismi A148T on yhdistetty epäjohdonmukaisesti melanoomariskiin,ja lisääntynyt melanoomariski on raportoitu Puolassa (tai 2, 53), 32 mutta ei Ranskassa, Saksassa tai Islannissa.20, 21, 24 sitä ei ole tutkittu hyvin haimasyövän hoidossa. Havaitsimme 3,1%: n alleelifrekvenssin, joka on samanlainen kuin muissa null-tutkimuksissa,20, vaikka emme testanneet verrokkiryhmää. Johtopäätösten tekeminen on siis mahdotonta, vaikka alhainen alleelitaajuus viittaakin korkeintaan vaatimattomaan assosiaatioon.
CDKN2A on todettu aiheuttava geeni familiaalisissa haimasyöpäperheissä.3, 33, 34 tämä tutkimus edustaa laajinta tämän geenin tutkimusta valitsemattomassa haimasyöpäpotilaiden sarjassa. Sinänsä tässä kuvailevassa tutkimuksessa on useita havaintoja. Ensinnäkin germline CDKN2A-mutaatioiden esiintyvyys haimasyöpäpotilailla on <1%. On selvää, että kaikkia haimasyövän probandeja ei pitäisi testata CDKN2A-mutaatioiden varalta. Suvussa melanooman tai haimasyövän sairastaminen tai omakohtainen melanoomahistoria kuitenkin lisää mutaation kantamisen todennäköisyyttä. Nämä havainnot eivät ole yllättäviä, kun otetaan huomioon CDKN2A: sta kärsivien perheiden olemassa oleva tietämys, vaikka on myös huomattavaa, että mutaatiot ovat yleisiä vain vähemmistö näistä valituista potilaista tutkimuksessamme.
tämän tutkimuksen rajoituksiin kuuluu Havaittujen mutaatioiden yleinen vähäinen määrä, mikä rajoittaa penetranssi-estimaattien tehoa. Emme myöskään pystyneet suoraan vahvistamaan monia haimasyöpä-tai melanoomatapauksia perheissä—vain 33 prosenttia haimasyövistä ja 23 prosenttia melanoomista on vahvistettu omailmoituksella, sairaskertomuksilla, kuolintodistuksella tai patologialla. Myös sukulaisten tupakointitilanne pystyttiin määrittämään vain probandin raportin perusteella suurimmassa osassa tapauksista. Vahvuuksia ovat tutkimuksen koko, haimasyöpäpotilaiden tapausten toteamisen valikoimattomuus ja sähköisten tietojen saatavuus kaikista potilaista.
löydöksistämme voi olla hyötyä geneettisen neuvonnan ilmoittamisessa muiden kirjallisuudessa saatavilla olevien lähteiden lisäksi, mutaatioiden havaitsemisen riskiarviot tietyissä skenaarioissa melanooman ja haimasyövän henkilökohtaisen ja suvullisen historian eri yhdistelmissä (Taulukko 3). Joidenkin ryhmien luvut ovat hyvin pieniä, ja siksi arviot ovat todennäköisesti epätäsmällisiä, vaikka uskomme, että ne tarjoavat aiemmin puutteellista tietoa perheille, jotka eivät kuulu ensisijaisesti familiaalisen melanooman osalta todettujen perheiden puitteisiin. Esimerkiksi tässä tutkimuksessa potilailla, jotka raportoivat sairastuneensa melanoomaan ja haimasyöpään, oli 9, 1% (2 / 22) (95%: n luottamusväli 0-22, 1%) todennäköisyys, että CDKN2A: ssa esiintyy mutaatio.molemmilla mutaatiokantajilla oli kuitenkin myös suvussa melanoomaa, kun taas 20: llä melanooma-ja haimasyöpää sairastavalla potilaalla, joilla ei ollut suvussa kumpaakaan syöpää, ei ollut cdkn2a: n mutaatioita. 2% kantoi mutaatioita CDKN2A: ssa, mikä viittaa siihen, että tämän geenin mutaatioita kantavat suvut muodostavat vain pienen vähemmistön familiaalisesta haimasyövästä.
Emme ole lopullisesti vastanneet kysymykseen, onko CDKN2A: n mutaationkantajilla nuorempi haimasyövän alkamisikä, koska mutaationkantajamme olivat hieman nuorempia kuin kantajattomat (keskiarvo 61, 3 vs. 65, 6 vuotta), eikä ero saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä (P=0, 40). Ainakaan yhdessä muussa tutkimuksessa ei myöskään havaittu ikäeroa diagnoosissa.35 jos ikä on kantajista vähänkään nuorempi, vaikutus on vaatimaton. Rajoitimme raporttimme myös ei-latinalaisamerikkalaisiin valkoisiin potilaisiin. Tulevissa tutkimuksissa on hyödyllistä ulottaa nämä analyysit muihin väestöryhmiin sen määrittämiseksi, voidaanko saamiamme arvioita soveltaa kaikkiin rotuihin kuuluviin potilaisiin.
haimasyövän penetraatio CDKN2A: n kantajilla—lähes 60% 80 ikävuoteen mennessä (95%: n luottamusväli 8—86%) – on suurempi kuin aiemmat arviot 15-25% melanooman perhetutkimuksissa.8, 14 tälle erolle on useita mahdollisia selityksiä. Raportointiharha voi olla olemassa (yli raportointi haiman suvuissa tai aliraportointi melanooman suvuissa), ja tutkimuksemme on rajoitettu luottamalla proband raportti syövän sukulaisten keskuudessa. Tutkimusnäytteessämme voi myös yksinkertaisesti olla vaihtelua muihin verrattuna, erityisesti ympäristöriskien suhteen (esim.runsas tupakointi). Kantajien riskissä havaittiin eroa ainoastaan ikitupakoitsijoiden keskuudessa. On kuitenkin myös mahdollista, että erityiset geneettiset erot joko CDKN2A-lokuksessa tai modifioijageenissä voivat liittyä penetraation eroihin, jotka ilmenevät haimasyövässä. Tietääksemme tämä on ensimmäinen tutkimus, joka raportoi penetrancesta, joka sisältää tupakointitilanteen; tämä tieto on relevantti geneettisen neuvonnan näkökulmasta, koska se on potentiaalisesti muokattavissa oleva riskitekijä. Kantajaperheissä tapauksia on vähän, joten perusteellisempia tutkimuksia esimerkiksi siitä, muuttiko tupakoinnin lopettaminen haimasyöpäriskiä, ei voitu tehdä. Arvioimme kuitenkin, että tupakoinnin lopettamista/välttämistä CDKN2A: n kantajien keskuudessa edistävät tupakoinnin lopettamiseen / välttämiseen liittyvät suositukset.
CDKN2A-seulontasuosituksissa on mukana potilaita, joilla on useita (≥3) primaarisia melanoomia, tai perheitä, joissa suvussa on vähintään yksi melanooma ja kaksi muuta melanooma-tai haimasyöpätapausta ja mutaatioiden havaitsemisprosentti on 20-40% tässä tilanteessa.36, 37, 38 näiden suositusten mukaan kaksi seitsemästä (29%) perheestä, jotka täyttävät kriteerit, on päättänyt kantaa mutaatiota tässä tutkimuksessa, ja mielestämme tämä on kohtuullinen osuus geneettisen testauksen hakijoiden syrjimisessä. On kuitenkin myös huomattava, että suurinta osaa mutaatioista ei olisi tunnistettu tällä lähestymistavalla. Kliinisen geneettisen testauksen rooli haimasyöpäriskissä on edelleen kiistanalainen, koska todistettuja seulonta-tai ehkäisymenetelmiä ei ole. Tupakoinnin välttäminen/lopettaminen on kuitenkin todennäköisesti perusteltua,koska sen vakiintunut vaikutus haimasyöpäriskiin, 39, 40, lisäksi suositellaan yleisesti säännöllisiä ihotutkimuksia ja auringon välttämistä melanoomariskin pienentämiseksi.37
johtopäätökset
cdkn2a: n Germline-mutaatiot haimasyöpäpotilailla ovat harvinaisia. Ne, jotka kantavat tällaisia mutaatioita, raportoivat todennäköisemmin omasta tai suvusta melanoomasta ja suvusta haimasyövästä. Todennäköisyys mutaation toteamiseen oman ja suvussa melanooman ja haimasyövän raportoidaan geneettistä neuvontaa varten. Ikä haimasyövän diagnosoitaessa voi olla mutaatiokantajilla hieman nuorempi, joskaan se ei saavuttanut tilastollista merkitystä. Haimasyövän ja melanooman penetraatio lisääntyi mutaatiokantajilla, haimasyövän riskiarvio oli 58% (95%: n luottamusväli 8-86%) 80 ikävuoteen mennessä ja melanooman riski 39% (95%: n luottamusväli 0-80) 80 ikävuoteen mennessä mutaatiokantajilla. Kantajien penetraatio oli suurempi ikitupakoitsijoiden keskuudessa. Cdkn2a: n itulinjamutaatioiden kantajien olisi sen vuoksi vältettävä tupakan käyttöä, ja ne olisi kohdennettava ehkäisy-ja seulontatutkimuksiin.