Progeroidioireyhtymät
yksi progeroidioireyhtymien tärkeimmistä syistä ovat geneettiset mutaatiot, jotka johtavat DNA: ta korjaavien soluprosessien virheisiin. Ikääntymisen DNA-vaurioteorian mukaan ikääntyminen on seurausta luonnossa esiintyvien DNA-vaurioiden kertymisestä. Kertyneet vauriot voivat aiheutua reaktiivisista happilajeista (Ros), kemiallisista reaktioista (esimerkiksi interkalatoivien aineiden kanssa), säteilystä, depurinaatiosta ja deaminaatiosta.
mutaatioita kolmessa DNA: n korjausproteiiniluokassa, RecQ-proteiinin kaltaisissa helikaasiproteiineissa (RECQLs), nukleotidien poiston korjausproteiineissa (ner) ja ydinkuoriproteiineissa LMNA (lamiinit) on liittynyt seuraaviin progeroidioireyhtymiin:
- Wernerin oireyhtymä (WS)
- Bloomin oireyhtymä (BS)
- Rothmund–Thomsonin oireyhtymä (RTS)
- Cockaynen oireyhtymä (CS)
- Xeroderma pigmentosum (XP)
- Trikotiodystrofia (TTD)
RecQ-associated PSEdit
RecQ on perhe, jossa säilytetään ATP: stä riippuvaisia helikaaseja, joita tarvitaan DNA: n korjaamiseen ja tuhoisan rekombinaation ja genomien epästabiilisuuden estämiseen. DNA-helikaasit ovat entsyymejä, jotka sitoutuvat kaksijuosteiseen DNA: han ja erottavat ne väliaikaisesti toisistaan. Tätä purkamista tarvitaan genomin replikoinnissa mitoosin aikana, mutta PS: n yhteydessä se on välttämätön vaihe vaurioituneen DNA: n korjaamisessa. Niinpä DNA-helikaasit, kuten RecQ, ylläpitävät solun eheyttä, ja näiden helikaasien viat ovat yhteydessä lisääntyneeseen alttiuteen sairastua syöpään ja ikääntyviin fenotyyppeihin. Niinpä RecQ-yhdistetyn PS: n omaavilla henkilöillä on suurentunut riski sairastua syöpään, joka johtuu genomisesta epävakaudesta ja lisääntyneistä mutaationopeuksista.
ihmisillä on viisi RecQ: ta koodaavaa geeniä (RECQ1-5), ja recql2/WRN: n, RECQL3/BLM: n ja RECQL4: n viat johtavat Wernerin oireyhtymään (WS), Bloomin oireyhtymään (BS) ja Rothmund–Thomsonin oireyhtymään (RTS). Solutasolla, solujen kärsivien yksilöiden näyttely kromosomipoikkeavuuksia, genomin epävakautta, ja herkkyys mutageeneille.
Werner syndromeEdit
Wernerin oireyhtymä (WS) on harvinainen autosomaalinen resessiivinen häiriö. Sen esiintyvyys on maailmanlaajuisesti alle 1 100 000: sta elävänä syntyneestä, vaikka esiintyvyys on suurempi Japanissa ja Sardiniassa, joissa sitä esiintyy yhdellä 20 000: sta-40 000: sta ja yhdellä 50 000: sta. Vuonna 2006 maailmassa oli noin 1 300 raportoitua WS-tapausta. Vaikuttaa yksilöiden tyypillisesti kasvaa ja kehittyä normaalisti murrosiässä, kun he eivät koe tyypillinen nuorten kasvupyrähdys. Diagnoosin keski-ikä on kaksikymmentäneljä. Mediaani ja keski-ikä ovat vastaavasti 47-48 vuotta ja 54 vuotta; pääasiallinen kuolinsyy on sydän-ja verisuonitauti tai syöpä.
sairastuneilla henkilöillä voi esiintyä kasvun hidastumista, lyhytkasvuisuutta, hiusten ennenaikaista harmaantumista, hiustenlähtöä, rypistymistä, ennenaikaisesti ikääntyneitä kasvoja, nokaisia neniä, ihon atrofiaa (kuihtumista) skleroderman kaltaisten leesioiden yhteydessä, rasvakudosten menetystä, epänormaalia rasvakertymää, joka johtaa ohuihin jalkoihin ja käsivarsiin, sekä vakavia haavaumia akillesjänteen ja malleolin ympärillä. Muita merkkejä ovat muutos ääni, joten se heikko, käheä, tai kimeä; surkastuminen sukurauhasten, mikä vähentää hedelmällisyyttä; kahdenväliset kaihi (samentuminen linssin); ennenaikainen arterioskleroosi (paksuuntuminen ja valtimoiden kimmoisuuden menetys); kalsinoosi (kalsium talletukset verisuonissa); ateroskleroosi (verisuonten tukkeutuminen); tyypin 2 diabetes; luumassan menetys; telangiektasia; ja maligniteetit. Harvinaisten syöpien, kuten meningeoomien, esiintyvyys onkin lisääntynyt Wernerin oireyhtymää sairastavilla henkilöillä.
noin 90%: lla Wernerin oireyhtymää sairastavista henkilöistä on jonkin verran mutaatioita samannimisessä geenissä, WRN: ssä, joka on tällä hetkellä ainoa Wernerin oireyhtymään liittyvä geeni. WRN koodaa WRNp-proteiinia, 1432 aminohappoproteiinia, jonka keskeinen domeeni muistuttaa RecQ-helikaasien jäseniä. WRNp on aktiivinen DNA: n purkamisessa, mikä on välttämätön vaihe DNA: n korjauksessa ja DNA: n replikaatiossa. Koska WRNp: n toiminta riippuu DNA: sta, se toimii vain, kun se lokalisoidaan tumaan.
Wernerin oireyhtymää aiheuttavia mutaatioita esiintyy vain niillä geenin alueilla, jotka koodaavat proteiinia, eikä niillä alueilla, jotka eivät koodaa. Näillä mutaatioilla voi olla monenlaisia vaikutuksia. Ne saattavat heikentää transkriboidun lähetti-RNA: n (mRNA) stabiilisuutta, mikä lisää niiden hajoamisnopeutta. Kun mRNA: ta on vähemmän, sitä on vähemmän saatavilla käännettäväksi WRNp-proteiiniksi. Mutaatiot voivat myös johtaa WRNp-proteiinin typistymiseen (lyhentymiseen), mikä johtaa sen ydinsignaalijakson häviämiseen, mikä normaalisti kuljettaisi sen tumaan, jossa se voi olla vuorovaikutuksessa DNA: n kanssa. Tämä johtaa DNA: n korjautumisen vähenemiseen. Lisäksi mutatoituneet proteiinit hajoavat todennäköisemmin kuin normaali WRNp. Sen lisäksi, että se aiheuttaa vikoja DNA: n korjauksessa, sen poikkeava yhteys p53: een alas säätelee p53: n toimintaa, mikä vähentää p53: sta riippuvaista apoptoosia ja lisää näiden toimintahäiriöisten solujen selviytymistä.
sairastuneiden solujen elinikä on lyhentynyt viljelmässä, kromosomien katkeamisia ja translokaatioita on enemmän ja delekaatioita on paljon. Nämä DNA-vauriot, kromosomipoikkeavuudet ja mutaatiot voivat puolestaan aiheuttaa enemmän RecQ-riippumattomia ikääntyviä fenotyyppejä.
Bloom syndromeEdit
Bloomin oireyhtymä (BS) on hyvin harvinainen autosomaalinen resessiivinen häiriö. Esiintyvyys on tuntematon, vaikka se tiedetään olevan korkeampi ihmisillä Ashkenazi juutalainen tausta, esiintyy noin 1 50000. Noin kolmasosa henkilöistä, joilla on BS ovat Ashkenazi juutalaista syntyperää.
Bloomin Syndroomarekisteristä tai vertaisarvioidusta lääketieteellisestä kirjallisuudesta ei löydy todisteita siitä, että BS olisi pitkälle edenneeseen ikääntymiseen liittyvä progeroiditila. Se on kuitenkin yhteydessä varhain alkavaan syöpään ja aikuistyypin diabetekseen sekä recq-helikaasien mutaation kautta myös Wernerin oireyhtymään, joka on progeroidinen oireyhtymä. Nämä mielleyhtymät ovat johtaneet spekulaatioihin, että BS voisi liittyä ikääntymiseen. Valitettavasti Bloomin oireyhtymää sairastavien keskimääräinen elinikä on 27 vuotta; näin ollen ei ole riittävästi tietoa, jotta voitaisiin täysin sulkea pois mahdollisuus, että BS liittyy joihinkin ikääntymisen piirteisiin.
BS-potilaat aloittavat elämänsä pienipainoisina ja-pituisina syntyessään. Aikuisenakin ne jäävät tyypillisesti alle 1,5 metriä pitkiksi. Yksilöille, joilla on BS on ominaista alhainen paino ja pituus ja epänormaalit kasvonpiirteet, erityisesti pitkä, kapea kasvot pieni alaleuka, suuri nenä ja näkyvä korvat. Useimmille kehittyy myös valoherkkyys, joka aiheuttaa verisuonten laajentumista ja johtaa ihon punoitukseen, joka esitetään yleensä ”perhosmaisena punoittavana iholaikkuna nenän ja poskien poikki”.Muita BS: n ominaisuuksia ovat oppimisvaikeudet, lisääntynyt diabetesriski, gastroesofageaalinen refluksi (ger) ja keuhkoahtaumatauti (COPD). GER voi aiheuttaa myös toistuvia ylähengitysteiden, korvien ja keuhkojen tulehduksia vauvaiässä. BS aiheuttaa miehillä hedelmättömyyttä ja naisilla hedelmällisyyden heikkenemistä ja varhain alkavia vaihdevuosia. Kuten mikä tahansa RecQ: Hon liittyvä PS, BS: ää sairastavilla on kohonnut riski sairastua syöpään, usein useampaan kuin yhteen tyyppiin.
BS: n aiheuttavat BLM-geenin mutaatiot, jotka koodaavat Bloomin syndrooman proteiinia, RecQ-helikaasia. Nämä mutaatiot voivat olla frameshift, missense, non-sense, tai mutaatioita muunlaisia ja todennäköisesti aiheuttaa deleetioita geenituotteessa. Sen lisäksi, että helikaasiaktiivisuus on yhteinen kaikille RecQ helices, se toimii myös estää epätarkoituksenmukaisen homologisen rekombinaation. Genomin replikaation aikana DNA: n kaksi kopiota, joita kutsutaan sisarkromatideiksi, pidetään yhdessä sentromeeriksi kutsutun rakenteen avulla. Tänä aikana homologiset (vastaavat) kopiot ovat fyysisesti lähellä toisiaan, jolloin ne voivat ”risteytyä” ja vaihtaa geneettistä tietoa, prosessia kutsutaan homologiseksi rekombinaatioksi. Puutteellinen homologinen rekombinaatio voi aiheuttaa mutaatiota ja geneettistä epävakautta. Tällainen viallinen rekombinaatio voi tuoda aukkoja ja katkoksia genomiin ja häiritä geenien toimintaa, mikä voi aiheuttaa kasvun hidastumista, ikääntymistä ja kohonnutta syöpäriskiä. Se tuo aukkoja ja katkoksia perimän sisälle ja häiritsee geenien toimintaa aiheuttaen usein kasvun hidastumista, ikääntymistä ja kohonneita syöpäriskejä. Bloomin syndroomaproteiini vuorovaikuttaa muiden proteiinien, kuten topoisomeraasin IIIa ja RMI2, kanssa ja estää tiukasta homologiasta poikkeavien sekvenssien välisiä luvattomia rekombinaatiotapahtumia, mikä ylläpitää genomin stabiilisuutta. BS – potilailla on funktion menetysmutaatio, mikä tarkoittaa, että avioton rekombinaatio ei ole enää tukahdutettu, mikä johtaa suurempiin mutaationopeuksiin (~10-100 kertaa yli normaalin, solutyypistä riippuen).
NER-proteiiniin liittyvä PSEdit
nukleotidin poistokorjaus on DNA: n korjausmekanismi. Excision repair-reittejä on kolme: nukleotidi excision repair (ner), base excision repair (BER) ja DNA mismatch repair (MMR). NER: ssä vaurioitunut DNA-juoste poistetaan ja ehjää juostetta pidetään mallina komplementtisarjan muodostamiseksi DNA-polymeraasin kanssa. DNA-ligaasi liittää säikeet yhteen muodostaen dsDNA: ta. NER: lle on olemassa kaksi alapolkua, jotka eroavat toisistaan vain tunnistusmekanismiltaan: global genomic NER (GG-ner) ja transkriptio coupled NER (TC-ner).
Ner-reitin viat on yhdistetty progeroidioireisiin. Tällä reitillä on 28 geeniä. Yksilöillä, joilla on vikoja näissä geeneissä, on usein kehityshäiriöitä, ja niillä on neurodegeneraatio. Ne voivat myös kehittää CS, XP, ja TTD, usein yhdessä keskenään, kuten yhdistetty xeroderma pigmentosa-Cockayne oireyhtymä (XP-CS). Näiden sairauksien muunnokset, kuten DeSanctis-Cacchionen oireyhtymä ja Cerebro-oculo-facio-skeletal (COFS) – oireyhtymä, voivat myös johtua ner-reitin vioista. Toisin kuin RecQ: Hon liittyvä PS, kaikilla näihin sairauksiin sairastuneilla ei kuitenkaan ole suurentunut syöpäriski. Kaikki nämä häiriöt voivat johtua yhden geenin, XPD: n tai muiden geenien mutaatioista.
Cockayne syndromeEdit
Cockaynen oireyhtymä (CS) on harvinainen autosomaalinen resessiivinen PS. On olemassa kolmenlaisia CS, erottaa vakavuus ja ikä puhkeamista. Sitä esiintyy Yhdysvalloissa ja Euroopassa noin yhdellä 300 000-500 000: sta. Kuoleman keski-ikä on ~12 vuotta, joskin eri muodot eroavat toisistaan merkittävästi. Yksilöt tyypin I (tai klassinen) muodossa häiriö yleensä ensin oireita välillä yksi ja kolme vuotta ja on elinikä välillä 20 ja 40 vuotta. Tyypin II Cockaynen oireyhtymä (CSB) on vakavampi: oireita esiintyy syntymässä ja yksilöt elävät noin 6-7-vuotiaiksi. Tyyppi III: lla on lievimmät oireet, jotka ilmenevät ensin myöhemmin lapsuudessa, ja kuolinsyy on usein vaikea hermoston rappeutuminen ja hengitystieinfektiot.
henkilöt, joilla on CS, tulevat ennenaikaisesti ikääntyneiksi, ja heidän kasvunsa hidastuvat voimakkaasti ja johtavat lyhytkasvuisuuteen. Heillä on pieni pää (alle -3 keskihajonta), eivät saa painoa ja eivät menesty. Heillä on myös äärimmäinen ihon valoherkkyys (herkkyys auringonvalolle), neurokehitys poikkeavuuksia, ja kuurous, ja usein esiintyä lipoatrofia, atrofinen iho, vaikea hampaiden reikiintymistä, harva hiukset, kalsium talletukset neuronien, kaihi, sensorineuraalinen kuulonalenema, pigmentaarinen retinopatia, ja luun poikkeavuuksia. Heillä ei kuitenkaan ole suurempaa syöpäriskiä.
tyypin I ja II tiedetään johtuvan tietyn geenin mutaatiosta. CSA: n aiheuttavat mutaatiot ristiinkomplementoivassa geenissä 8 (ERCC8), joka koodaa CSA-proteiinia. Näiden mutaatioiden uskotaan aiheuttavan mRNA: n esiasteiden vaihtelua, mikä johtaa epänormaaliin proteiiniin. CSB: n aiheuttavat mutaatiot ERCC6-geenissä, joka koodaa CSB-proteiinia. CSA ja CSB osallistuvat transkriptiokytkettyyn NER: ään (TC-ner), joka osallistuu DNA: n korjaamiseen; ne ubikitinoivat RNA-polymeraasi II: n pysäyttäen sen etenemisen mahdollistaen siten TC-ner-mekanismin toteuttamisen. Tämän jälkeen ubikitinoitunut rnap II hajoaa ja hajoaa proteasomin kautta. Ercc8: n, ERCC6: n tai molempien keskimääräinen DNA: n mutaatiot eivät enää korjaannu TC-NER: n kautta, ja mutaatioiden kertyminen johtaa solukuolemaan, mikä voi osaltaan johtaa Cockaynen oireyhtymän oireisiin.
Xeroderma pigmentosumEdit
Xeroderma pigmentosum (XP) on harvinainen autosomaalinen resessiivinen häiriö, joka vaikuttaa noin yksi miljoonasta Yhdysvalloissa ja autokhtonisessa Euroopassa, mutta jonka esiintyvyys on suurempi Japanissa, Pohjois-Afrikassa ja Lähi-idässä. Vuosina 1874-1982 on julkaistu 830 tapausta. Häiriö esiintyy lapsuudessa tai varhaislapsuudessa.
Xeroderma pigmentosum vaikuttaa lähinnä silmään ja ihoon. Yksilöt XP on äärimmäinen herkkyys valolle ultraviolettialueella alkaen yhdestä kahteen vuotta ikää, ja aiheuttaa auringonpolttama, pisama ihon, kuiva iho ja pigmentti altistumisen jälkeen. Kun silmä altistuu auringonvalolle, se ärtyy ja verestää, ja sarveiskalvo samenee. Noin 30% sairastuneista kehittyy myös neurologisia poikkeavuuksia, kuten kuurous, huono koordinaatio, vähentynyt älylliset kyvyt, nielemisvaikeudet ja puhuminen, ja kouristuksia; nämä vaikutukset yleensä vähitellen pahenee ajan myötä. Kaikilla sairastuneilla henkilöillä on 1000-kertainen riski sairastua ihosyöpään: puolet sairastuneista sairastuu ihosyöpään 10 ikävuoteen mennessä, yleensä alueilla, jotka ovat eniten alttiina auringonvalolle (esim.kasvot, pää tai kaula). Myös muiden syöpien, kuten aivokasvainten, keuhkosyövän ja silmäsyöpien, riski kasvaa.
XP-tyyppejä on kahdeksan (XP-A kautta XP-G) sekä muunnostyyppi (XP-V), jotka kaikki luokitellaan geneettisen syyn perusteella. XP: n voivat aiheuttaa mutaatiot missä tahansa näistä geeneistä: DDB2, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, XPA, XPC. Nämä geenit ovat kaikki mukana ner-korjausreitissä, joka korjaa vaurioitunutta DNA: ta. Varianttimuoto XP-V johtuu polh-geenin mutaatioista, joka muista poiketen ei koodaa ner-reitin komponentteja, vaan tuottaa DNA-polymeraasin, joka mahdollistaa UV-säteilystä aiheutuvien DNA-vaurioiden tarkan translesionisynteesin; sen mutaatio johtaa UV-riippuvaisen mutaation yleiseen lisääntymiseen, joka lopulta aiheuttaa XP: n oireet.
Trikotiodistrofyedit
Trikotiodystrofia (TTD) on harvinainen autosomaalisesti resessiivinen sairaus, jonka oireet ulottuvat useisiin systeemeihin ja joiden vaikeusaste voi vaihdella suuresti. TTD: n esiintyvyyden arvioidaan olevan 1,2 miljoonaa Länsi-Euroopassa. Lievemmät tapaukset aiheuttavat harvoja ja hauraita hiuksia, mikä johtuu rikin puutteesta, joka on osa matriisiproteiineja, jotka antavat hiuksille sen vahvuuden. Vaikeammat tapaukset aiheuttavat viivästynyttä kehitystä, merkittävää kehitysvammaisuutta ja toistuvia infektioita; vaikeimmissa tapauksissa kuolema on lapsuus-tai varhaislapsuudessa.
TTD vaikuttaa myös sairastuneen lapsen äitiin raskauden aikana, jolloin hänellä voi esiintyä raskauden aiheuttamaa korkeaa verenpainetta ja kehittyä HELLP-oireyhtymä. Vauvalla on suuri riski syntyä ennenaikaisesti ja syntymäpaino on pieni. Syntymän jälkeen lapsen normaali kasvu hidastuu, mikä johtaa lyhytkasvuisuuteen.
muita oireita ovat hilseilevä iho, kynsien ja varpaankynsien poikkeavuudet, silmän mykiön samentuminen syntymästä lähtien (synnynnäinen kaihi), huono koordinaatio sekä silmien ja luuston poikkeavuudet. Puolet sairastuneista kokee myös valoherkkyyttä UV-valolle.
TTD: tä aiheuttavat mutaatiot yhdessä kolmesta geenistä, ERCC2: ssa, ERCC3: ssa tai GTF2H5: ssä, joista kaksi ensimmäistä liittyvät myös xeroderma pigmentosumiin. TTD-potilailla ei kuitenkaan ole suurempaa riskiä sairastua ihosyöpään, toisin kuin XP-potilailla. TTD: hen liittyvät Kolme geeniä koodaavat yleisen transkriptiotekijän IIH (TFIIH) kompleksin XPB: lle, XPD: lle ja P8/TTDA: lle, joka osallistuu transkriptioon ja DNA-vaurioiden korjaamiseen. Mutaatiot yksi näistä geeneistä aiheuttaa vähentämistä geenin transkriptio, joka voi olla mukana kehitystä (mukaan lukien istukan kehitystä), ja siten voi selittää hidastumista älyllisten kykyjen, joissakin tapauksissa; nämä mutaatiot johtavat myös vähentää DNA korjaus, aiheuttaa valoherkkyyttä.
on olemassa myös TTD: n muoto ilman valoherkkyyttä, joskin sen mekanismi on epäselvä. Mplkip-geeni on liitetty tähän TTD: n muotoon, vaikka sen osuus kaikista tunnetuista TTD: n ei-valoherkän muodon tapauksista on vain 20%, ja myös sen geenituotteen toiminta on epäselvää. Ttdn1-geenin mutaatiot selittävät toiset 10% ei-valoherkästä TTD: stä. Ttdn1: n geenituotteen toimintaa ei tunneta, mutta tämän TTD: n muodon omaavien henkilöiden sukupuolielimet eivät useinkaan tuota hormoneja, mikä tunnetaan hypogonadismina.