Savaysa

Kliininen farmakologia

vaikutusmekanismi

Edoksabaani on FXA: n selektiivinen estäjä. Antitromboottinen vaikutus ei vaadi antitrombiini III: a. Edoksabaani estää vapaata FXa: ta ja protrombinaasiaktiivisuutta sekä estää trombiinin aiheuttamaa verihiutaleiden aggregaatiota. FXA: n estyminen hyytymiskaskadissa vähentää trombiinin muodostumista ja trombin muodostumista.

farmakodynamiikka

FXa-eston seurauksena edoksabaani pidentää hyytymisaikaa, kuten protrombiiniaikaa (PT) ja aktivoitua partiaalista tromboplastiiniaikaa (aPTT). Odotetuilla terapeuttisilla annoksilla PT: ssä, INR: ssä ja aPTT: ssä havaitut muutokset ovat kuitenkin pieniä, mutta vaihtelevat suuresti, eikä niistä ole hyötyä edoksabaanin antikoagulanttivaikutuksen seurannassa. Oraalisen annon jälkeen farmakodynaamiset huippuvaikutukset havaitaan 1-2 tunnin kuluessa, mikä vastaa edoksabaanin huippupitoisuuksia (Cmax).

sydämen Elektrofysiologia

perusteellisessa QT-tutkimuksessa terveillä 19-45-vuotiailla miehillä ja naisilla ei havaittu QTc-ajan pitenemistä edoksabaanilla (90 mg ja 180 mg).

PCC-yhdisteiden vaikutus savaysan farmakodynamiikkaan

savaysaa saaneilla potilailla ei ole systemaattista vuotojen korjaantumista 4-tekijäisellä protrombiinikompleksikonsentraatilla (PCC).

PCC: n (50 IU/kg) vaikutusta edoksabaanin farmakodynamiikkaan tutkittiin terveillä koehenkilöillä punkkibiopsian jälkeen. Edoksabaanin kerta-annoksen jälkeen endogeeninen trombiinipotentiaali (ETP) palautui edoksabaania edeltävälle lähtötasolle 0, 5 tunnin kuluttua 15 minuutin 50 IU/kg PCC-infuusion aloittamisesta, kun vastaava luku lumelääkkeellä oli yli 24 tuntia. ETP: n keskimääräiset tasot nousivat edelleen ja ylittivät edoksabaania edeltävän lähtötilanteen saavuttaen maksimitason nousun (~40% edoksabaania edeltävään aikaan verrattuna) 22 tunnin kuluttua PCC-annoksen aloittamisesta, mikä oli viimeinen ETP-havainto. Tämän ETP-arvon nousun kliinistä merkitystä ei tunneta.

farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

asetyylisalisyylihappo

asetyylisalisyylihappo (100 mg tai 325 mg) ja edoksabaani pidentivät vuotoaikaa verrattuna jommallakummalla lääkkeellä yksinään käytettyyn vuotoaikaan.

NSAID (naprokseeni)

naprokseenin (500 mg) ja edoksabaanin samanaikainen käyttö pidensi vuotoaikaa verrattuna jommallakummalla lääkkeellä yksinään käytettyyn vuotoaikaan.

farmakokinetiikka

edoksabaanin farmakokinetiikka on suurin piirtein annoksesta riippuvainen annoksilla 15-150 mg kerta-annoksen jälkeen ja 60-120 mg toistuvan annoksen jälkeen terveillä koehenkilöillä.

imeytyminen

oraalisen annon jälkeen edoksabaanin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 1-2 tunnin kuluessa. Absoluuttinen hyötyosuus on 62%. Ruoka ei vaikuta systeemiseen kokonaisaltistukseen edoksabaanille. SAVAYSAA annettiin ruoan kanssa tai ilman ENGAGE Af-TIMI 48 – ja Hokusai VTE-tutkimuksissa.

annettaessa murskattua 60 mg: n tablettia, joko omenasoseeseen sekoitettuna tai veteen suspendoituna ja nasogastrisen putken kautta, altistus oli samanlainen kuin ehjän tabletin anto.

jakautuminen

dispositio on kaksivaiheinen. Vakaan tilan jakautumistilavuus (Vdss) on 107 (19, 9) L . In vitro sitoutuminen plasman proteiineihin on noin 55%. Edoksabaani ei kumuloidu kliinisesti merkitsevästi (kumulaatiosuhde 1, 14) kerran päivässä annettuna.

vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan 3 vuorokauden kuluessa.

metabolia

muuttumaton edoksabaani on vallitseva muoto plasmassa. Metabolia on vähäistä hydrolyysin (välittämä karboksyyliesteraasi 1), konjugaation ja hapettumisen CYP3A4.

pääasiallinen metaboliitti M-4, joka muodostuu hydrolyysissä, on ihmiselle spesifinen ja aktiivinen ja saavuttaa alle 10% lähtöaineen altistuksesta terveillä koehenkilöillä. Muille metaboliiteille altistuminen on alle 5% edoksabaanialtistuksesta.

eliminaatio

Edoksabaani eliminoituu pääasiassa muuttumattomana virtsaan. Munuaispuhdistuma (11 L/H) on noin 50% edoksabaanin kokonaispuhdistumasta (22 L/h). Jäljellä oleva puhdistuma muodostuu metabolian ja sapen/suoliston erittymisen vuoksi. Suun kautta annetun edoksabaanin terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on 10-14 tuntia.

erityisryhmät

maksan vajaatoiminta

tarkoitukseen tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh A tai Child-Pugh B) sairastavilla potilailla oli samanlainen farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka kuin terveellä verrokkiryhmällä. Edoksabaanin käytöstä vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole kliinistä kokemusta .

munuaisten vajaatoiminta

spesifisessä farmakokineettisessä tutkimuksessa systeeminen kokonaisaltistus edoksabaanille potilailla, joiden CrCL oli > 50 – < 80 mL/min, CrCL 30-50 mL/min, CrCL < 30 mL/min tai jotka saivat peritoneaalidialyysihoitoa, suureni 32%, 74%, 72% ja 93% verrattuna koehenkilöihin, joilla oli Crcl ≥ 80 ml/min .

hemodialyysi

4 tunnin hemodialyysi vähensi edoksabaanin kokonaisaltistusta alle 7%.

Ikä

populaatiofarmakokineettisessä analyysissä ikä ei vaikuttanut edoksabaanin farmakokinetiikkaan kliinisesti merkitsevästi.

Paino

populaatiofarmakokineettisessä analyysissä kokonaisaltistus potilailla, joiden ruumiinpainon mediaani oli pieni (55 kg), suureni 13% verrattuna potilaisiin, joiden ruumiinpainon mediaani oli suuri (84 kg).

sukupuoli

populaatiofarmakokineettisessä analyysissä, kun paino oli otettu huomioon, sukupuolella ei ollut muuta kliinisesti merkittävää vaikutusta edoksabaanin farmakokinetiikkaan.

rotu

populaatiofarmakokineettisessä analyysissä Edoksabaanialtistukset aasialaisilla ja ei-aasialaisilla potilailla olivat samanlaiset.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

in vitro lääkkeiden yhteisvaikutustutkimukset

in vitro-tutkimukset osoittavat, että edoksabaani ei estä tärkeimpiä sytokromi P450-entsyymejä (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 tai 3A4) eikä indusoi CYP1A2: ta, CYP3A4: ää eikä P-gp: n kuljettajaa (MDR1). In vitro-tiedot osoittavat myös, että edoksabaani ei estä seuraavia kuljettajaproteiineja kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina: P-gp, orgaaniset anionikuljettajaproteiinit OAT1 tai OAT3, orgaaniset kationikuljettajaproteiinit OCT1 tai OCT2 tai orgaaniset polypeptidejä kuljettavat ionit OATP1B1 tai OATP1B3. Edoksabaani on P-gp-kuljettajaproteiinin substraatti.

muiden lääkkeiden vaikutus savaysaan

samanaikaisesti annettujen amiodaronin, siklosporiinin, dronedaronin, erytromysiinin, ketokonatsolin, kinidiinin, verapamiilin ja rifampiinin vaikutus edoksabaanialtistukseen on esitetty kuvassa 12.1.

Kuva 12.1: Yhteenveto Yhteisvaikutustutkimuksen tuloksista

Edoksabaanin vaikutus muihin lääkkeisiin

Edoksabaani suurensi samanaikaisesti annetun digoksiinin Cmax-arvoa 28%; AUC-arvoon se ei kuitenkaan vaikuttanut. Edoksabaanilla ei ollut vaikutusta kinidiinin Cmax-eikä AUC-arvoon.

Edoksabaani pienensi samanaikaisesti annetun verapamiilin Cmax-arvoa 14% ja AUC-arvoa 16%.

kliiniset tutkimukset

Nonvalvulaarinen eteisvärinä

ENGAGE AF-TIMI 48-tutkimus

ENGAGE Af-TIMI 48 (NCT00781391)-tutkimus oli monikansallinen, kaksoissokkoutettu noninferiority-tutkimus, jossa verrattiin kahden savaysa-hoitoryhmän (60 mg ja 30 mg) tehoa ja turvallisuutta varfariiniin (titrattu INR 2, 0-3: een.0) aivohalvauksen ja systeemisten embolioiden riskin vähentämisessä NVAF-potilailla. Non-inferiority marginaali (savaysan ja varfariinin yhdenvertaisuusaste, joka oli suljettava pois) asetettiin 38 prosenttiin, mikä kuvastaa varfariinin merkittävää vaikutusta aivohalvausten vähentämisessä. Ensisijainen analyysi sisälsi sekä iskeemisiä että hemorragisia aivohalvauksia.

tutkimukseen päästäkseen potilailla piti olla yksi tai useampi seuraavista aivohalvauksen riskitekijöistä:

• aiempi aivohalvaus (iskeeminen tai tuntematon tyyppi), ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) tai muu kuin keskushermostoon liittyvä systeeminen embolia tai
• 2 tai useampi seuraavista riskitekijöistä:
  • ikä ≥ 75 vuotta,
  • hypertensio,
  • sydämen vajaatoiminta tai
  • diabetes mellitus

yhteensä 21 105 potilasta satunnaistettiin, ja heitä seurattiin keskimäärin 2, 8 vuoden ajan ja hoidettiin keskimäärin 2, 5 vuoden ajan. SAVAYSA – hoitoryhmissä potilaiden annos puolitettiin (60 mg puolitettiin 30 mg: aan tai 30 mg puolitettiin 15 mg: aan), jos potilaalla oli yksi tai useampi seuraavista kliinisistä tekijöistä: CrCL ≤ 50 mL/min, Alhainen ruumiinpaino (≤ 60 kg) tai tiettyjen P-glykoproteiinin estäjien (verapamiili, kinidiini, dronedaroni) samanaikainen käyttö. Antiretroviraalista hoitoa (ritonaviiri, nelfinaviiri, indinaviiri, sakinaviiri) ja siklosporiinia saaneet potilaat suljettiin pois tutkimuksesta. Noin 25% kaikista hoitoryhmistä sai pienennettyä annosta lähtötilanteessa ja lisäksi 7% pienennettiin annosta tutkimuksen aikana. Yleisin syy annoksen pienentämiseen oli kreatiniinipuhdistuma ≤ 50 mL/min satunnaistettaessa (19% potilaista).

potilaat olivat hyvin tasapainossa demografisten ja lähtötilanteen ominaisuuksien suhteen. ≥ 75-vuotiaiden osuus potilaista oli noin 40% ja ≥ 80-vuotiaiden osuus 17%. Suurin osa potilaista oli valkoihoisia (81%) ja miehiä (62%). Noin 40% potilaista ei ollut ottanut K-Vitamiiniantagonistia (VKA) (ts.ei koskaan ottanut VKA: ta tai ei ollut ottanut VKA: ta yli 2 kuukauteen).

potilaan keskimääräinen paino oli 84 kg (185 lbs) ja 10%: lla potilaista paino oli ≤ 60 kg. Tämän tutkimuksen potilaiden samanaikaisia sairauksia olivat hypertensio (94%), kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (58%) ja aiempi aivohalvaus tai ohimenevät aivoverenkiertohäiriöt (28%). Lähtötilanteessa noin 30% potilaista käytti aspiriinia ja noin 2% tienopyridiiniä.

varfariiniryhmään satunnaistetuilla potilailla keskimääräinen TTR (aika terapeuttisella alueella, INR 2, 0-3, 0) oli 65% tutkimuksen aikana.

tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli ensimmäisen aivohalvauksen (joko iskeeminen tai hemorraginen) tai systeemisen embolisen tapahtuman (KS.) esiintyminen hoidon aikana tai 3 päivän kuluessa viimeisestä annoksesta. Tutkimuksen kokonaistuloksissa, jotka on esitetty taulukossa 14.1, savaysan molemmat hoitoryhmät eivät olleet varfariinia huonompia ensisijaisessa tehon päätetapahtumassa (aivohalvaus tai KS. 30 mg: n (15 mg: n annosvähennys) hoitoryhmä oli kuitenkin numeerisesti tehottomampi kuin varfariini ensisijaisessa päätetapahtumassa, ja se vähensi merkittävästi myös iskeemisen aivohalvauksen määrää. Suunnitellun paremmuusanalyysin (ITT, jonka onnistuminen edellytti p < 0, 01) perusteella 60 mg: n (30 mg: n annosvähennetyn) hoitoryhmän tilastollista paremmuutta varfariiniin verrattuna ei osoitettu koko tutkimuspopulaatiossa, mutta suuntaus oli suotuisa .

taulukko 14.1: Aivohalvaukset ja systeemiset emboliset tapahtumat ENGAGE af-TIMI 48-tutkimuksessa (mITT, on Treatmenta)

tapahtumat	SAVAYSA 30 mgb (n = 7002) n (%/yr)C	SAVAYSA60 mgb (n = 7012) n (%/yr)C	varfariini (n = 7012) n (%/yr)C	savaysa 30 mg vs. varfariini hr (Ci)d p-arvo	savaysa 60 mg vs. varfariini hr (ci)d p-arvo
ensimmäinen isku tai katso	253 (1.6)	182 (1.2)	232 (1.5)	1.07 (0.87, 1.31) p = 0.44	0.79 (0.63, 0.99) p = 0.017
Ischemic Stroke	225 (1.4)	135 (0.9)	144 (0.9)	1.54 (1.25, 1.90)	0.94 (0.75, 1.19)
Hemorrhagic Stroke	18 (0.1)	39 (0.3)	75 (0.5)	0.24 (0.14, 0.39)	0.52 (0.36, 0.77)
Systemic Embolism	10 (< 0.1)	8 (< 0.1)	13 (< 0.1)	0.75 (0.33, 1.72)	0.62 (0.26, 1.50)
Abbreviations: HR = riskisuhde varfariiniin verrattuna, CI = luottamusväli, n = tapahtumien lukumäärä, mITT = modifioitu Intent-to-Treat, n = potilaiden lukumäärä mITT-populaatiossa, KS. = systeeminen embolinen tapahtuma, yr = vuosi. a Sisältää tapahtumat hoidon aikana tai 3 päivän kuluessa tutkimushoidon lopettamisesta B sisältää potilaiden annoksen pienentämisen 15 mg: aan 30 mg: n hoitoryhmässä ja 30 mg: aan 60 mg: n hoitoryhmässä c tapahtumien esiintyvyys (%/V) lasketaan tapahtumien lukumääränä/tutkittavan vuoden altistus. d 97, 5%: n luottamusväli primaarisessa päätetapahtumassa (ensimmäinen aivohalvaus tai KS. 95%: n luottamusväli iskeemiseen aivohalvaukseen, Hemorragiseen aivohalvaukseen tai systeemiseen emboliaan

Kuva 14.1 on kuvaaja ajasta satunnaistamisesta ensimmäisen ensisijaisen päätetapahtuman esiintymiseen kaikilla potilailla, jotka satunnaistettiin saamaan 60 mg SAVAYSAA tai varfariinia.

Kuva 14.1: Kaplan-Meier-kumulatiiviset estimaatit primaariselle Päätetapahtumalle (aivohalvauksen tai KS. ensimmäinen esiintyminen) (mITT*)

ensisijaisen päätetapahtuman (aivohalvaus tai KS) ilmaantuvuus potilailla (n = 1776), joita hoidettiin 30 mg: n pienennetyllä SAVAYSA-annoksella, koska CrCL-arvo oli ≤ 50 mL/min, alhainen paino ≤ 60 kg tai jotka käyttivät samanaikaisesti P-gp: n estäjälääkettä, oli 1, 79% vuodessa. Primaarisen päätetapahtuman ilmaantuvuus oli 2, 21% vuodessa potilailla, joilla oli jokin näistä ominaisuuksista ja jotka satunnaistettiin saamaan varfariinia .

kaikilla satunnaistetuilla potilailla SAVAYSAN ja varfariinin kuolleisuus oli 2, 74% vuodessa ja varfariinin 3, 17% vuodessa .

ENGAGE AF-TIMI 48-tutkimuksen tulokset ensisijaisesta tehon päätetapahtumasta useimmissa keskeisissä alaryhmissä on esitetty kuvassa 14.2.

Kuva 14.2: ENGAGE AF-TIMI 48-tutkimus: Primaarinen tehon päätetapahtuma alaryhmittäin (ITT-Analyysijoukko)

Huomautus: yllä olevassa kuvassa esitetään vaikutukset eri alaryhmissä, jotka kaikki ovat lähtötilanteen ominaisuuksia ja joista useimmat on määritelty ennalta. Esitetyissä 95 prosentin luottamusrajoissa ei oteta huomioon, kuinka monta vertailua tehtiin, eikä niissä oteta huomioon tietyn tekijän vaikutusta kaikkien muiden tekijöiden oikaisun jälkeen. Ryhmien näennäistä homogeenisuutta tai heterogeenisuutta ei pidä tulkita liikaa.

ENGAGE AF-TIMI 48-tutkimuksen tulokset osoittavat, että edoksabaanipitoisuuksilla veressä on vahva yhteys sen tehokkuuteen iskeemisen aivohalvauksen vähentämisessä. Iskeeminen aivohalvaus lisääntyi 64% 30 mg: n hoitoryhmässä (mukaan lukien potilaat, joiden annos pienennettiin 15 mg: aan) verrattuna 60 mg: n hoitoryhmään (mukaan lukien potilaat, joiden annos pienennettiin 30 mg: aan). Noin puolet SAVAYSA-annoksesta eliminoituu munuaisten kautta, ja edoksabaanipitoisuudet veressä ovat pienemmät potilailla, joiden munuaistoiminta on parempi, keskimäärin noin 30% vähemmän potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on > 80 mL/min, ja 40% vähemmän potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on > 95 mL/min verrattuna potilaisiin, joiden kreatiniinipuhdistuma on > 50 – ≤ 80 mL/min. Koska ENGAGE AF-TIMI 48-tutkimuksessa annoksen ja veren pitoisuuksien suhde tehokkuuteen oli selvä, voitiin olettaa, että potilailla, joilla oli parempi munuaistoiminta, savaysan vaikutus olisi pienempi kuin potilailla, joilla oli lievä munuaisten vajaatoiminta, ja tämä havaittiin.

taulukossa 14.2 esitetään tulokset tutkimuksen primaarisesta tehon päätetapahtumasta (ensimmäinen aivohalvaus tai KS.) sekä vaikutukset iskeemiseen ja hemorragiseen aivohalvaukseen CrCL: n pre-satunnaistamista käyttävissä alaryhmissä Savaysa 60 mg: n (mukaan lukien 30 mg: n pienennetty annos) ja varfariinin osalta. Iskeeminen aivohalvaus väheni savaysan 60 mg: n annoksella varfariiniin verrattuna potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma oli > 50 – ≤ 80 mL/min . Potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on > 80 – ≤ 95 mL/min, iskeemisen aivohalvauksen tulokset suosivat hieman varfariinia luottamusvälillä, joka ylittää 1, 0 . Iskeemisen aivohalvauksen esiintyvyys oli suurempi verrattuna varfariiniin potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma oli > 95 mL/min . Farmakokineettiset tiedot osoittavat, että potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma oli > 95 mL/min, plasman edoksabaanipitoisuudet olivat alhaisemmat ja vuotojen määrä oli pienempi verrattuna varfariiniin kuin potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma oli ≤ 95 mL/min. Siksi SAVAYSAA ei tule käyttää potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on > 95 mL/min .

potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma oli ≤ 95 mL/min, savaysan 60 mg (30 mg: n annosalennus)-hoitoryhmä vähensi aivohalvauksen tai näkevän taudin riskiä verrattuna varfariiniin .

ilmoitetussa populaatiossa (CrCL ≤ 95 mL/min) sydän-ja VERISUONITAUTIKUOLLEISUUS oli koko tutkimusjakson aikana savaysalla 2, 95% vuodessa ja varfariinilla 3, 59% vuodessa .

taulukko 14.2: Ensisijainen päätetapahtuma, iskeeminen ja hemorraginen aivohalvaus johtaa kreatiniinipuhdistuman lähtötason funktiona (mITT-populaatio, hoidon aloitus)

aivohalvaus munuaistoiminnan alaryhmä	hoitoryhmä	n (N)	tapahtumien määrä (%/V)	SAVAYSA60 mg vs. Varfariinihr (95% CI)
ensisijainen päätetapahtuma (aivohalvaus / KS.)
≤ 95 ( indikoitu väestö)	varfariini	211 (5485)	1.8	0.68 (0.55, 0.84)
	SAVAYSA 60 mg	142(5417)	1.2
≤ 50b	varfariini	50 (1356)	2.0	0.90 (0.60, 1.34)
	SAVAYSA 60 mg	45 (1372)	1.8
> 50 yleisyys ≤ 80	varfariini	135 (3053)	2.0	0.53 (0.40, 0.70)
	SAVAYSA 60 mg	71 (3020)	1.1
> 80 yleisyys ≤ 95	varfariini	26 (1076)	1.0	1.05 (0.61, 1.82)
	SAVAYSA 60 mg	26(1025)	1.1
> 95*	varfariini	21 (1527)	0.6	1.87 (1.10, 3.17)
	SAVAYSA 60 mg	40 (1595)	1.0
iskeeminen aivohalvaus
≤ 95 (indikoitu väestö)	varfariini	129 (5485)	1.1	0.80 (0.62, 1.04)
	SAVAYSA 60 mg	102 (5417)	0.9
≤ 50b	varfariini	28 (1356)	1.1	1.11 (0.66, 1.84)
	SAVAYSA 60 mg	31 (1372)	1.2
> 50 ≤ 80	varfariini	83 (3053)	1.2	0.63 (0.44, 0.89)
	SAVAYSA 60 mg	52 (3020)	0.8
> 80 ≤ 95	varfariini	18 (1076)	0.7	1.11 (0.58, 2.12)
	SAVAYSA 60 mg	19 (1025)	0.8
> 95*	varfariini	15 (1527)	0.4	2.16 (1.17, 3.97)
	SAVAYSA 60 mg	33 (1595)	0.9
aivoverenvuoto
≤95 (indikoitu väestö)	varfariini	70 (5485)	0.6	0.50 (0.33, 0.75)
	SAVAYSA 60 mg	34 (5417)	0.3
≤50b	varfariini	18 (1356)	0.7	0.66 (0.32, 1.36)
	SAVAYSA 60 mg	12 (1372)	0.5
> 50 ≤ 80	varfariini	45 (3053)	0.7	0.38 (0.22, 0.67)
	SAVAYSA 60 mg	17 (3020)	0.3
> 80 ≤95	varfariini	7(1076)	0.3	0.76 (0.24, 2.38)
	SAVAYSA 60 mg	5(1025)	0.2
> 95*	varfariini	6(1527)	0.2	0.98 (0.31, 3.05)
	SAVAYSA 60 mg	6(1595)	0.2
lyhenteet: HR = riskisuhde vs. varfariini, CI = luottamusväli, n = tapahtumien lukumäärä, mITT = modifioitu Intent-to-Treat, n = potilaiden lukumäärä mITT-populaatiossa, yr = vuosi. * KS. LAATIKKOVAROITUS munuaisten toiminnan alaryhmät perustuvat arvioituun kreatiniinipuhdistumaan mL/min laskettuna Cockcroft-Gault-kaavalla. b 83%: lla savaysaa 60 mg: n ryhmässä olleista potilaista, joiden CrCL oli ennen satunnaistamista ≤ 50 mL/min, annosta pienennettiin, minkä seurauksena SAVAYSAA annettiin 30 mg vuorokaudessa. Kaikkia varfariiniryhmän potilaita, joiden kreatiniinipuhdistuma oli ≤ 50 mL/min, hoidettiin samalla tavalla kuin potilaita, joilla kreatiniinipuhdistuma oli korkeampi.

siirtyminen muihin antikoagulantteihin ENGAGE AF-TIMI 48-tutkimuksessa

ENGAGE Af-TIMI 48-tutkimuksessa siirryttiin tutkimuslääkityksestä avoimeen varfariiniin tutkimuksen lopussa, ja savaysa60 mg-ryhmässä ja varfariiniryhmässä havaittiin saman verran aivohalvauksia ja systeemisiä embolioita . 60 mg: n savaysa-ryhmässä 7 (0, 2%) 4529 potilaasta sai aivohalvauksen tai aivoinfarktin verrattuna 7 (0, 2%) 4506 potilaasta varfariiniryhmässä.

syvän laskimotromboosin ja keuhkoembolian hoito

Hokusai VTE-tutkimusta

savaysaa syvän laskimotromboosin (DVT) ja keuhkoembolian (PE) hoitoon tutkittiin monikansallisessa kaksoissokkotutkimuksessa (Hokusai VTE) (NCT00986154), jossa verrattiin savaysan 60 mg suun kautta kerran vuorokaudessa tehoa ja turvallisuutta varfariiniin (titrattu INR 2, 0-3, 0: een potilailla, joilla on akuutti oireinen laskimotromboembolia (VTE) (DVT tai PE, joko DVT: n kanssa tai ilman). Kaikilla potilailla laskimotromboosi oli varmistettu asianmukaisella diagnostisella kuvantamisella lähtötilanteessa ja he saivat aluksi pienimolekyylistä hepariinia (LMWH) tai fraktioimatonta hepariinia vähintään 5 päivän ajan, kunnes INR (sham tai real) oli ≥ 2, 0 kahdella mittauksella. Sokkoutettu lääkehoito aloitettiin varfariiniryhmässä samanaikaisesti ensimmäisen hepariinihoidon kanssa ja SAVAYSA-ryhmässä ensimmäisen hepariinihoidon lopettamisen jälkeen. Savaysaan satunnaistetut potilaat saivat 30 mg kerran vuorokaudessa, jos he täyttivät yhden tai useamman seuraavista kriteereistä: CrCL 30-50 mL / min, paino ≤ 60 kg, tai spesifisten P-glykoproteiinin estäjien (verapamiilin ja kinidiinin tai atsitromysiinin, klaritromysiinin, erytromysiinin, oraalisen itrakonatsolin tai oraalisen ketokonatsolin lyhytaikainen samanaikainen käyttö) käyttö. Edoksabaaniannos oli palautettava säännölliseen 60 mg: n vuorokausiannokseen aina, kun potilas ei käytä samanaikaisesti annettavaa lääkitystä edellyttäen, että muut annoksen pienentämisen kriteerit eivät täyty. Muita P-gp: n estäjiä ei sallittu tutkimuksessa. Antiretroviraalista hoitoa (ritonaviiri, nelfinaviiri, indinaviiri, sakinaviiri) ja siklosporiinia saaneet potilaat suljettiin pois Hokusai VTE-tutkimuksesta. Näiden lääkkeiden samanaikaista käyttöä savaysan kanssa ei ole tutkittu potilailla. Hoidon kesto oli 3 kuukaudesta 12 kuukauteen, ja sen määritti tutkija potilaan kliinisten ominaisuuksien perusteella. Potilaat suljettiin tutkimuksen ulkopuolelle, jos he tarvitsivat trombektomiaa, caval-suodattimen asentamista, fibrinolyyttisen aineen käyttöä tai muiden P-gp: n estäjien käyttöä, kreatiniinipuhdistuma oli < 30 mL/min, heillä oli merkittävä maksasairaus tai aktiivinen verenvuoto. Ensisijainen tehokkuustulos oli oireinen LASKIMOTROMBOEMBOLIAOIREINEN LASKIMOTROMBOEMBOLIAOIREYHTYMÄ, joka määriteltiin toistuvien LASKIMOTROMBOEMBOLIOIDEN, uusien Ei-fataalien oireisten KEUHKOEMBOLIOIDEN ja kuolemaan johtaneiden KEUHKOEMBOLIOIDEN yhdistelmänä 12 kuukauden tutkimusjakson aikana.

yhteensä 8292 potilasta satunnaistettiin saamaan SAVAYSAA tai varfariinia, ja heitä seurattiin keskimäärin 252 päivän ajan SAVAYSAA ja 250 päivän ajan varfariinia. Keski-ikä oli noin 56 vuotta. Asukkaista 57% oli miehiä, 70% valkoihoisia, 21% aasialaisia ja noin 4% mustia. Esittävä diagnoosi oli PE (DVT: n kanssa tai ilman) 40, 7%: lla ja DVT: n kanssa vain 59, 3%: lla potilaista. Lähtötilanteessa 27.6%: lla potilaista oli vain tilapäisiä riskitekijöitä (esim.trauma, leikkaus, immobilisaatio, estrogeenihoito). Kaiken kaikkiaan 9, 4%: lla potilaista oli ollut syöpä, 17, 3%: lla potilaista ikä oli ≥ 75 vuotta ja/tai paino ≤ 50 kg ja/tai CrCL < 50 mL/min ja 31, 4%: lla potilaista NT-ProBNP oli ≥ 500 pg/mL.

aspiriinia käytettiin samanaikaisesti antitromboottisen lääkityksen mukaisesti noin 9%: lla potilaista molemmissa ryhmissä.

varfariiniryhmässä mediaani TTR (aika terapeuttisella vaihteluvälillä, INR 2, 0-3, 0) oli 65, 6%.

yhteensä 8240 potilasta (n = 4118 SAVAYSAA ja n = 4122 varfariinia) sai tutkimuslääkettä ja heidät sisällytettiin modifioituun intent-to-treat (mITT) – ryhmään. Savaysan on osoitettu olevan vähintään varfariinia huonompi uusiutuvan laskimotromboembolian ensisijaisessa päätetapahtumassa (taulukko 14.3, Kuva 14.3).

taulukko 14.3: primaariset yhdistetyt tehon päätetapahtumat Hokusai VTE: ssä (Mitt-tutkimusjakso)

ensisijainen päätetapahtuma	SAVAYSAa n/n (%)	varfariini n / N (%)	SAVAYSA vs. Varfariinihr (95% CI)
kaikki potilaat, joilla on oireinen uusiutuva VTEb	130/4118 (3.2)	146/4122 (3.5)	0.89 (0.70,1.13)
PE DVT: llä tai ilman	73/4118 (1.8)	83/4122 (2.0)	–
tappava PE ja kuolema, jossa PE ei voida sulkea pois	24/4118 (0.6)	24/4122 (0.6)	–
ei-fataali PE	49/4118 (1.2)	59/4122 (1.4)	–
vain DVT	57/4118 (1.4)	63/4122 (1.5)	–
indeksi PEc-potilaat, joilla on oireinen uusiutuva laskimotromboosi	47/1650 (2.8)	65/1669 (3.9)	–
indeksi DVTd-potilaat, joilla on oireinen uusiutuva VTE	83/2468 (3.4)	81/2453 (3.3)	–
lyhenteet: mITT =modified intent-to-treat; HR =hazard ratio vs. varfariini; CI = confidence interval; n = potilaiden lukumäärä mITT-populaatiossa; n = tapahtumien lukumäärä a Sisältää potilaiden annoksen pienentämisen 30 mg: aan. Vuoden 1452 joukossa (17.6%) alhaisen painon (≤ 60 kg), keskivaikean munuaisten vajaatoiminnan (CrCL ≤ 50 mL/min) tai P-gp: n estäjien samanaikaisen käytön Hokusain LASKIMOTROMBOEMBOLIATUTKIMUKSESSA 22: lla (3, 0%) SAVAYSA-potilaista (30 mg kerran vuorokaudessa, n = 733) ja 30: llä (4, 2%) varfariinipotilaista (n = 719) oli oireinen uusiutuva LASKIMOTROMBOEMBOLIATAPAHTUMA b ensisijainen tehon päätetapahtuma: oireinen uusiutuva LASKIMOTROMBOEMBOLIATUTKIMUS (ts., DVT: n, ei-fataalin PE: n ja fataalin PE: n yhdistetty päätetapahtuma) C-indeksi PE viittaa potilaisiin, joiden esittävä diagnoosi oli PE (samanaikaisen DVT: n kanssa tai ilman sitä) d-indeksi DVT viittaa potilaisiin, joiden esittävä diagnoosi oli vain DVT

Kuva 14.3: Kaplan-Meier kumulatiiviset estimaatit arvioiduille uusiutuville LASKIMOTROMBOEMBOLIOILLE (mITT-analyysi hoidon aikana)

Hokusai VTE-syöpätutkimuksessa

Hokusai VTE-syöpätutkimuksessa (NCT02073682) 1050 potilasta satunnaistettiin saamaan savaysaa 60 mg kerran vuorokaudessa vähintään 5 päivän pienimolekyylipainoisen hepariinihoidon tai daltepariinin jälkeen (200 IU/kg 1-30 päivänä; 150 IU/kg 31 päivänä hoidon loppuun). Hoidon kesto oli vähintään 6 kuukautta ja enintään 12 kuukautta.

SAVAYSAN teho perustui toistuvien LASKIMOTROMBOEMBOLIOIDEN (Mitt) yleisyyteen koko tutkimusjakson aikana. Savaysa ei ollut huonompi kuin daltepariini toistuvien LASKIMOTROMBOEMBOLIOIDEN määrän osalta. Toistuvia LASKIMOTROMBOEMBOLIOITA esiintyi 7, 9%: lla (41 / 522) savaysa-ja 11, 3%: lla (59 / 524) daltepariiniryhmässä .