tilapäinen transvenous pallean tahdistus vs. hoitostandardi koneellisesta ilmanvaihdosta vieroituksessa: tutkimusprotokolla satunnaistetussa tutkimuksessa

tutkimusasetelma

tässä prospektiivisessa, satunnaistetussa, kontrolloidussa, avoimessa interventiotutkimuksessa arvioidaan VIEROITTUMISTA MV: stä TTVDP: n (hoito) tai kontrollin (kontrolli) jälkeen. Hoitohaarassa tutkimukseen kuuluu normaalin hoidon lisäksi LIVE® – katetrin perkutaaninen lisäys vasenta subclavianaalista lähestymistapaa käyttäen ylivertaiseen alaonttolaskimoon, vasemman ja oikean freenisten hermojen talteenotto stimulaatioelektrodeilla ja toistuvat päivittäiset pallean tahdistusjaksot, jotka suoritetaan MV: stä vapautumiseen saakka. Kontrollihaarassa tutkimuksessa on kyse vain standardihoidosta, ilman LIVE® – katetria tai minkäänlaista huijaushoitoa (avoin muotoilu). Tutkimuksessa potilaita seurataan MV: stä onnistuneeseen vapautumiseen asti tai 30 päivän ajan sen mukaan, kumpi tulee ensin. Kaikkia tutkimuspotilaita seurataan 48 tunnin ajan sen jälkeen, kun trakeotomisoidut potilaat ovat poistaneet MV: n ja poistaneet LIVE® – katetrin. Jos tutkimuspotilasta extuboidaan 29.tai 30. päivänä, 48 tunnin seuranta pidentää tutkimukseen osallistumista enintään 32 päivään satunnaistamisen jälkeen. Kaikkia tutkimuspotilaita seurataan päivään 30 asti kaikkien vakavien haittatapahtumien, teho-osaston ja sairaalan vastaanottojen, päästöjen ja kuolleisuuden osalta.

sisäisistä muutoksista huolimatta tutkimus tehdään 10 eurooppalaisessa keskuksessa Ranskassa ja Saksassa. Nämä yliopisto-ja akateemiset laitokset arvioivat potilaita erilaisissa ICUs-yksiköissä sekä tietyissä vieroitusyksiköissä. Kaikki sairaalat ovat perustaneet kokeneita tutkimusryhmiä, jotka osaavat hallita kriittisen hoidon potilaita MV: llä. Täydellinen luettelo osallistuvista keskuksista on liitteessä.

kelpoisuusvaatimukset

ennen satunnaistamista kaikille tutkimukseen osallistuneille tehdään seulonta kelpoisuuden määrittämiseksi. Seulontatutkimukset sisältävät lääkärintarkastus, sairaushistoria, lääkitys historia, elintoiminnot, paino, EKG (EKG), verikokeet, ja valtimoverikaasun arvioinnit.

tutkimukseen osallistuneet otetaan mukaan, jos he:

• ovat vähintään 18-vuotiaita

• ja ovat olleet ”invasiivisessa” MV: ssä vähintään 7 päivää (potilaat voidaan joko intuboida tai trakeotomisoida; tutkimussuunnitelmassa ei puututa paikallisiin trakeotomian päätöstä ja ajoitusta koskeviin menettelyihin)

• ja ovat epäonnistuneet ainakin kahdessa ventilaattorin vapautusyrityksessä, joista käytetään vastedes nimitystä” ventilator liberation trials ” (VLTs); yhden VLT: n on oltava tutkimuskohtainen VLT (KS.myöhemmät kohdat); itsensä extubaatiota tai vahingossa tapahtuvaa extubaatiota ja sen jälkeen uudelleenintubaatiota 48 tunnin kuluessa pidetään epäonnistuneena VLT: nä.

potilaita ei voida ottaa mukaan, jos he:

• ovat tällä hetkellä kehonulkoisen kalvon hapetus

• ovat epäonnistuneet vieroitus MV koska nykyinen hypervolemia

• joilla on tunnettuja anatomisia ominaisuuksia, jotka estävät vasemman solisuonen katetroinnin

• on ollut synnynnäinen sydänsairaus

• on kliinisesti avoin kongestiivinen sydämen vajaatoiminta

• tällä hetkellä hoidetaan hermo-lihassalpausta.

• joilla on jo olemassa olevia hermo-lihassairauksia, jotka voivat vaikuttaa hengityslihakset

• on keuhkopussin effuusiot miehittää yli kolmasosa keuhkopussin tilaa molemmin puolin

• painoindeksin on oltava ≥40 kg / m2

• joilla tiedetään tai epäillään olevan freninen hermohalvaus

• joissa on jokin (implantoitu tai ulkoinen) sähkölaite, joka voi olla altis vuorovaikutukselle tai interferenssille tilapäisen transvenoottisen kalvotahdistusjärjestelmän kanssa, mukaan lukien neurologiset tahdistus – /stimulointilaitteet, sydämen tahdistimet ja defibrillaattorit

• joilla on todettu bakteremia (veriviljelmien on oltava negatiivisia 48 h harkita sisällyttämistä)

• on nykyinen hemodynaaminen epävakaus, sepsis tai septinen sokki

• ovat parantumattomasti sairaita, joiden elinajanodote on 6 kuukautta tai lyhyempi tai jotka eivät ole sitoutuneet täyteen hoitoon

• joiden tiedetään tai epäillään olevan raskaana tai imettävän raskaana

• osallistuvat aktiivisesti toiseen kliiniseen tutkimukseen

• ei voi suostua osallistumaan tai kuulumaan heikossa asemassa oleviin väestöryhmiin.

Satunnaistaminen

potilaan kohdentaminen kontrolliryhmään tai TTVDP-ryhmään perustuu 1: 1-satunnaistamiseen, jossa kussakin tutkimuskeskuksessa on vaihteleva lohkokoko, käyttäen electronic data capture (EDC) – järjestelmää Syncrony™ (versio 2018.01.02, Syntactx Technologies, New York, NY, USA). Syncronyn satunnaistamisominaisuus EDC: n tarkoituksena oli hyödyntää riippumattoman biostatistikon SAS 9.4: n avulla luomaa satunnaistamistaulukkoa (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) tutkimusprotokollan vaatimusten mukaisesti. Allokoinnin varmistamiseksi seuraava satunnaistaminen ei ole tiedossa tutkimuskeskuksessa ennen kuin potilas on allekirjoittanut tietoon perustuvan suostumuksen, ainutkertaiset potilaan tunnistustiedot syötetään EDC: hen ja koordinaattori painaa satunnaistamispainiketta.

peittävä

tämä on avoin tutkimus, jonka aikana potilaat tai tutkijat eivät sokeutu hoitoryhmän, primaarisen hoitotuloksen tai sekundaarisen hoitotuloksen suhteen.

Kalvolihastutkimukset tehdään, jotta pallealihasten ominaisuudet saadaan toissijaisina tuloksina tutkimukseen osallistuvien alueiden osajoukossa. Analyysi keskitetään ultraäänilaboratorioon, jossa ultraääniarvioijat sokaistaan hoitohaaraan (single blind).

Verrokkipotilaiden hoito

verrokkiryhmään satunnaistetut potilaat eivät saa TTVDP: tä, ja heitä hoidetaan edelleen standardihoidolla potilailla, joilla on vaikeuksia vieroittaa MV: stä tutkimuskohteissa voimassa olevien toimenpiteiden mukaisesti. Potilaille tehdään päivittäinen vieroitusvalmiusarviointi, joka, jos tulos on positiivinen, seuraa protokollakohtainen VLT, joka suoritetaan ilman painetukea ja ilman positiivista ulosvirtauspainetta .

kunkin alueen menettelyjen mukaisesti tehtyjen rutiinitestien lisäksi suoritetaan seuraavat arvioinnit:

• maksimaalinen sisäänhengityspaine (MIP) Marinin et al: n kuvaaman yksisuuntaisen venttiilimenetelmän ”valmennetun version” mukaisesti. ja Caruso ym. ; samanlaisia mittausmenetelmiä ja laitteita käytetään kaikissa keskuksissa; Vähimmäistuontihinta mitataan ilmoittautumishetkellä, ennen laajennusta ja valinnaisesti joka 7. päivä

• Rapid shallow breathing index (RSBI), joka lasketaan hengitysnopeuden ja vuorovesitilavuuden suhteena litroina osana päivittäistä protokollaspesifistä VLT: tä tai, jos se on mahdotonta, MV: llä, joka on asetettu avusteiseen hengitystilaan

• sekventiaalinen elinvaurion arviointi (SOFA) – pistemäärä ilmoittautumishetkellä ja joka 72. tunti TTVDP: n poistamiseen asti

• kalvomainen ultraääni mittaukset päivänä satunnaistaminen, joka 3 päivää, ja päivänä extubaatio, pallean paksuuden ja paksunemisfraktion (tfdi) ja suurimman kalvoerotuksen (exdi) mittaamiseksi ; nämä kuvantamismittaukset suoritetaan protokollakohtaisen menettelyn mukaisesti, ja nimetylle tutkimuspaikan henkilökunnalle on annettu koulutus ja pätevyys näiden kuvantamistutkimusten suorittamiseen; kaikki kalvojen ultraäänikuvat tarkastetaan sokkona ydinlaboratoriossa.

hoito potilaat

palleatahdistusryhmään satunnaistetut osallistujat saavat TTVDP: tä, mutta muuten heitä hoidetaan täsmälleen samoin kuin verrokkiryhmään satunnaistettuja potilaita.

Interventioprotokolla

Laitekuvaus

tilapäinen transvenous pallean tahdistusjärjestelmä (ttvdps, Lungpacer Medical Incorporated, Burnaby, BC, Kanada) sisältää:

• LIVE® – katetri, steriili, koko 9.5 ranskalainen kertakäyttöinen katetri, joka muistuttaa tyypillistä polyuretaani Keskuslaskimokatetria, joka käsittää lisäksi kaksi elektrodiryhmää, jotka kohdistuvat vasempaan (proksimaaliryhmään) ja oikeaan (distaaliryhmään) frenisiin hermoihin, yhden nesteen Lumenen ja ensisijaisen kaapelin, joka sisältää sähköjohtoja, jotka päättyvät sähköliittimeen

• koriin asennettava Lungpacer-Ohjausyksikkö (LCU), jossa on kosketusnäyttö

• välikaapeli, joka yhdistää pääkaapelin ja ohjausyksikön

• kädessä pidettävä ohjain, jota käytetään anna sähköiset impulssit lääkärin säätöyksikölle asettamina (Kuva. 2).

pulssien voimakkuus on jopa 13,5 mA ja kesto 200-300 µs; ne voidaan toimittaa 4 Hz: n taajuudella kartoitustoimenpidettä varten (ks.seuraava kohta) ja 15 Hz: n taajuudella itse kalvotahdistusterapiaa varten.

Palleatahdistushoito

hoitoryhmässä LIVE® – katetri asetetaan vasempaan solisuonilaskimoon Seldinger-tekniikkaa käyttäen. Oikea sijainti katetrin tarkistetaan standardin hoidon kussakin laitoksessa. Ennen jokaista hoitokertaa suoritetaan kartoitus, jolla varmistetaan molempien frenisten hermojen riittävä talteenotto ja määritetään stimulaatiokynnykset, joilla näkyvät tai käsin tunnusteltavat kalvosupistukset ilmenevät vastauksena sähköimpulsseihin. Tämän jälkeen intensiteettiä nostetaan potilaan sietämälle maksimitasolle. Terapiaistunnot koostuvat 4 sarjasta 10 stimulaatiota, joita koulutettu tiimin jäsen hallinnoi manuaalisesti. Stimulaatiosarjat erotetaan toisistaan tarpeen mukaan lyhyellä lepojaksolla. Kolme terapiaistuntoa (yhteensä 120 stimulaatiota) suoritetaan päivittäin (aamu, iltapäivä ja ilta, vähintään 3 h istuntojen välillä).

hoidon keskeyttäminen

palleatahdistushoidot lopetetaan, kun lääkäri toteaa, että potilas on läpäissyt protokollaspesifisen VLT: n ja hänet voidaan erottaa hengityskoneesta. Jos hoito lopetetaan ennen 30 päivän tutkimuksen päättymistä, LIVE® – katetria ei poisteta ennen kuin potilas on täyttänyt vieroituksen onnistumiskriteerin (48 tuntia pois hengityskoneesta).

tulokset

ensisijainen tehon päätetapahtuma on aika onnistuneeseen extubaatioon ilman uudelleenubaatiota 48 tunnin kuluessa. trakeotomisilla potilailla ensisijainen tehon päätetapahtuma on aika onnistuneeseen 24-tunnin irrottautumiseen hengityskoneesta ilman uudelleen kytkemistä seuraavan 48 tunnin aikana.

ensisijainen tilastollinen analyysi mallintaa ajan kiinnostavaan tapahtumaan eli onnistuneeseen vieroitukseen, kun esiintyy kilpailevia tapahtumia, jotka mukaan lukien kuolema tai elintoimintojen ylläpito. Päätetapahtuma arvioidaan kilpailevassa riskien selviytymismallissa. Lisäksi ilmoitetaan elossapitojärjestelmän lakkauttamisesta ja vieroituksen lopettamisesta teho-osastolla, kun teho-osastolta on päästetty erityisiin vieroituslaitoksiin päivään 30 mennessä.

toissijaiset tehon päätemuuttujat ovat:

• aika ensimmäiseen onnistuneeseen VLT: hen satunnaistamisen jälkeen

• ero vähimmäistuontihinnan muutoksissa tutkimusryhmien välillä satunnaistamisesta onnistuneeseen vieroitukseen tai 30. päivänä sen mukaan, kumpi tulee ensin

• erot kalvopaksuuden muutoksissa (keskitetty sokkoutettu ultraääniarviointi) tutkimusryhmien välillä satunnaistamisesta onnistuneeseen vieroitukseen tai 30. päivänä sen mukaan, kumpi tulee ensin

• erot pallean paksuuntumisfraktion muutoksissa (keskitetty sokkoutettu ultraäänitutkimus) tutkimusryhmien välillä satunnaistaminen onnistunut vieroitus tai päivä 30, kumpi tulee ensin

• RSBI: n päivittäinen mittaus.

turvallisuuden päätetapahtumiin kuuluu haittavaikutusprofiilin luonnehtiminen ja haittatapahtumien luonteen ja esiintymistiheyden vertaaminen TTVDP-hoitoon satunnaistetuilla potilailla vs. kontrollihoitoon (standardihoito). Tämä turvallisuusarviointi ja tutkimuksen riskinhallintasuunnitelma on kuvattu yksityiskohtaisesti tutkimusprotokollassa.

Huom. muita havaintotietopisteitä kerätään, mukaan lukien (mutta ei rajoittuen) aika extubaatioon, aika uudelleenintubaatioon, aika teho-osastolta poistumiseen, aika sairaalasta poistumiseen ja 30 päivän kuolleisuus satunnaistamiseen.

Rekrytointikyky ja suostumus

olemme laskeneet otoskooksi 88 potilasta satunnaistettuna 1:1 ja 44 potilasta odotettiin kuhunkin ryhmään (KS.alla), jotka otettiin 14 kuukauden aikana. Ennen minkään tutkimukseen liittyvän toiminnan aloittamista tutkija antaa jokaiselle potilaalle (tai potilaan laillisesti valtuuttamalle edustajalle) tutkimuksen yksityiskohdat ja kysyy, ovatko he kiinnostuneita osallistumaan tähän tutkimukseen. Jos he suostuvat, heitä pyydetään allekirjoittamaan tietoon perustuva suostumus. Osallistuminen on vapaaehtoista, eikä se vaikuta normaalihoitoon millään tavalla. Tutkimuspotilaat voivat milloin tahansa päättää lopettaa tutkimukseen osallistumisen.

populaation koko

otoskoko, joka tarvitaan tilastollisesti merkitsevän eron osoittamiseksi hoidon välillä, riippuu niiden potilaiden osuudesta, jotka on vieroitettu onnistuneesti, ja siitä, kuinka suuri osa potilaista menehtyi kilpailevaan riskiin ennen onnistunutta vieroitusta 30.päivään mennessä (KS. edellinen kohta ”tulokset”). Koska TTVDP on uusi, ensimmäinen laatuaan oleva hoito sekä yleisesti että vaikeaa vieroitusta MV: stä kokeneiden potilaiden populaatiossa, vaikutuksia tai kilpailevia tapahtumia ei ollut saatavilla. Näin ollen käytettiin mukavuusnäytettä, joka mahdollisti 88 tutkimuspotilaan ilmoittautumisen ja satunnaistamisen (44 tutkimushaaraa kohti).

käyttämällä kilpailevaa riskimallia log rank-testillä (PASS 14, NCSS Statistical Software, LLC, Kaysville, UT, USA) tämä populaatiokoko antaa tutkimukselle 70% tehon löytää tilastollisesti merkitsevä ero siinä tapauksessa, että hoidon vaikutus on dramaattisen suuri (ts. noin 50% vieroitetuista potilaista, 34%: lla oli jokin vertailuryhmän kilpailevista riskeistä, vs. 80% vieroitettiin ja 11% koki yhden kilpailevista riskeistä TTVDP-ryhmässä).

näin ollen kaiken näytön odotetaan osoittavan pikemminkin TTVDP: tä suosivan suuntauksen (haittatapahtumaprofiili ei eroa merkitsevästi ryhmien välillä) kuin osoittavan lopullista paremmuutta.

Huom. tässä käsikirjoituksessa kuvattua protokollan tarkistusta F muutetaan vastaamaan odotettua suurempaa määrää kotiutuksia, jotka johtuvat siitä, että ohjetta ei voida lisätä: tavoitekoko nostetaan 88: sta 110: een, jolloin kohteissa on mahdollisuus sisällyttää kaksi roll-in-kohdetta koulutuskäyttöön. Näin ollen osallistuvien keskusten määrää lisätään 14: stä 22: een.

tietojenkäsittely

menettelyt

RESCUE 2-tutkimus noudattaa Helsingin julistusta ja se toteutetaan hyvän kliinisen käytännön periaatteiden mukaisesti. Standardoituja menettelyjä ja erityiskoulutusta tarvitaan, kun tutkijat valitsevat osallistujia, hankkivat tietoon perustuvan suostumuksen ja suorittavat protokollakohtaisia toimia ja mittauksia, mukaan lukien esimerkiksi VLTs, MIP-mittaukset, palleakuvaus, haittatapahtumien raportointi, Tietojen tallennus ja tilastolliset analyysit.

tiedonhallinta

tiedonhallinta annetaan erityisen sopimustutkimusorganisaation (Cro) eli Syntactx Oy: n tehtäväksi., Bryssel, Belgia. Syntactx Technologiesin (New York, NY, USA) valmistamaa Syncrony™-verkkopohjaista EDC-tietokantaa käytetään tutkimustiedon tallentamiseen ja hallintaan sekä kirjausketjun laatimiseen. Sähköinen kliininen tietojärjestelmä validoitiin ennen ensimmäistä käyttöä CRO: n vakiotoimintamenettelyjen mukaisesti. Ecrf (Electronic case report form) – lomakkeen täyttöohjeet ja ohjeet sähköiseen tietojen syöttämiseen kehitettiin yhdessä toimeksiantajan ja CRO: n kanssa. EDC-tiedot voidaan viedä eri tiedostomuotoihin tilastollista analyysia varten. Potilastiedot ovat täysin anonymisoituja, ja kaikki tutkimuspotilaiden tunnistamiseen tarkoitetut tutkimusnumerot tallennetaan erikseen ja turvallisesti tutkijoiden ja monitorien rajoitetulla pääsyllä. Kaikki datakyselyt ratkaistaan ennen kuin tietokanta lukitaan analysoitavaksi kokeen lopussa.

turvallisuus

LIVE® – Katetrijärjestelmän laaja prekliininen testaus on tehty yhdenmukaistettujen standardien ja kansainvälisten lääkinnällisiä laitteita koskevien direktiivien mukaisesti. Ennen ihmiskokeita penkki-ja eläinkokeet varmistivat, että laite täyttää eri toimenpiteitä koskevat vähimmäissuunnitteluvaatimukset, mukaan lukien (mutta ei rajoittuen) järjestelmän eheys, biologinen yhteensopivuus, steriiliys ja pakkauksen/varastoinnin eheys. Järjestelmän turvallisuutta testattiin alun perin first-in-human-tutkimuksessa, ja tämä RESCUE 2-tutkimus optimoi riski-hyötysuhteen (1) sulkemalla pois potilaat, joiden tilan uskotaan lisäävän menettelyriskejä tai vähentävän tehokkuuden todennäköisyyttä; (2) valitsemalla kokeneita tutkijoita ja kokeneita kliinisiä tutkimusryhmiä; (3) koulutus tutkijat protokollan täytäntöönpanomenetelmiä; ja (4) hyödyntämällä kokeneita lääketieteen ammattilaisia jatkuvasti seurata tutkimuksen potilaiden aikana katetrin sijoitus menettelyjä ja hoidon aikana istuntoja.

kunkin osallistuvan keskuksen johtava tutkija on vastuussa siitä, että haittatapahtumista, laitteen haitallisista vaikutuksista ja laitteen puutteista raportoidaan oikea-aikaisesti ja asianmukaisesti tutkimusprotokollassa annettujen vastaavien määritelmien mukaisesti. Tutkijat raportoivat SAEs: ista ja vakavista haittavaikutuksista tutkimuksen rahoittajalle 24 tunnin kuluessa siitä, kun he saivat ensimmäisen tiedon tapahtumasta. Kutakin raportoitua haittatapahtumaa arvioidaan ennakoidulla tavalla (odotettujen tapahtumien luettelo on tutkimusprotokollassa) tai ennakoimattomasti. Tutkija arvioi tapahtuman suhteen laitteeseen tai toimenpiteeseen (ei liity, tuntematon, mahdollinen, todennäköinen, varma) ja sen vakavuuden. Haittavaikutuksista ilmoitetaan eCRF: ssä niin pian kuin se on käytännössä mahdollista. Kuolemantapauksessa kuoleman suhde lääkinnälliseen laitteeseen ja / tai tutkimukseen dokumentoidaan mahdollisimman tarkasti. Tutkimusta valvoo kliinisten tapahtumien komitea sekä tietojen ja turvallisuuden valvontalautakunta.

tutkimuksen toimeksiantaja ilmoittaa SAE: stä, vakavista haittavaikutuksista ja laitteen puutteista, jotka ovat saattaneet johtaa SAE: hen, kunkin maan, jossa tutkimus tehdään, toimivaltaisille kansallisille viranomaisille.

tilastoanalyysi

kun tietokanta on auditoitu ja lukittu, tilastoanalyysin suorittaa toimeksiantajasta ja CRO: sta riippumaton tilastotieteilijä. Tutkimusprotokollassa kuvattu tilastollinen suunnitelma sisältää yksityiskohtia puuttuvien tietojen käsittelystä, satunnaistettujen ryhmien vertailtavuuden arvioinnista ja eri keskuksissa kerättyjen yhdistettyjen tietojen arvioinnista.

tutkimuksen tiedot analysoidaan vain kerran tutkimuksen päättyessä, eikä tutkimuksen ennenaikaiseen päättymiseen ole olemassa virallisia tilastollisia pysähtymissääntöjä.

analyysiryhmiin kuuluvat (1) intent-to-treat (ITT)-populaatio, joka määriteltiin kaikilla potilailla, jotka satunnaistettiin satunnaistamisen perusteella määriteltyyn tutkimusryhmään; (2) modified intent-to-treat (Mitt) – populaatio, joka määriteltiin täydelliseksi kontrolliryhmäksi ja ITT-hoitoryhmän alajoukoksi, jolla oli onnistunut vasemman alilaskimon kanylaatio; ja (3) per protocol (PP) – populaatio, eli mITT-populaation alajoukko, joka määriteltiin niillä potilailla, jotka täyttivät vähintään 75% protokollan mukaisista stimulaatioista ainakin yhdessä Freenihermossa. Freenihermostimulaation sivujuonne voi muuttua vasemmalta oikealle tai sitä voi esiintyä molemmissa freenihermoissa.

jatkuvien muuttujien kuvaavia tilastoja ovat havaintojen lukumäärä, keskiarvo, keskihajonta, minimi, mediaani ja maksimi. Kategoriallisia muuttujia kuvaaviin tilastoihin sisällytetään kunkin luokan lukumäärä ja prosenttiosuus Havaittujen vasteiden kokonaismäärästä. P-arvoja pidetään tilastollisesti merkitsevinä, jos kaksipuolinen p-arvo on ≤0, 05, ellei toisin mainita. Jos havaitaan, ettei aritmeettinen keskiarvo ole sopiva keskussuuntauksen mitta, harkitaan vaihtoehtoisia tilastoja (esim.mediaani, neljännespisteiden välinen alue). Kun muuttujan jakauma ei tue parametristen tilastojen käyttöä, voidaan toteuttaa nonparametrisia lähestymistapoja tai tiedon muunnoksia. Jos käytetään datamuutoksia, ne eritellään lopullisessa kliinisessä tutkimusraportissa.

ensisijaisen tehon päätetapahtuman osalta (aika onnistuneeseen extubaatioon ilman uudelleenintubaatiota seuraavan 48 tunnin aikana) nollahypoteesin mukaan kumulatiivinen insidenssi 30 päivään mennessä onnistuneessa vieroituksessa on sama potilailla, jotka on satunnaistettu hoito-tai kontrolliryhmään. Ensisijainen tilastollinen analyysi tehdään mITT-populaatiosta, ja se mallintaa ajankohdan kiinnostavaan tapahtumaan, joka liittyy kilpaileviin tapahtumiin, joihin kuuluvat kuolema ja elintoimintojen ylläpito. Lisäksi arvioidaan teho-osastolla tapahtuvan vieroituksen lopettamista siten, että teho-osastolta pääsee erityisiin vieroituslaitoksiin. Potilaat, jotka eivät täytä yhtä päätetapahtumista tutkimuksen seurannan loppuun mennessä, sensuroidaan tutkimuksen lopettamisen tai lopettamisen yhteydessä. Ensisijainen tilastollinen malli käyttää kumulatiivista esiintyvyysfunktiota. Kiinnostavaa tapahtumaa, onnistunutta vieroitusta, verrataan satunnaistettujen ryhmien välillä Grayn testin avulla. Todennäköisyydet tiivistetään onnistuneen vieroituksen ja kunkin kilpailevan tapahtuman osalta tutkimuksen ajaksi. 95 prosentin luottamusväli ilmoitetaan todennäköisyyksille 30 päivän kohdalla. Lisäksi kuvaavia tilastoja laaditaan satunnaistettu ryhmä aika onnistunut vieroitus päivinä.

kaikki ITT-potilaat otetaan mukaan ensisijaiseen turvallisuuden päätetapahtuman analyysiin. Fisherin tarkkaa testiä käytetään vertaamaan niiden potilaiden lukumäärää, joilla on jokin tapahtuma tai tapahtumakategoria, ryhmien välillä satunnaistettujen potilaiden kokonaismäärästä, jotta voidaan ymmärtää ttvdp: hen liittyvä haittavaikutusprofiili verrattuna kontrolliin.

seuranta, auditointi ja strategia, jolla parannetaan protokollan noudattamista

haittatapahtumat tarkistetaan lääketieteellisellä seurantalaitteella, jotta voidaan määrittää, onko haittatapahtuma vakava, ja tunnistaa ennakoimattomat haittatapahtumat. Lisäksi riippumaton kliinisten tapahtumien komitea ratkaisee SAE: t suhteessa laitteeseen tai toimenpiteeseen. Lisäksi Tieto-ja Turvallisuusvalvontalautakunta tarkastelee tutkimustietoja määräajoin ja voi suositella tutkimuksen ennenaikaista lopettamista turvallisuusnäkökohtien vuoksi. CRO: lle tehtiin rutiinitarkastus tutkimuksen alussa, ja toinen tehdään ennen valmistumista.

tiedonhallinnasta, seurannasta ja auditoinnista vastaa riippumaton CRO. eCRFs: ää tarkastelee CRO: n nimeämä kliininen monitori, joka määrittää tietojen eheyden, täydellisyyden ja tarkkuuden hyväksyttävyyden. Kyselyitä syntyy puutteista, puuttuvien tietojen syistä, korjauksista ja selvennyksistä. Valvojat suorittavat lähdetietojen todentamisen ja tietoon perustuvan suostumuksen prosessien ja tutkimusmenettelyjen tarkastelun. CRO: n lisäksi tutkimuksen sponsori voi tehdä ilmoitettuja tai ennalta ilmoittamattomia seurantakäyntejä tai auditointeja tutkimuspaikoille.

sponsorin edustajat ovat vastuussa jatkuvasta sivustotuesta, johon kuuluu uudelleenkoulutus, jos protokollan noudattamisessa ilmenee kuvio. Tutkijakokouksia pidetään kerran vuodessa, ja tutkintapaikoille toimitetaan rutiininomaisia tiedotteita. Sivustoille on toimitettu minitaskuprotokollia sekä koulutusvälineitä yhteisistä toimintatavoista. Sponsorin edustajat tekevät myös Potilastapausten katselmuksia sivuston tutkijoiden kanssa mahdollisten huolenaiheiden ratkaisemiseksi. Seurantaprosessin kautta toimeksiantajalle ilmoitetaan mahdollisista protokollapoikkeamista, ja hän arvioi poikkeaman syyn ja päättää, tarvitaanko pöytäkirjaan muutosta vai tarvittaisiinko korjaavia toimia, joilla estetään poikkeamien toistuminen. Uudelleenkoulutuksen suorittaa sponsori, jos se on perusteltua sponsorin edustajien sitoutuessa kuhunkin tutkintasivustoon.

Ethics, amendments, and dissemination

RESCUE 2-tutkimus on eettisesti hyväksytty molempien osallistujamaiden toimivaltaisten instituutioiden toimesta. Ranskassa kaikkia tutkimuskohteita koskevan maailmanlaajuisen luvan ovat myöntäneet Comité de Protection des Personnes Sud-Est VI, Clermont-Ferrand, Ranska (päätöksen numero 9.marraskuuta 2017) ja toimivaltainen viranomainen (Agence Nationale de sécurité du Médicament et des produits de santé) 3. kesäkuuta 2017. Saksassa tutkimuksen on hyväksynyt Keskuseettinen komitea RWTH Aachen (14. elokuuta 2017), joka on merkityksellinen kullekin osallistujakeskukselle, ja toimivaltainen viranomainen (Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)) 1 .syyskuuta 2017.

RESCUE 2-tutkimus on julkisesti rekisteröity ClinicalTrials.gov tietokanta (NCT03096639) ja eurooppalainen lääkinnällisten laitteiden tietokanta (Eudamed CIV-17-06-020004).

tietojen tarkastelun, kaikkien kyselyiden ratkaisemisen ja tietokannan kirjausketjun valmistumisen jälkeen protokollatiedonhallintasuunnitelman mukaisesti tietokanta lukitaan ja ennalta suunniteltu tilastollinen analyysi suoritetaan. Tulokset esitellään kansallisissa ja kansainvälisissä konferensseissa ja toimitetaan vertaisarvioituihin julkaisuihin. Julkaisun jälkeiset lehdistötiedotteet ovat mahdollisia.

Alatutkimukset

osallistuvat keskukset saavat tehdä alatutkimuksia edellyttäen, että (1) primaariprotokollaan ei tule häiriöitä; (2) hankitaan paikallisen institutionaalisen arviointilautakunnan hyväksyntä, ja (3) ohjauskomitea ja toimeksiantaja hyväksyvät ehdotuksen sen omaperäisyyden, toteutettavuuden ja merkityksen mukaan. Tällä hetkellä arvioitavana ovat sähköimpedanssitomografia, magneettinen freeninen hermostimulaatio, hengityselimistön mekaniikka ja muuttujat sekä transpulmonaalinen painemittaus. Alatutkimusten julkaiseminen ei tapahdu missään muodossa ennen kuin perustutkimuksen tulokset on julkaistu.