translaatiotutkimus

6.1 Johdanto

translaatiotutkimuksen tarkka määritelmä on edelleen keskustelun aiheena. Jos pyytäisimme 10 tutkijaa määrittelemään käsitteen, saisimme todennäköisesti 10 erilaista määritelmää. S. H. Woolf, määrittelee translaatiotutkimusta valtakunnassa lääketieteen, kuten ”penkki vuoteen” yritys valjastaa tietoa perustieteiden tuottaa uusia lääkkeitä, laitteet, ja hoitovaihtoehtoja potilaille . Suhteellisen uutena tutkimusalana translaatiotutkimus sisältää sekä perustieteen että kliinisen tutkimuksen näkökohtia, jotka vaativat taitoja ja resursseja, joita ei ole helposti saatavilla peruslaboratoriossa tai kliinisessä ympäristössä. Juuri näistä syistä translaatiotutkimus on tehokkaampaa erikoistuneissa akateemisissa osastoissa tai erikoistuneissa tutkimuskeskuksissa. Translaatiotutkimukseen kuuluu kaksi kääntämisen aluetta. Yksi on prosessi, jossa laboratoriossa ja prekliinisissä tutkimuksissa syntyneitä löytöjä sovelletaan ihmisillä tehtävien kokeiden ja tutkimusten kehittämiseen. Toinen ala koskee tutkimusta, jonka tarkoituksena on parantaa kansanterveyttä koskevien parhaiden käytäntöjen omaksumista. Translaatiotutkimukselle on ominaista vaiheet (T1-T4): T1, käännös ihmisille; T2, käännös potilaille; T3, käännös käytäntöön; T4, käännös väestön terveydelle.

translaatiotutkimuksesta poikkeava perustutkimus on systemaattista tutkimusta, joka tähtää ilmiöiden perusasioiden tuntemuksen lisäämiseen ja jota tehdään käytännön seuraamusten lisäksi. Sen tavoitteena on parantaa ymmärrystämme luonnosta ja sen laeista. Translaatiotutkimuksen kriitikot viittaavat esimerkkeihin tärkeistä lääketieteellisistä parannuskeinoista, jotka syntyivät perustutkimuksen valtavirran sattumanvaraisina keksintöinä, kuten penisilliini ja bentsodiatsepiinit. Siksi perustutkimus on etusijalla biologisten perustietojen ymmärtämisen parantamisessa (esim., DNA: n toiminta ja rakenne), joka luo pohjan soveltavan lääketieteellisen tutkimuksen kehittämiselle, joka voi tai ei voi johtaa uusien parannuskeinojen löytämiseen. Esimerkkejä epäonnistuneesta translaatiotutkimuksesta lääketeollisuudessa ovat anti-aß-terapeutiikan epäonnistuminen Alzheimerin taudissa. Muut ongelmat ovat johtuneet siitä, että translationaalisessa tutkimuskirjallisuudessa on ajateltu olevan laajalti korjaamatonta .

näistä varauksista huolimatta translationaalisen lääketieteen merkitys syövän hoidossa on todellinen ja sen menestys tiettyjen kasvaintyyppien täsmähoidon kehittämisessä on kiistaton. Mendelin häiriöistä ensimmäinen tämän lähestymistavan soveltaminen oli fenyyliketonuriassa (PKU), joka on autosomaalisesti resessiivisesti resessiivisesti periytyvä metaboliavirhe, joka johtuu FENYYLIALANIINIHYDROKSYLAASIN (PAH) puutoksesta ja aiheuttaa hyperfenyylialaninemiaa ja sen kliinisiä seurauksia. PKU: n nykyinen ensisijainen hoito on ruokavalion proteiinin saannin rajoittaminen, mikä voi pitkällä aikavälillä liittyä huonoon noudattamiseen ja muihin aliravitsemuksesta johtuviin terveysongelmiin. Ainoa tällä hetkellä hyväksytty ja tehokas vaihtoehtoinen hoito noin 30%: lla PKU-potilaista on TETRAHYDROBIOPTERIININ (BH4), pulmonaalihypertension kofaktorin, täydentäminen. On vielä arvioitava fenyylialaniinin todellinen sietokyky PKU-potilailla elämänlaadun parantamiseksi, ravitsemuksellisen tilan parantamiseksi, tarpeettoman vähäisen ruokavalion välttämiseksi ja uusien hoitojen vaikutusten tulkitsemiseksi (KS. ). Mutta kukaan ei voi kiistää, että tarina PKU hoito on onnistunut tarina.

tämän skenaarion monimutkaistamiseksi on otettava huomioon myös geenien ilmentymismekanismien monimutkaisuus, joka toteutuu suurelta osin epigeneettisten modifikaatioiden kautta. Vaikka geneettisen koodin neljän nukleotidin ainutlaatuinen sekvenssi on suunnitelma, joka erottaa yhden henkilön toisesta, epigeneettistä tietoa voidaan pitää pyyhittävinä merkintöinä, jotka on kynitty DNA-sekvenssin rivien väliin ja joiden avulla voidaan erottaa yksi solutyyppi toisesta embryogeneesin ja erilaistumisen eri vaiheissa. Ensimmäinen artikkeli epigeneettisen hylkäämisen (eli poikkeavan DNA: n metylaation) roolista kasvaimen kehityksessä ja etenemisessä julkaistiin yli 30 vuotta sitten . Vaikka epigenetiikan rooli syövässä on nyt vakiintunut, mikä johtaa uusiin terapeuttisiin strategioihin, jotka kohdistuvat epigeneettisiin muutoksiin, sen osallistuminen kehitysvammaisuuteen (ID) on vähemmän määritelty joitakin merkittäviä poikkeuksia lukuun ottamatta. Esimerkki on Rettin oireyhtymä (RTT), jossa mecp2-proteiinin häiriö aiheuttaa vakavan neurologisen häiriön, jolla on autismin piirteitä. Äskettäin osoitettiin, että MECP2 tukahduttaa geenien ilmentymisen sitoutumalla pitkien geenien METYLOITUNEISIIN CA-alueisiin, ja että neuroneissa, joista MECP2 puuttuu, pitkien geenien ilmentymisen vähentäminen vaimentaa RTT: hen liittyviä soluvajauksia. Nämä havainnot viittaavat siihen, että MECP2: n mutaatiot voivat aiheuttaa neurologisia toimintahäiriöitä, koska ne nimenomaan häiritsevät pitkää geeniekspressiota aivoissa .

Pubmedissa on tällä hetkellä 14 719 julkaisua, joista 4 867 on arvosteluja, hakuun ”epigenetiikka ja kehitysvammaisuus”, kun taas vain 119, joista 58 on arvosteluja.”Mikään näistä viimeksi mainituista artikkeleista ei ole yli 10-vuotias, mikä osoittaa, että kiinnostus epigenetiikan rooliin ID: n patogeneesissä on vielä lapsenkengissä, mutta kasvaa, kiitos myös uusien suuritehoisten teknologioiden (NGS, jne.), joista osa on tarkoitettu erityisesti epigeneettisten muutosten tutkimiseen (methylome, ChIP-on-chip, jne.). Merkittävällä osalla potilaista, joilla on synnynnäisiä sairauksia, ei ole löydetty aiheuttavaa DNA-mutaatiota, mikä viittaa siihen, että vielä muilla mekanismeilla voisi olla tärkeä rooli niiden etiologiassa. ”Natiivin” epigeneettisen jäljen muutokset edustavat todennäköisesti yhtä tällaista mekanismia. Epigenetiikalla eli nukleotidisekvenssin päälle asetetuilla periytyvillä muutoksilla on jo osoitettu olevan keskeinen rooli nisäkkäiden alkionkehityksessä, X-inaktivaatiossa ja solujen erilaistumisessa. On esimerkiksi kasvavaa näyttöä epigenetiikan osuudesta muistin muodostumiseen ja kognitioon , mikä viittaa rooliin kehitysvammaisuuden etiologiassa. Epigeneettisen Profiilin häiriö, joka johtuu suorista muutoksista tietyillä genomialueilla tai epigeneettisen koneen epäonnistumisesta yhden sen komponentin toimintahäiriön vuoksi, on osoitettu kognitiivisissa häiriöissä useissa neurologisissa häiriöissä . Siksi on houkuttelevaa spekuloida, että kognitiivinen vaje merkittävällä osalla potilaista, joilla on selittämätön ID johtuu epigeneettisistä muutoksista. Lisäksi monet epigeneettisen koneiston häiriöt ovat mendeliläisiä häiriöitä, joissa epigeneettisen koneiston eri osat (kirjailijat, pyyhkijät, lukijat ja uudistajat) häiriintyvät, ja niillä odotetaan siten olevan laajalle levinneitä epigeneettisiä seurauksia alajuoksulla . Näissä tapauksissa neurologinen toimintahäiriö ja erityisesti ID näyttää olevan yleinen fenotyyppi yhdessä muiden kullekin häiriölle tyypillisten piirteiden kanssa. Joidenkin näiden piirteiden spesifisyys herättää kysymyksen, ovatko tietyt solutyypit erityisen herkkiä epigeneettisen säätelyn menetykselle. Useimmat näistä häiriöistä osoittavat annosherkkyyttä, koska yhden alleelin menetys näyttää riittävän aiheuttamaan havaitut fenotyypit. Vaikka patogeenisyysjärjestystä ei useimmissa tapauksissa tunneta, on olemassa useita esimerkkejä, joissa loppupään kohdegeenien häiriintynyt ilmentyminen selittää huomattavan osan fenotyypistä. Mielenkiintoista on, että kahdessa näistä häiriöistä, Rubinstein-Taybin ja Kabuki-syndroomassa Histoni-deasetylaasin estäjien neurologisen toimintahäiriön merkkiaineiden postnataalinen pelastus viittaa siihen, että joissakin tapauksissa kehitysvamma voi olla hoidettavissa .

keskitymme fragile X-oireyhtymään paradigmaattisena tilana, jossa epigeneettiset mekanismit indusoivat geenien hiljentymistä ja jossa näiden mekanismien yksityiskohtainen tuntemus voi johtaa uusien spesifisten lääkkeiden molekyylikohteiden löytämiseen.