triglyseridit ja HDL-kolesteroli

nykyiset hoidot, joilla pyritään alentamaan triglyseridipitoisuutta ja nostamaan HDL-kolesterolipitoisuutta

Peroksisomiproliferaattorilla aktivoidut reseptori-α-agonistit

fibraatit ovat vanhimpia lääkeaineita, joita käytetään rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä sairastavien potilaiden hoitoon, mutta vielä yli 5 vuosikymmenen käytön jälkeenkin niiden rooli KATRIININ ehkäisyssä on kiistanalainen.

peroksisome proliferator–activated receptor (PPAR)-α: n aktivaatiolla on lukuisia vaikutuksia, jotka johtavat dyslipidemian paranemiseen. Näitä ovat rasvahappojen hapettumista välittävien entsyymien induktio, lipidien tuonnin stimulointi soluun osittain lipoproteiinilipaasin induktiolla ja apoC-III: n suppressio, joka häiritsee triglyseridejä sisältävien lipoproteiinien puhdistumaa. Tuloksena on triglyseridipitoisuuden pieneneminen, HDL-kolesterolipitoisuuden nousu ja pienten tiheiden LDL-pitoisuuksien pieneneminen. Näillä muutoksilla on suotuisa vaikutus endoteelin toimintaan ja hemorrheologisiin parametreihin. Fibraatit myös lisäävät adiponektiinitasoja ja voivat vähentää diabeteksen ilmaantuvuutta tai viivästyttää diabeteksen puhkeamista potilailla, joilla on heikentynyt paastoglukoosi.

tiedot fibraattien vaikutuksesta tulehduksen, solujen tarttumisen ja hapettumisen merkkiaineisiin ovat kuitenkin kiistanalaisia: eräässä tutkimuksessa fenofibraatti ei vähentänyt plasman C-reaktiivisen proteiinin, liukoisen solujenvälisen adheesiomolekyyli-1: n (sICAM)-1: n, vaskulaaristen solujen adheesiomolekyyli-1: n (sVCAM-1), matriisimetalloproteinaasi-9: n (MMP-9), sekretorisen fosfolipaasi A2: n (sPLA2) eikä hapettuneen LDL: n (22) pitoisuuksia, kun taas muissa tutkimuksissa PPAR-α-aktivaatio vähensi endoteliini-1: n, kudostekijän ja vcam-1: n (23) ja sytokiinin vapautumista (24).

diabeteksen ateroskleroosin Interventiotutkimuksessa (DAIS) fenofibraattihoitoon liittyi vähemmän ateroskleroottisten leesioiden angiografista etenemistä diabetespotilailla, joilla ei ollut tunnettua sepelvaltimotautia. Tämä vaikutus näytti ainakin osittain välittyvän LDL-hiukkaskoon (25) muutoksista.

Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Interventiotutkimuksessa (VA-HIT) GEMFIBROTSIILIHOITO sepelvaltimotautia sairastavilla miehillä, HDL-kolesterolipitoisuus ≤40 mg/dl (keskiarvo 32 mg/dl) ja triglyseridipitoisuus ≤300 mg/dl (keskiarvo 160 mg/dl) vähensi suhteellista riskiä saada sydäninfarkti tai kuolla sepelvaltimotautiin 22%. Riski pieneni 34% potilailla, joilla oli diabetes tai korkea plasman paastoinsuliinipitoisuus (26).

muista tutkimuksista tehdyt Post hoc-analyysit ovat osoittaneet fibraattien tehon sydän-ja verisuonitapahtumien ehkäisyssä diabetespotilailla tai metabolisen dyslipidemian potilailla. Helsingin sydäntutkimuksessa GEMFIBROTSIILIHOITO johti 71% pienempään SEPELVALTIMOTAUTITAPAHTUMIEN ilmaantuvuuteen niiden potilaiden alaryhmässä, joilla lähtötilanteessa ei ollut sepelvaltimotautia, LDL-kolesteroli/HDL-kolesterolisuhde oli yli 5 ja triglyseridipitoisuus >200 mg/dl (27). Bezafibraatti-infarktin Ehkäisytutkimuksessa, vaikka besafibraatti ei vaikuttanut kaikkiin syihin eikä sydänkuolleisuuteen koko tutkimuspopulaatiossa, se liittyi 31%: n suhteelliseen pienenemiseen sydäninfarktiriskissä metabolista oireyhtymää sairastavilla potilailla (28).

suurin tutkimus, jossa testattiin fibraattien tehoa sairastuvuuden ja kuolleisuuden ehkäisyssä, oli fenofibraatti Interventior and Event Lowering in Diabetes (FIELD) – tutkimus (29). Tässä tutkimuksessa fenofibraatti ei pienentänyt merkitsevästi sepelvaltimotapahtumien primaarisen lopputuloksen riskiä. Mahdollisia selityksiä tälle löydökselle ovat statiineja saavien potilaiden odotettua suurempi määrä, HDL-kolesteroliarvojen odotettua pienempi nousu ja epäsuotuisat nonlipid-vaikutukset, kuten homokysteiini -, kreatiniini-ja hemoglobiiniarvojen nousu A1C (29). Fenofibraatin vaikutus lipoproteiinihiukkasten alaluokkiin vaikutti myös hieman epäsuotuisalta: LDL-hiukkaskoon kasvaessa HDL2 pieneni ja pieni tiheä HDL3 kasvoi, eikä sillä ollut vaikutusta apoA-I-pitoisuuksiin.

yritykset kehittää tehokkaampia ja selektiivisempiä PPAR-α-agonisteja ovat aiheuttaneet turvallisuusongelmia, kuten LDL-kolesteroli-ja kreatiniinipitoisuuksien nousua.

koska lähes kaikkien diabeetikkojen tulisi saada statiineja ja statiinien ja fibraattien vaikutukset voivat olla toisiaan täydentäviä, statiinien ja fibraattien yhdistelmällä on suuri merkitys. Fibraatti-statiiniyhdistelmillä tehdyt kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet statiinimonoterapiaan verrattuna ylivertaisen lipidiarvoja muokkaavan tehon triglyseridi -, VLDL-kolesterolin, ei-HDL-kolesterolin ja LDL-kolesterolin alentamisessa sekä HDL-kolesterolin nostamisessa. Havaittiin myös suurempi vaikutus pienten tiheän LDL-pitoisuuden ja tulehduksen merkkiaineiden (C–reaktiivinen proteiini ja lipoproteiiniin liittyvä fosfolipaasi A2) (30) vähentämisessä. Vaikka turvallisuuteen liittyy huolenaiheita, kenttätutkimuksessa ei raportoitu rabdomyolyysitapauksia noin 1000 potilaalla, jotka saivat fenofibraattia ja statiinia (29). Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)-tutkimuksessa, johon osallistui noin 5 500 tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta, verrattiin simvastatiinin ja fenofibraatin ja pelkän simvastatiinin vaikutusta kardiovaskulaariseen sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen (30). ACCORDILTA odotetaan tietoja vuonna 2009.

niasiini

niasiinia yksinään tai yhdessä muiden lääkeaineiden kanssa oli kliinisessä käytössä 1970-ja 1980-lukujen vaihteessa, mutta lipidiarvoja alentavat hoidot siirtyivät suurelta osin statiineihin. Viimeaikaiset epäonnistumiset HDL-kolesterolia nostavien lääkkeiden kehittämisessä ovat herättäneet uudelleen kiinnostusta tätä lääkettä kohtaan. Suuri niasiiniannos (1-3 g) pienentää VLDL: ää, lisää HDL: ää ja vaikuttaa LDL: ään vaatimattomasti. Lipidejä muokkaavista aineista niasiini on tehokkain aine, joka on tällä hetkellä käytettävissä lisäämään HDL-kolesterolia ja ainoa, joka vähentää lipoproteiini(A) – pitoisuuksia.

suuri osa VLDL: n tuotannosta saadaan hallintaan antamalla maksaan rasvahappoja. Niasiinin arvellaan vähentävän kiertäviä rasvahappoja estämällä hormoniherkän lipaasin välittämien rasvahappojen vapautumista rasvakudoksessa. Taustalla olevaa mekanismia ei tunneta, mutta viimeaikaiset tiedot viittaavat siihen, että nikotiinihapporeseptori voi olla Orpo g–proteiiniin kytketty reseptori, joka välittää tämän vitamiinin antilipolyyttisiä vaikutuksia.

Sepelvaltimolääkeprojektissa niasiini vähensi sydäninfarktista selvinneiden kuolleisuutta, vaikka statiinien suhteellisen nopeasta vaikutuksesta poiketen kuolleisuusluvut olivat lähes samat 68 ensimmäisen seurantakuukauden ajan ja ero alkoi jakautua vasta 72. kuukauden (31) aikana. HDL-ateroskleroosin hoitotutkimuksessa (HATS) niasiinin ja simvastatiinin yhdistelmä oli yhteydessä ateroskleroosin regressioon sepelvaltimoiden varjoainekuvauksella (32) arvioituna. Simvastatiini-niasiini-yhdistelmään liittyi myös suurten kardiovaskulaaristen tapahtumien yhdistetyn päätepisteen pieneneminen 90% (32). Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Chesterol-2 (ARBITER-2)-tutkimuksessa niasiinin lisääminen statiinihoitoon hidasti ateroskleroosin etenemistä intima-media-paksuuden perusteella arvioituna henkilöillä, joilla on tunnettu CHD ja kohtalaisen alhainen HDL-kolesteroli (33). Intima-media-paksuuden etenemiseen kohdistuvien suotuisien vaikutusten lisäksi havaittiin myös suuri, joskin tilastollisesti merkityksetön, uusiutuvien SEPELVALTIMOTAUTITAPAHTUMIEN väheneminen (33).

vaikka niasiinin vaikutus diabeteksen hallintaan on huolestuttavaa, useimmat tutkimukset osoittivat, että niasiinihoidolla on vain vähäinen vaikutus diabetespotilaiden glukoosipitoisuuksiin.

kaikki tutkimukset, joissa selvitettiin niasiinin vaikutusta sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen, olivat suhteellisen pieniä. Kaksi suurta kliinistä tulosta tutkimukset, hoito HDL vähentää esiintyvyyttä verisuonten tapahtumia (HPS2-viihtyvät) ja Aterotromboosi interventio metabolisen oireyhtymän alhainen HDL/korkeat triglyseridit ja vaikutus maailmanlaajuisiin Terveys tulokset (AIM-HIGH) tutkimukset ovat käynnissä ja odotetaan valottaa rooli niasiini.

ω-3-rasvahapoilla

ω-3-rasvahapoilla on suotuisia vaikutuksia TRIGLYSERIDIPITOISUUKSIEN alenemiseen erityisesti aterianjälkeisessä tilassa, myös potilailla, joilla on metaboliseen oireyhtymään ja diabetekseen liittyvä aterogeeninen dyslipidemia.

mekanismia, jonka kautta ω-3-rasvahapot vaikuttavat, ei täysin tunneta. Ne muuntuvat monenlaisiksi bioaktiivisiksi eikosanoideiksi ja toimivat useiden ydintranskriptiotekijöiden ligandeina muuttaen siten geenien ilmentymistä. Muita ehdotettuja ω-3-rasvahappojen suotuisia vaikutuksia ovat vaikutukset rytmihäiriöihin, verihiutaleiden aggregaatioon, tulehdukseen, endoteelitoimintaan ja verenpaineeseen.

useissa pienissä tutkimuksissa on tutkittu statiinin ja ω-3-rasvahappojen yhdistelmähoitoa potilailla, joilla oli sekamuotoinen dyslipidemia. Eräässä tutkimuksessa ω-3-rasvahappojen lisääminen simvastatiiniin laski merkitsevästi Tri -, VLDL-ja ei-HDL-kolesterolipitoisuuksia verrattuna pelkkään simvastatiiniin (34). Lihavilla insuliiniresistenteillä miehillä, joilla oli metabolisen oireyhtymän mukainen dyslipidemia, ω-3-rasvahappojen ja atorvastatiinin yhdistelmä vähensi VLDL-apoB: n eritystä ja lisäsi VLDL-apoB: n murto-katabolinopeutta ja VLDL: n muuntumista LDL: ksi (35). Toisessa tutkimuksessa atorvastatiinin ω-3 rasvahappojen yhdistelmä nosti HDL2-tasoja, mikä korjasi metaboliselle oireyhtymälle (36) ominaista toiminnallista vikaa HDL: ssä.

tiedot ω-3-rasvahappojen kliinisestä tehosta sairastuvuuden ja kuolleisuuden osalta ovat edelleen kiistanalaisia. Kolmessa suuressa tutkimuksessa-Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza Nell ’ Infartio miocardico (Gissi)-Prevenzione (GISSI-Prevenzione) (37), Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS) (38) ja Gissi—heart failure (39)-on osoitettu, että ω-3-rasvahappojen ravintolisällä on kliinistä hyötyä, mutta äskettäisessä systemaattisessa katsauksessa ei ole osoitettu selkeää vaikutusta kokonaiskuolleisuuteen tai yhdistettyihin sydän-ja verisuonitautitapahtumiin (40). On kuitenkin huomattava, että näissä tutkimuksissa potilaat eivät olleet dyslipideemisiä, eikä käytettyjen ω-3-rasvahappojen annos aiheuttanut merkitsevää muutosta triglyseridien tai HDL-kolesterolin määrässä. ORIGIN-tutkimuksessa (tuloksen pieneneminen Glarginiinitoimenpiteellä) pyritään selvittämään, vähentävätkö ω-3 happamien etyyliesterien sydän-ja verisuonitautikuolemat lumelääkkeeseen verrattuna >12 000 dysglykemiapotilaalla (41).