X-linkitetty Retinoschisis

X-linkitetty Retinoschisis

Foveaalisen mikrokystisen muutokset, jotka ovat tyypillisiä X-linkitettyä nuoruusiän retinoschisia sairastavilla potilailla. © 2020 American Academy of Ophthalmology

ICD-10

X-linkitetty Retinoschisis (XLRS) on perinnöllinen verkkokalvon häiriö, joka voi aiheuttaa varhainen näön menetys miehillä.

X-linkitetty Retinoschisis eli X-linkitetty nuoruusiän Retinoschisis on harvinainen synnynnäinen verkkokalvon sairaus, jonka aiheuttavat RS1-geenin mutaatiot. X-linkitetty retinoschisis on myös kutsuttu: nuorten retinoschisis, synnynnäinen retinoschisis, nuorten silmänpohjan rappeuma/dystrofia, rappeuttava retinoschisis, ja lasiainen huntu verkkokalvon.

tauti

X-linkitetty retinoschisis, jonka esiintyvyys on noin 1 / 15 000-30 000, on yksi tärkeimmistä miesten nuorten silmänpohjan rappeuman syistä. Sille on ominaista symmetrinen kahdenvälinen silmänpohjan osallistuminen alkaa elämän ensimmäisellä vuosikymmenellä. Se johtuu monista erilaisista mutaatioista XP22.1-p22.3: n RS1-geenissä, joka koodaa retinoschisiini-proteiinia. Tämä proteiini osallistuu solujen väliseen adheesioon ja todennäköisesti verkkokalvon solujen järjestäytymiseen. X-linkitetty retinoschisis periytyy X-linkitetyllä tavalla, jossa on täydellinen penetranssi ja vaihteleva ekspressiivisyys. Suurin osa sairastuneista on uroksia, sillä heterotsygoottiset naaraat kärsivät harvoin. Retinoschisia on kuitenkin raportoitu ei-verisillä naarailla. Fenotyyppi voi vaihdella huomattavasti jopa saman genotyypin sisällä, ja siihen voi liittyä perifeerinen verkkokalvo.

Patofysiologia

X-linkitetty retinoschisis liittyy RS1: n mutaatioihin kohdassa Xp22.1-p22.3. Geeni koodaa 224-aminohappoproteiinia nimeltä retinoschisiini, jota fotoreseptorit erittävät. Tätä proteiinia esiintyy koko verkkokalvossa, ja sen arvellaan osallistuvan solujen ja solujen välisen matriisin verkkokalvoarkkitehtuurin kehittymiseen αβ-kristalliinin ja β2-laminiinin vuorovaikutusten kautta. Histopatologisessa tutkimuksessa X-linkitetyn retinoschiksen jakautuminen tapahtuu pääasiassa hermokuitukerroksessa.

diagnoosi

tyypillisesti kouluikäiset potilaat valittavat heikkoa näköä, vaikka heillä saattaa olla lapsenkengissä nystagmusta, karsastusta, hyperopiaa, ektopiaa, verenvuotoa tai verkkokalvon irtaumaa. Taudin vaikeusasteessa on kuitenkin suurta vaihtelua normaalista näkökyvystä lailliseen sokeuteen, jopa samaa mutaatiota kantavien potilaiden keskuudessa. X-linkitetty retinoschisis voi esiintyä myös spontaani lasiaisen verenvuoto tai verkkokalvon irtauma. Näitä komplikaatioita esiintyy yleisesti ja ovat tärkeimmät syyt täydellinen näön menetys.

tiedustele X-linkitetyn perinnön mukaista sukuhistoriaa.

lääkärintarkastus

Optos kuva lapsesta, jolla on foveal retinoschisis

taudin vaikeusasteessa on suurta vaihtelua potilaiden kesken, jopa niiden potilaiden kesken, joilla on sama geneettinen mutaatio. Potilaat tyypillisesti läsnä valittavat vaikeuksia koulussa, vaikka nuoremmat potilaat voivat esittää aiemmin karsastus tai nystagmus. Näöntarkkuus voi vaihdella 20/20 sokeudesta, ja riippuu skisiksen määrästä ja sijainnista. Ensiesittelyssä, vaikuttaa miehillä on tyypillisesti näöntarkkuus 20/60 – 20/120. Elämän ensimmäisen ja toisen vuosikymmenen aikana näöntarkkuus voi heikentyä hieman, mutta pysyy sitten suhteellisen vakaana viidennelle tai kuudennelle vuosikymmenelle asti, jolloin hitaasti etenevä silmänpohjan surkastuminen voi syntyä. Näkökyvyn menetys voi myöhemmin edetä lailliseksi sokeudeksi (näöntarkkuus <20 / 200).

perifeerinen näkö voi olla normaali alueilla, joilla sitä ei ole. Absoluuttinen skotoomat voivat olla läsnä alueilla perifeerinen retinoschisis, jotka ovat usein inferotemporal. Värinäkö on usein normaali.

silmänpohjatutkimuksessa 98-100%: lla potilaista on foveal schisis, joka on havaittu foveasta säteilevänä rengasmaisena kuviona ja ohuen verkkokalvokerroksen kupumaisena kohoumana. Se voidaan helpommin tunnistaa oftalmoskopialla käyttämällä punatonta valoa. Schisis on useimmiten makulassa, mutta esiintyy periferiassa yli puolella potilaista. Rakkulainen retinoschisis saattaa parantua ajan myötä. > 50-vuotiailla yksilöillä esiintyy yleisesti pigmenttimuutoksia ja verkkokalvon pigmenttiepiteelin surkastumista makulassa. Retinoschiksen sisempään verkkokalvoon voi kehittyä suuria soikeita aukkoja.

subretinaalinen lineaarinen fibroosi, pigmentaatio, valkoiset verkkokalvon laikut, verisuonten vaimeneminen ja verisuonten vaippa voivat myös esiintyä. Ääritapauksissa sisempi kerros puuttuu, kun vain verkkokalvon alus kelluu lasiaisessa onkalossa, jota kutsutaan lasiaishuntuksi. Perifeerinen dendritiforminen leesio, joka koostuu sklerosoiduista astioista, voidaan havaita.

näkökyky voi heikentyä huomattavasti, kun se etenee verkkokalvon irtaumaksi, joka on useimmiten regmatogeeninen ja esiintyy 5-20%: ssa tapauksista. Lasiaisen verenvuoto on toinen yleinen komplikaatio, erityisesti perifeerinen schisis, ja voi johtaa puute amblyopia. Verenvuoto voi myös esiintyä sisällä schisis ontelo.

muita komplikaatioita ovat intretretinaalinen halkaisu, subretinaalinen eksudaatti, neovaskulaarinen glaukooma, makulan laahaaminen ja optinen atrofia.

diagnostiset toimenpiteet

• digitaalinen silmänpohjan valokuvaus: voi auttaa lapsen tutkimisessa
• Punavapaa valaistus: voi auttaa korostamaan foveal schisiksen aluetta
• silmänpohjan autofluoresenssi: lisääntynyt silmänpohjan autofluoresenssi auttaa korostamaan foveal schisis-alueita

Fundus autofluoresence kuva lapsesta, jolla on foveal retinoschisis

• optinen koherenssitomografia (OCT): skisis pinnallisessa neuraalisessa verkkokalvossa ja verkkokalvon oheneminen. Useimmilla kouluikäisillä lapsilla on usein pieniä kystisiä välitiloja ja suuria kystisiä välitiloja fovean sisällä. Nuoruusiän jälkeen kystiset tilat eivät välttämättä ole yhtä ilmeisiä, koska kystat litistyvät iän myötä. Nämä kystiset tilat esiintyvät pääasiassa hermokuitukerroksessa. OCT voi paljastaa skisis-alueita, jotka eivät välttämättä näy silmänpohjatutkimuksessa.

lapsen Lokakuu, jossa on foveal retinoschisis

• Fluoreseiinin angiografia: voidaan erottaa foveoschisis (ei petaloid vuoto, voi osoittaa yhdistymistä väriaine schisis onteloita myöhäisessä vaiheessa) kystoidin makulan turvotus (CME), joka osoittaa ominaista petaloidin makulan vuoto. Nuoremmilla yksilöillä se voi olla normaalia. Vanhemmilla yksilöillä verkkokalvon pigmenttiepiteelissä voi esiintyä atrofisia muutoksia.
• täyden kentän elektroretinogrammi (ffERG): elektronegatiivinen (pelkistetty b-Aalto säilyneellä a-aallolla, ”negatiivinen aaltomuoto”). Tämä ei ole diagnostinen, koska elektronegatiivisen ERG: n ero sisältää useita muita verkkokalvon sairauksia, a-aalto voi vähentyä taudin edetessä, ja joillakin sairastuneilla henkilöillä voi olla teknisesti normaali ERG.
• RS1-geenin mutaatioiden geneettinen testaus voi vahvistaa diagnoosin. RS1-geenissä on tunnistettu yli 200 tautia aiheuttavaa mutaatiota.

laboratoriokoe

retinoschisiiniä koodaavalle RS1-geenille on olemassa geneettinen testaus.

Differentiaalidiagnoosi

• autosomaalinen dominoiva ja resessiivinen skisis periytyy eri tavalla ja voi olla normaali fferg
• Goldmann-Favre (Enhanced s cone syndrome) on liittynyt nyktalopia ja pigmenttikakkuma
• degeneratiivinen retinoschisis esiintyy tyypillisesti vanhemmilla yksilöillä
• Dominantisti periytyvä CME ja muut CME: n syyt
• ealesin tauti
• Wagnerin oireyhtymä
• alportin oireyhtymä

hoito

<10-vuotiaille: Lasten silmälääkärin tai verkkokalvo-asiantuntijan vuosittainen arviointi.

potilaan koulutus: Vältä päävammoja ja korkean kontaktin/iskun urheilua

Amblyopia: hoida amblyopiaa, erityisesti vaikean retinoskiksen, hypermetropian tai lasiaisen verenvuodon tai verkkokalvon irtauman leikkauksen jälkeen.

geenineuvonta: miespotilaille tulee neuvoa, että he siirtävät mutaation kaikille tyttärille (jotka ovat todennäköisesti oireettomia heterotsygoottien kantajia), mutta eivät siirrä mutaatiota pojille. Naaraskantajilla on 50 prosentin mahdollisuus siirtää mutaatio-se vaikuttaa kaikkiin poikiin, jotka perivät mutaation, ja tyttäriin, jotka perivät mutaation, ovat todennäköisesti oireettomia kantajia.

heikkonäköisille: heikkonäköiset apuvälineet (suurpainetut oppikirjat), etuistuimet luokkahuoneen edessä, monisteet, joissa on suuri kontrasti.

lääketieteellinen hoito

hiilihappoanhydraasin estäjät voivat auttaa parantamaan lokak. Paikallisesti käytettävästä dortsolamidista tai systeemisestä asetatsolamidista on raportoitu olevan hyötyä kystisen esiintymistilan parantamisessa OCT: llä. Kliinistä paranemista voidaan seurata näöntarkkuuden paranemisella ja kystisen nesteen vähenemisellä lokak.

knockout-hiirillä silmänsisäisen RS1: n geeniterapia on palauttanut B-aallon toiminnan. Vuonna 2015 aloitettiin kaksi ihmisen XLRS-geeniterapiatutkimusta (National Eye Institute: ClinicalTrials NCT02317887; AGTC, Inc: ClinicalTrials NCT0241662).

• NEI-tutkimuksessa arvioidaan geeninsiirtovektorin (AVV-RS1) turvallisuutta ihmisillä. Tutkimuksessa havaittiin, että isommalla annostuksella yhdeltä yksilöltä sulkeutui skisis-onteloita, mikä aiheutti myös silmätulehduksen.
• AGTC-tutkimuksessa arvioidaan rekombinantin adenoon liittyvän retinoskisiinia ilmentävän vektoriviruksen (rAAV2tYF-CB-hRS1) turvallisuutta ja tehoa potilailla, joilla on X-linkitetty retinoshisis. Tutkimus keskeytettiin tulehduksen ja positiivisten kliinisten hoito-oireiden puuttumisen vuoksi.

leikkaus

• komplikaatiot, kuten verkkokalvon irtauma ja lasiaisen verenvuoto, voivat vaatia kirurgisia toimenpiteitä.
• Laser fotokoagulaatio saattaa estää verkkokalvon irtauman. Se voi kuitenkin myös aiheuttaa irtoamista.
• myös ulkoista salaojitusta on yritetty.

ennuste

puhkeaminen tapahtuu yleensä elämän ensimmäisellä vuosikymmenellä, ja näöntarkkuus (VA) ensiesityksessä on yleensä 20/60-20/120. VA heikkenee usein ensimmäisellä ja toisella vuosikymmenellä, mutta sen jälkeen se on tyypillisesti stabiili viidennelle tai kuudennelle vuosikymmenelle asti (silmänpohjan surkastumisen vuoksi VA voi jonkin verran pienentyä). Kuudennella tai seitsemännellä vuosikymmenellä VA saattaa vaipua lakisokeuteen (eli VA <20/200).

1. American Academy of Oftalmology. X-linkitetty nuori retinoschisis. https://www.aao.org/image/x-linked-juvenile-retinoschisis Accessed 20. Toukokuuta 2020.
2. Sikkink SK, Biswas s, Parry NRA, Stanga PE, Trump D. X-linkitetty retinoschisis: an update. Journal of Medical Genetics. 2007 huhti 1; 44(4): 225-32.
3. 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 seulonta PA, MacDonald IM, Hoang S. X-linkitetty synnynnäinen Retinoschisis. 2003 loka 24 . In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., muokkaus. GeneReviews® . Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020. Saatavilla osoitteesta: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1222/
4. Saleheen D, Ali A, Khanum S, Ozair MZ, Zaidi M, Sethi MJ, et al. Xlrs1-geenin molekyylianalyysi 4 naaraalla, joilla on X-linkitetty nuoruusiän retinoschisis. Can J Oftalmol. 2008 loka; 43 (5): 596-9.
5. Rodriguez FJ, Rodriguez A, Mendoza-Londoño R, Tamayo ML. X-linkitetty retinoschis on kolmella saman perheen naaraalla: fenotyyppi-genotyyppi-korrelaatio. Retina (Philadelphia, Pa). 2005 Tammi; 25 (1): 69-74.
6. Grayson C, Reid SNM, Ellis ja, Rutherford A, Sowden JC, Yates JRW, et al. Retinoschisiini, X-linkitetty retinoschisis-proteiini, on eritetty fotoreseptoriproteiini, ja sitä ilmentävät ja vapauttavat Weri–Rb1-solut. Hum Mol Genet. 2000 heinä 22;9 (12): 1873-9.
7. Yassur Y, Nissenkorn I, Ben-Sira I, Kaffe s, Goodman RM. Autosomaalinen Dominanttiperimä Retinoschisis. American Journal of Ophthalmology. 1982 syys 1; 94 (3): 338-43.
8. George NDL, Yates JRW, Moore AT. Kliiniset ominaisuudet kärsivillä miehillä, joilla on X-linkitetty Retinoschisis. Arch Oftalmol. 1996 Mar 1; 114 (3): 274-80.
9. George NDL, Yates JRW, Moore AT. Kliiniset ominaisuudet kärsivillä miehillä, joilla on X-linkitetty Retinoschisis. Arch Oftalmol. 1996 Mar 1; 114 (3): 274-80.
10. Yassur Y, Nissenkorn I, Ben-Sira I, Kaffe s, Goodman RM. Autosomaalinen Dominanttiperimä Retinoschisis. American Journal of Ophthalmology. 1982 syys 1; 94 (3): 338-43.
11. Zhang L, Reyes R, Lee W, Chen C-L, Chan L, Sujirakul T, et al. Retinoschisiksen nopea häviäminen asetatsolamidilla. Doc Oftalmol. 2015 Aug; 131(1): 63-70.
12. Apushkin MA, Fishman GA. Dortsolamidin käyttö potilaille, joilla on X-linkitetty retinoschisis. Retina (Philadelphia, Pa). 2006 syys;26(7):741–5.
13. Gupta K, Das D, Bhattacharjee H, Deka H, Magdalene D, Deshmukh S. Juvenile X-linkitetty retinoschisis: Response to topical dortsolamide therapy. Tnoa J Oftalmic Sci Res 2018; 56: 35-7. Saatavilla osoitteesta: http://www.tnoajosr.com/text.asp?2018/56/1/35/233726
14. Cukras CA, Wiley HE, Jeffrey BG, Sen Hn, Turriff a, Zeng Y, Vijayasarathy C, Marangoni D, Ziccardi L, Kjellstrom S, Park tk, Hiriyanna S, Wright JF, Colosi P, Wu X, Bush RA, Wei LL, Seuling PA. Verkkokalvon AAV8-RS1-geeniterapia X-linkitettyjen retinoschisis: alustavat löydökset vaiheen I/II A tutkimuksesta intravitreaalisessa synnytyksessä. Mol Ther. 2018;26:2282–94.
15. Rishi E, Gopal L, Rishi P, Deshmukh H. Congenital x-linked retinoschisis: a novel approach for management of a large schitic ontelo overhanging the macula. Retin Cases Brief Rep. 2009;3(1):105-7.