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Cette connaissance pourrait aider à la conception de médicaments anti-obésité plus sûrs près d’une décennie après l’interdiction de Fen-phen pour avoir provoqué des effets secondaires nocifs.

L’étude, qui a testé l’effet de plusieurs médicaments qui modifient les niveaux de sérotonine dans le cerveau, a révélé que la sérotonine active certains neurones et les récepteurs de la mélanocortine-4, ou MC4R, pour freiner l’appétit et bloque en même temps d’autres neurones qui agissent normalement pour augmenter l’appétit.

Le double effet aide à expliquer comment de tels médicaments, y compris le Fen-phen, stimulent la perte de poids.

La découverte, disponible en ligne et dans le numéro du 20 juillet de Neuron, renforce également le rôle de la sérotonine – un régulateur des émotions, de l’humeur et du sommeil – dans l’incidence du système de mélanocortine du cerveau, une voie moléculaire clé qui contrôle le poids corporel.

« Plus nous comprenons les voies et la façon dont les médicaments sérotoninergiques régulent le poids corporel, plus cela pourrait un jour conduire à exploiter les propriétés bénéfiques des traitements anti-obésité comme le Fen-phen et à minimiser les effets secondaires nocifs », a déclaré le Dr Joel Elmquist, professeur de médecine interne à UT Southwestern et co-auteur principal de l’étude.

Aux États-Unis, environ 66% des adultes sont obèses ou en surpoids, tout comme 16% des jeunes âgés de 6 à 19 ans, selon les Centers for Disease Control and Prevention. La tendance est significative car le surpoids ou l’obésité augmente le risque de conséquences néfastes pour la santé, telles que les maladies cardiaques, les accidents vasculaires cérébraux, le diabète, les maladies du foie sans alcool et la mort.

Les médicaments qui améliorent la libération de sérotonine par le cerveau ont aidé les gens à perdre du poids. Fen-phen, qui a associé la fenfluramine à la phentermine, a eu un tel succès. La combinaison de médicaments, cependant, a également conduit certains patients à développer des complications cardiaques, a déclaré le Dr Elmquist. Le médicament a été retiré du marché en 1997.

Mais les mécanismes de la perte de poids n’ont jamais été complètement déterminés, a-t-il déclaré.

Il y a quelques années, le Dr Elmquist et son équipe de recherche ont donc entrepris de détailler comment la fenfluramine affectait les voies moléculaires du cerveau pour réduire l’appétit. En 2002, ils ont examiné la région de l’hypothalamus du cerveau contenant le noyau arqué, ou ARC. Dans l’ARC, la sérotonine induite par un médicament active les cellules cérébrales appelées neurones pro-opiomélanocortines, ou POMC, qui à leur tour libèrent une hormone qui agit sur le MC4R pour réduire l’appétit.

La nouvelle étude de l’équipe montre comment la sérotonine bloque également simultanément d’autres neurones, connus sous le nom de NPY / AgRP, de pouvoir inhiber l’activité de MC4Rs. En bloquant cette activité inhibitrice, la sérotonine empêche une augmentation de l’appétit.

Les chercheurs ont étudié l’effet du Fen-phen et d’autres médicaments incitant à la sérotonine sur des souris maigres et obèses normales et génétiquement modifiées. Ils ont découvert que la double régulation de la sérotonine des neurones POMC et AgRP est nécessaire pour favoriser la perte de poids.

« Cette découverte améliore la compréhension des circuits moléculaires qui contrôlent le poids corporel en réponse à l’évolution des niveaux de sérotonine », a déclaré le Dr Elmquist. « Un objectif primordial de cette compréhension, pour les humains, est de concevoir des médicaments spécifiques et sûrs pour lutter contre l’obésité. »

Dr. Elmquist, qui a récemment quitté la Harvard Medical School, dirige le Centre de recherche hypothalamique nouvellement formé à UT Southwestern. Le centre, avec le Groupe de travail pour la recherche sur l’obésité, un Centre de recherche interdisciplinaire des Instituts Nationaux de la Santé, fait partie des efforts de l’institution pour étudier les causes de l’obésité, du syndrome métabolique et du diabète.

Des chercheurs de l’École de Médecine de Harvard, de l’Université de Cambridge, de l’Université de la Santé et des Sciences de l’Oregon, du Système Universitaire de l’État de Louisiane, de l’École de Médecine de Yale, de l’Université du Sussex, de l’Université Rockefeller, de l’École de Médecine de l’Université Shimane au Japon et de l’Université d’Auckland en Nouvelle-Zélande ont également participé à l’étude.

Le travail a été soutenu en partie par le Boston Obesity Nutrition Center, l’American Diabetes Association, les National Institutes of Health, Wellcome Trust et la Bourse Transatlantique ADA-EASD.