Déficit en Facteur XII Imitant la Diathèse Hémorragique: Une Présentation Unique et un Écueil Diagnostique

L’aPTT représente une évaluation en laboratoire de l’état de la voie de coagulation intrinsèque et finale. Il mesure le temps de coagulation du plasma humain, en secondes. La prolongation de l’aPTT se produit avec des déficiences ou des inhibiteurs de la voie de coagulation intrinsèque et finale.

Un TCA prolongé devrait inciter à une investigation plus approfondie, en particulier en l’absence d’utilisation d’anticoagulants et d’une maladie hépatique antérieure. D’autres étiologies qui prolongent l’aPTT telles qu’un hématocrite élevé, un remplissage incomplet du tube de collecte, une contamination de la ligne par des anticoagulants, un intervalle de temps prolongé entre le prélèvement d’échantillons de sang et les performances du test doivent être exclues. Une augmentation de l’hématocrite > 55% peut entraîner une diminution du plasma (qui contient des facteurs de coagulation) et entraîner une aTPA prolongée. Les tubes de citrate insuffisamment remplis ont moins de facteurs de coagulation par rapport au citrate, ce qui entraîne un TPA faussement prolongé. Le facteur VIII de la voie intrinsèque est labile et les dosages effectués plus de quatre heures après la collecte des échantillons peuvent entraîner un TPA faussement prolongé. Une fois ces étiologies exclues, une étude de mélange est réalisée. Ici, le plasma d’un patient est mélangé avec du plasma normal à un rapport de 1: 1. Par la suite, la PT et l’aPTT sont effectuées immédiatement et après l’incubation à 37oC. Une correction altérée à l’une ou l’autre évaluation indique la présence d’un inhibiteur. La correction aux deux évaluations indique une carence en facteur de coagulation d’un ou plusieurs facteurs de coagulation. Des tests de facteur de coagulation pour les facteurs VIII, IX, XI et XII sont ensuite effectués. Les carences des facteurs VIII, IX et XI entraînent les troubles hémorragiques hémophilie A, hémophilie B et hémophilie C, respectivement. D’autre part, une carence en FXII ne provoque pas de trouble de la coagulation.

Le Dr Ratnoff OD et ses collègues ont d’abord décrit une carence en FXII en 1955 dans un rapport de trois patients présentant un temps de coagulation prolongé du sang veineux sans symptômes hémorragiques. Aucun n’avait d’antécédents de saignements ou d’épisodes thrombotiques malgré des antécédents de chirurgies, de règles ou d’accouchement antérieurs. Ce groupe a conclu que cela était dû à une carence en une substance présente dans le plasma normal responsable de la coagulation normale.

Quinze ans plus tard, l’un des trois premiers patients, M. John Hageman, s’est présenté à l’hôpital après être tombé d’une échelle d’un wagon. Il s’était fracturé l’hémipelvis gauche. Il a déjà été noté qu’il avait un temps de coagulation prolongé à l’âge de 37 ans. Cette anomalie a été détectée par des tests de laboratoire de routine en préparation d’une gastrectomie partielle et d’une gastrojéjunostomie, en raison d’un ulcère gastro-duodénal persistant. Ses antécédents chirurgicaux comprenaient une amygdalectomie et une extraction dentaire, qui n’ont pas entraîné de saignements excessifs. Sa chirurgie a été réalisée sans complications. Le traitement à l’époque comprenait le repos au lit pendant une semaine et la physiothérapie, ce qui permettait à M. Hageman de marcher avec des béquilles. Le douzième jour d’hospitalisation, M. Hageman est décédé d’une embole pulmonaire de selle importante. À l’époque, on pensait qu’une carence en FXII conférait un risque thrombotique élevé. Cependant, dans ce cas, l’association est discutable, car on sait maintenant que ce patient présentait des facteurs de risque d’embolie pulmonaire indépendants d’un déficit en FXII, notamment une fracture de la hanche et une immobilisation post-chirurgicale. Le facteur XII a ensuite été nommé facteur Hageman.

Cependant, plusieurs études de 1983 à 1993 ont suggéré qu’un déficit en FXII pourrait augmenter le risque de thrombose. Un rapport de Goodnough et coll. en 1983, on a identifié 121 patients présentant un trait Hageman (moins de 1 % d’activité FXII). Dix (8%) avaient signalé des antécédents de thrombose, cinq avaient des antécédents d’infarctus du myocarde et un avait des antécédents de maladie de Moyamoya. Aucun de ces patients n’avait d’antécédents de tendance hémorragique. Un autre rapport de cas en 1984 a décrit la survenue d’un infarctus du myocarde chez un homme de 40 ans présentant un déficit sévère en FXII (activité < 1%) sans facteurs de risque cardiaque. La pression artérielle de ce patient était de 140/90, et ses tests de profil glycémique et lipidique étaient tous dans la plage normale. En 1991, une étude de Lämmle et al. sur 74 sujets de familles suisses présentant un déficit en FXII, il a été suggéré qu’un déficit en FXII homozygote est associé à un risque accru de thrombose veineuse, mais pas un déficit en FXII partiel. Dans cette étude, deux sujets sur 18 (11%) présentant un déficit en FXII homozygote présentaient une thrombose veineuse profonde à un âge inférieur à 40 ans, tandis qu’un seul des 45 sujets (2%) présentant un déficit en FXII hétérozygote avait des antécédents de thrombose veineuse. Les données de cette étude suggèrent également l’absence de diathèse hémorragique en cas de déficit en FXII.

Plus récemment, des études de recherche sur des modèles animaux ont cherché à affiner nos connaissances sur cette entité clinique. La recherche sur les modèles de knockout murins pour FXII a démontré une hémostase normale en présence de formation de thrombus défectueux, avec protection contre l’ischémie cérébrale et l’embolie pulmonaire. Les humains déficients en FXII ne présentent pas non plus de tendance au saignement en présence d’un TCA prolongé.

FXII joue un rôle vital dans la voie d’activation du contact où il active le facteur XI en facteur XIa et la prékallikréine en kallikréine. Il active également le plasminogène en plasmine dans la voie fibrinolytique. La cascade résultante conduit au développement d’un œdème de quincke à médiation par la bradykinine. L’inhibiteur de C1 est un inhibiteur majeur des protéases du système de contact, y compris le facteur XIIa, et inhibe la plasmine protéase fibrinolytique. Un déficit en inhibiteur de la C1-estérase entraîne une activation disproportionnée de la cascade du système de contact piloté par FXII et le développement d’un œdème chez les patients atteints d’angioedème héréditaire (AOH) de type I et II. Il existe un troisième type d’œdème de quincke familial chez lequel les patients présentent des taux normaux d’inhibiteur antigénique et fonctionnel de C1. Ces patients sont classés comme angioedème héréditaire (AOH) avec des niveaux normaux d’inhibiteurs de C1, anciennement connu sous le nom d’AOH de type III. Certains, mais pas tous, de ces patients présentent une mutation de gain de fonction dans FXII.

Il a également été démontré que le FXII est activé par le poly P, une substance polymère de phosphate inorganique qui existe sur des granules denses en plaquettes humaines. Des études montrent également que le poly P est lié à la croissance et à la survie des bactéries. Cela suggère un rôle pour l’activation de la FXII à médiation plaquettaire poly P parmi les mécanismes de défense de l’infection ainsi que de l’inflammation et de la thrombose.