Dystonie sensible à la dopa
Êtes-vous sûr que votre patient a une dystonie sensible à la DOPA? Quels sont les résultats typiques de cette maladie?
La dystonie est la contraction soutenue simultanée des muscles agonistes et antagonistes. Les membres affectés peuvent prendre des postures déformées ou douloureuses. Une contracture équilibrée produit une posture fixe, tandis que celle qui est déséquilibrée provoque un mouvement de torsion lent d’une partie du corps qui se traduit souvent par une posture extrême fixe.
Dystonie sensible à la DOPA (DRD; aussi connue sous le nom de dystonie progressive héréditaire avec fluctuation diurne marquée ou déficit autosomique dominant en cyclohydrolase 1 de la guanosine triphosphate (GTP) ou maladie de Segawa) est l’une des dystonies primaires, en ce sens que la dystonie est la caractéristique prédominante.
Les symptômes les plus courants sont les suivants:
Dystonie de la jambe ou du pied (peut être unilatérale)
Fluctuation diurne; les symptômes s’aggravent le soir et s’améliorent nettement le matin
Réactivité exquise à la lévodopa à faible dose
Symptômes de présentation supplémentaires
Tremblements
Dystonies focales du bras ou de la main
Dystonie cervicale (torticolis ou rétrocollis)
Mauvaise coordination, démarche retardée et maladroite
Caractéristiques du parkinsonisme
Symptômes neuropsychiatriques, y compris la dépression et les sautes d’humeur
Quelle autre maladie /affection partage certains de ces symptômes?
Les patients atteints de DRD sont souvent mal diagnostiqués avec une paralysie cérébrale en raison de la présence de réflexes rapides des membres inférieurs et d’un clonus, bien que les réponses plantaires soient généralement normales en DRD. Une extension dorsale dystonique des gros orteils (signe de l’orteil striatal) a été confondue avec une réponse plantaire d’extension.
Le diagnostic différentiel de la dystonie est large. La dystonie est classiquement séparée en causes primaires et secondaires.
Primary dystonias
DOPA-responsive dystonia
Idiopathic torsion dystonia (associated with
DYT1 mutation)
Secondary dystonias
Structural
Periventricular leukomalacia
Stroke
Tumor
Metabolic
Tyrosine hydroxylase deficiency
Seriapterin reductase deficiency
Lesch-Nyhan syndrome
Methylmalonic acidemia
Mitochondrial encephalopathy
Wilson diseasee
Metachromatic leukodystrophy
Glutaric aciduria
Gangliosidoses
Neurodégénérative
Parkinsonisme juvénile
Maladie de Huntington juvénile
Atrophie spinocérébelleuse
Atrophie pallidoluysienne dentatorubrale
Toxines
Antagonistes des récepteurs de la dopamine
Psychogène
Qu’est-ce qui a provoqué le développement de cette maladie à ce moment-là?
DRD se présente généralement dans la première décennie de vie.
Quelles études de laboratoire devez-vous demander pour aider à confirmer le diagnostic? Comment interpréter les résultats ?
Pour distinguer la DRD des autres troubles métaboliques, plusieurs tests diagnostiques sont utiles.
L’analyse génétique de la mutation du gène GTPCH1 est le test le plus définitif; les mutations hétérozygotes couvrent une région de 30 kb avec six exons. Si les analyses génétiques ne démontrent pas de mutations, il est important de vérifier si l’analyse a inclus le séquençage de l’ensemble du gène.
L’analyse du liquide céphalo-rachidien (LCR) montre une diminution marquée du taux d’acide homovanillique (HVA), d’acide 5-hydroxyindoléacétique normal ou faible (5-HIAA), de tétrahydrobioptérine réduite (BH4) et de néoptérine.
Le test de charge en phénylalanine a été suggéré pour la détection des porteurs du gène GTPCH1 affectés et non-porteurs. La sensibilité et la spécificité de ce test de chargement ont cependant été remises en question.
L’activité diminuée (< 30%) de la cyclohydrolase GTP est mesurable dans les cellules sanguines mononucléées périphériques et les fibroblastes.
Le diagnostic de déficit en tyrosine hydroxylase est confirmé par une analyse génétique et des tests biochimiques montrant des taux réduits de dopamine, de noradrénaline, d’HVA et de MHPG dans le LCR, avec des taux normaux de 5-HIAA, de bioptérine et de néoptérine. La présentation clinique des patients présentant des mutations de la tyrosine hydroxylase ou de la sériaptérine réductase est généralement plus complexe, impliquant un retard psychomoteur, une hypotonie et des crises oculogyriques.
Les études d’imagerie seraient-elles utiles? Si oui, lesquels ?
Les résultats d’imagerie de routine sont généralement normaux.
La neuroimagerie avec tomographie par émission de positons fluorodopa ou tomodensitométrie par émission de photons simples avec bêta-CIT est parfois utile pour distinguer la DRD du parkinsonisme juvénile
La densité des terminaux présynaptiques est normale dans la DRD et réduite dans le parkinsonisme juvénile.
Si vous êtes en mesure de confirmer que le patient est atteint d’une dystonie sensible à la DOPA, quel traitement doit être instauré?
La carbidopa/lévodopa est le traitement principal. La carbidopa est un inhibiteur périphérique de la DOPA décarboxylase qui bloque la conversion périphérique de la lévodopa en dopamine. La posologie est basée sur le composant lévodopa et l’utilisation des comprimés de carbidopa / lévodopa à 25/100 mg est recommandée.
La dose initiale est de 1 mg / kg / j de lévodopa divisée en trois doses. La dose doit être titrée en fonction de l’efficacité ou des effets secondaires. La plupart des patients ont besoin de 4 à 5 mg / kg / j, bien que certains aient suggéré des doses allant jusqu’à 10 mg / kg / j.
La carbidopa / lévodopa doit être prise au moins 30 minutes avant ou 60 minutes après les repas pour éviter la concurrence avec d’autres acides aminés pour l’absorption gastro-intestinale. Si les effets secondaires sont perturbants, une carbidopa supplémentaire peut être administrée 30 minutes avant la lévodopa. Les comprimés peuvent être écrasés et dissous dans du jus d’orange ou une solution d’acide ascorbique et utilisés dans les 24 heures.
La dose de trihexyphénidyle est de 0,5 mg / j chez les jeunes enfants et de 1 mg / j chez les enfants plus âgés.
Chez les patients présentant des mutations GTPCH1 homozygotes ou hétérozygotes composées, une supplémentation supplémentaire en BH4 et le précurseur de la sérotonine (5-hydroxytryptophane) peut être nécessaire.
Étant donné que les patients atteints de la maladie de Segawa ont une réponse dramatique à la lévodopa, tous les enfants présentant une dystonie devraient faire l’objet d’un essai avec ce médicament.
Quels sont les effets indésirables associés à chaque option de traitement?
Les effets secondaires de la carbidopa / lévodopa comprennent la somnolence, les nausées / vomissements, l’orthostase, la dyskinésie et les hallucinations.
Les effets secondaires du trihexyphénidyle comprennent la bouche sèche, les nausées, la constipation, la somnolence.
Quels sont les résultats possibles de la dystonie sensible à la DOPA?
Les patients ayant de bonnes réponses à la lévodopa continuent généralement d’avoir une évolution stable sans effets indésirables à long terme, tels que le phénomène « on-off » observé dans la maladie de Parkinson.
Bien que les rémissions spontanées soient rares, après plusieurs années de traitement, un sevrage lent a été suggéré pour évaluer la nécessité d’un traitement à plus long terme.
Quelles sont les causes de cette maladie et quelle est sa fréquence?
La présentation est généralement dans la première décennie de la vie. La maladie affecte davantage les femmes que les hommes (4:1 dans certaines séries). Il est hérité dans un modèle autosomique dominant.
La mutation pertinente se trouve dans le gène GTPCH1 sur le chromosome 14, qui code pour la cyclohydrolase 1 de la GTP. De nouvelles mutations sont fréquentes et la pénétrance clinique est incomplète
Une expressivité variable s’est produite dans les familles.
Comment ces agents pathogènes/gènes/expositions causent-ils la maladie?
GCH1 code pour la cyclohydrolase 1 de la GTP, qui catalyse la synthèse de la tétrahydrobioptérine. La tétrahydrobioptérine est un cofacteur critique de la tyrosine hydrolyase, qui est l’enzyme limitant le taux de synthèse de la dopamine, et de plusieurs autres enzymes impliquées dans la synthèse d’amines biogènes.
Quelles sont les preuves?
Gordon, N. « Maladie de Segawa: dystonie dopa-réactive ». Int J Clin Pract. vol. 62. 2008. p. 943 à 6.
Asmus, F, Gasser, T. « Dystonia-plus syndromes ». Eur J Neurol. vol. 17. 2010. p. 37 à 45.
Segawa, M. « Dystonie progressive héréditaire avec fluctuation diurne marquée ». Développement du cerveau. vol. 33. 2011. p. 195 à 201.
Controverses en cours concernant l’étiologie, le diagnostic, le traitement
Une question scientifique intéressante est de savoir pourquoi la délétion de la dopamine dans la maladie de Segawa provoque une dystonie, alors que chez les personnes âgées, elle entraîne généralement des symptômes parkinsoniens. Une explication potentielle est un effet dopaminergique différentiel sur les composants striosomiques et matriciels du striatum. De plus, bien que BH4 soit également un cofacteur de la tryptophane hydroxylase et de la phénylalanine hydroxylase, son effet principal sur la tyrosine hydroxylase est probablement dû à une plus grande affinité pour cette enzyme.