Entrée OMIM – #177200 – SYNDROME DE LIDDLE 1; LIDLS1

TEXTE

Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée car le syndrome de Liddle-1 (LIDLS1) est causé par une mutation hétérozygote du gène SCNN1B (600760), codant pour la sous-unité bêta du canal sodique épithélial rénal (ENaC), sur le chromosome 16p12.

Le syndrome de Liddle est un trouble autosomique dominant caractérisé par une hypertension sensible au sel précoce, une hypokaliémie, une alcalose métabolique et une suppression de l’activité de la rénine plasmatique et de la sécrétion d’aldostérone (résumé par Yang et al., 2014).

L’hétérogénéité génétique du syndrome de Liddle

Le syndrome de Liddle-2 (618114) est causée par une mutation du gène SCNN1G (600761), qui code pour la sous-unité gamma ENaC. Le syndrome de Liddle-3 (618126) est causé par une mutation du gène SCNN1A (600228), qui code pour la sous-unité alpha ENaC.

Hanukoglu et Hanukoglu (2016) ont fourni un examen détaillé de la famille de gènes ENaC, y compris la structure, la fonction, la distribution tissulaire et les maladies héréditaires associées.

Liddle et al. (1963) ont décrit l’hypertension associée à une alcalose hypokaliémique qui n’était pas due à un hyperaldostéronisme mais plutôt à une particularité tubulaire rénale. Trois générations ont été touchées, sans transmission mâle-mâle connue. Botero-Velez et al. (1994) ont fourni un suivi de l’affaire index. Elle avait 16 ans en 1960 lorsqu’elle a été étudiée par Liddle et al. (1963) et ont constaté une hypertension et une alcalose métabolique hypokaliémique. Un frère et une sœur, âgés respectivement de 14 et 19 ans, présentaient les mêmes anomalies. Le fait que leur excrétion urinaire d’aldostérone était faible, même lorsqu’ils suivaient un régime pauvre en sodium, excluait l’aldostéronisme primaire. L’ingestion ou l’hypersécrétion d’autres minéralocorticoïdes a été exclue par la découverte de rapports élevés de sodium sur potassium dans la salive et la sueur, d’un manque d’effet de la spironolactone sur l’excrétion électrolytique et l’hypertension, et d’une excrétion urinaire normale des métabolites glucocorticoïdes. L’insuffisance rénale s’est finalement développée chez la proposita, qui a reçu une greffe rénale cadavérique en 1989, après quoi son trouble s’est résolu avec la normalisation des réponses de l’aldostérone et de la rénine à la restriction du sel.

Études de Rodriguez et al. (1981), Wang et coll. (1981), Nakada et coll. (1987), et d’autres ont confirmé la description originale de Liddle et al. (1963) et ont démontré que l’amiloride et le triamtérène, mais pas la spironolactone, étaient des traitements efficaces contre l’hypertension et l’hypokaliémie chez les patients atteints de ce syndrome tant que l’apport alimentaire en sodium était limité. Gardner et coll. (1971) et Wang et coll. (1981) ont constaté un afflux accru de sodium dans les globules rouges chez les patients atteints du syndrome de Liddle, mais il n’y a pas eu d’augmentation généralisée de la perméabilité de la membrane cellulaire au sodium.

Hansson et al. (1995) ont décrit une parenté afro-américaine (K242) avec le syndrome de Liddle dans lequel le proband était une fille de 11 ans qui avait une pression artérielle élevée à partir de l’âge de 18 mois. Elle a également présenté une hypokaliémie et supprimé l’activité de rénine plasmatique et la concentration d’aldostérone. Son hypertension était résistante au traitement, mais s’est finalement améliorée avec le triamtérène en conjonction avec un régime pauvre en sodium. Son frère de 13 ans, également affecté, a également été traité avec succès avec du triamtérène et un régime pauvre en sel. Leur mère, qui avait reçu un diagnostic d’hypertension sévère et d’hypokaliémie à l’âge de 15 ans, a subi un accident vasculaire cérébral à l’âge de 21 ans, ce qui l’a laissée avec une légère faiblesse résiduelle du côté droit.

Tamura et al. (1996) ont étudié 2 frères japonais atteints du syndrome de Liddle qui avaient été initialement rapportés par Matsui et al. (1976) à l’âge de 17 et 21 ans. Un frère souffrait d’insuffisance rénale chronique due à une néphrosclérose et était sous hémodialyse à l’âge de 37 ans. L’autre frère prenait des médicaments antihypertenseurs à l’âge de 41 ans et avait un fils atteint de 17 ans. La mère des frères avait des antécédents d’hypertension et était sous hémodialyse pour insuffisance rénale chronique avant sa mort à l’âge de 72 ans. De plus, 2 sœurs souffraient également d’hypertension avec une faible concentration plasmatique d’aldostérone, bien qu’elles ne soient pas hypokaliémiques. Tamura et coll. (1996) ont noté que l’hypokaliémie n’est pas une découverte universelle chez les personnes touchées, comme cela avait été observé dans le pedigree original de Liddle (Botero-Velez et al., 1994).

Findling et al. (1997) ont signalé une grande parenté (K176) dans laquelle 8 membres de la famille vivants et 2 membres de la famille décédés avaient le syndrome de Liddle. Le proband était une fille de 16 ans qui a reçu un diagnostic d’hypertension à l’âge préscolaire, avec une pression artérielle allant de 136/114 à 142/100 mmHg. L’examen a révélé une hypertension légère intermittente et une hypokaliémie, ainsi qu’une faible activité plasmatique de la rénine et des taux d’aldostérone. Il y avait des antécédents familiaux d’hypertension précoce chez sa mère et 2 tantes maternelles, dont 1 avait un infarctus du myocarde à l’âge de 44 ans; 2 autres tantes maternelles avaient une hypertension liée à la grossesse. Le grand-père maternel du proband est décédé de complications d’une maladie cardiovasculaire hypertensive dans les années 70, et sa mère avait une longue histoire d’hypertension et est décédée d’un accident vasculaire cérébral à l’âge de 90 ans. Le plus jeune membre de la famille affecté avait 2 ans et avait une pression artérielle supérieure au 90e centile pour l’âge et le sexe; son activité plasmatique en rénine et son taux d’aldostérone étaient inférieurs aux limites de détection. Les auteurs ont noté une variabilité de la gravité de l’hypertension et de l’hypokaliémie chez cette famille et ont suggéré que le syndrome de Liddle pourrait être sous-diagnostiqué chez les patients souffrant d’hypertension essentielle légère.

Jeunemaitre et al. (1997) ont signalé une famille dans laquelle une mère et ses 3 fils présentaient le syndrome de Liddle et une mutation hétérozygote du gène SCNN1B. Les 4 patients présentaient une hypertension modérée à sévère d’apparition précoce, ainsi qu’une hypokaliémie légère et des taux de rénine et d’aldostérone plasmatiques supprimés. L’administration de 10 mg / jour d’amiloride pendant 2 mois a normalisé la pression artérielle et les taux plasmatiques de potassium chez les 4 patients, tandis que les taux plasmatiques et urinaires d’aldostérone sont restés faibles. Une tendance similaire a été observée après 11 ans de suivi. Beaucoup de parents de la mère avaient eu un accident vasculaire cérébral ou une mort subite avant l’âge de 60 ans.

Commentaires

Scheinman et al. (1999) ont fourni un examen complet des troubles génétiques du transport électrolytique rénal. Chacun des syndromes examinés a démontré le pouvoir des techniques moléculaires et génétiques dans la définition de la physiopathologie sous-jacente de la maladie humaine. L’approche du gène candidat a été directement appliquée dans l’exemple du syndrome de Liddle et du pseudohypoaldostéronisme de type I (264350).

Les anomalies cliniques chez les personnes atteintes du syndrome de Liddle peuvent être corrigées par un régime pauvre en sel et des antagonistes du canal sodique épithélial du néphron distal, mais ne sont pas améliorées par des antagonistes du récepteur des minéralocorticoïdes. Ces caractéristiques suggèrent que l’hypertension chez ces patients résulte d’une réabsorption excessive du sodium dans les reins. Botero-Velez et al. (1994) ont suggéré que l’activation constitutive de n’importe quel composant du complexe épithélial du canal sodique ou l’activation constitutive du récepteur des minéralocorticoïdes, en particulier dans le tubule collecteur, pourrait expliquer le syndrome.

Snyder et al. (1995) ont étudié le mécanisme par lequel la troncature de l’extrémité C des sous-unités bêta et gamma modifie la fonction du canal sodique épithélial rénal. Ils ont identifié un motif conservé à l’extrémité C des 3 sous-unités du canal sodique qui, une fois muté, reproduisait l’effet des troncations de Liddle. De plus, la troncature de l’extrémité C et la mutation du motif C-terminal conservé ont augmenté l’expression superficielle des protéines chimériques contenant l’extrémité C de la sous-unité bêta. Ainsi, en supprimant un motif conservé, des mutations du syndrome de Liddle ont augmenté le nombre de canaux sodiques dans la membrane apicale, ce qui augmente l’absorption rénale du sodium et crée une prédisposition à l’hypertension.

Dans les études sur les ovocytes de Xénope, Abriel et al. (1999) ont démontré que la surexpression du type sauvage NEDD4 (602278) associée au canal sodique épithélial (ENaC) inhibait l’activité du canal. Ces effets dépendaient de la présence de motifs PY C-terminaux de l’ENaC, et les modifications de l’activité des canaux étaient entièrement dues à des altérations des nombres d’ENaC au niveau de la membrane plasmique. Abriel et coll. (1999) ont conclu que le NEDD4 est un régulateur négatif de l’ENaC et ont suggéré que la perte de sites de liaison au NEDD4 dans l’ENaC observée dans le syndrome de Liddle pourrait expliquer l’augmentation du nombre de canaux à la surface cellulaire, l’augmentation de la résorption du sodium par le néphron distal, et donc l’hypertension.

Baker et coll. (1998) ont mesuré la différence de potentiel transnasal chez 3 frères atteints du syndrome de Liddle génétiquement prouvé, leur sœur non affectée et 40 témoins normotenseurs. L’augmentation de l’activité des canaux sodiques épithéliaux avec une augmentation de la réabsorption du sodium dans le tubule distal rénal est à la base de l’hypertension dans le syndrome de Liddle. Les mesures chez les patients ont représenté la première démonstration in vivo d’une activité accrue des canaux sodiques dans le syndrome de Liddle. Les mesures de la différence de potentiel nasal devraient fournir un test clinique simple pour le syndrome de Liddle.

Dans les études du pedigree étendu de la famille initialement rapportées par Liddle et al. (1963), Botero-Velez et al. (1994) ont démontré une transmission autosomique dominante avec plusieurs cas de transmission mâle à mâle.

Dans les études de la famille décrite à l’origine par Liddle et al. (1963), Shimkets et coll. (1994) ont démontré une liaison complète du trouble avec le gène codant la sous-unité bêta du canal sodique épithélial sur le chromosome 16.

Chez les membres affectés de la famille décrite à l’origine par Liddle et al. (1963), Shimkets et coll. (1994) ont identifié un codon stop prématuré (R564X; 600760.0001) dans la sous-unité bêta du canal sodique épithélial rénal qui tronquait l’extrémité C cytoplasmique de la protéine. L’analyse de sujets atteints du trouble à partir de 4 autres genres a démontré une terminaison prématurée ou des mutations à décalage de cadre dans le même domaine C-terminal. (Une évaluation clinique de 1 de ces genres avait déjà été rapportée par Gardner et al. (1971).)

Chez une mère afro-américaine et 2 enfants (apparentés K242) atteints du syndrome de Liddle, Hansson et al. (1995) ont examiné le dernier exon codant des gènes SCNN1B et SCNN1G par SSCP et ont identifié une hétérozygotie pour une mutation fausse chez SCNN1B (P616L; 600760.0002) qui se séparait complètement de la maladie dans la famille et n’a pas été trouvée chez 1 000 témoins. Étant donné que l’analyse de l’haplotype a révélé que la mutation était apparue de novo chez la mère, les auteurs ont conclu que l’absence d’antécédents familiaux ne devait pas être utilisée pour exclure le diagnostic de syndrome de Liddle chez des patients apparemment sporadiques.

Chez 4 frères et sœurs atteints et le fils de 1 des frères et sœurs d’une famille japonaise atteinte du syndrome de Liddle, Tamura et al. (1996) ont séquencé l’extrémité carboxylique des gènes SCNN1B et SCNN1G et ont identifié une hétérozygotie pour une mutation faux sens chez SCNN1B (Y618H; 600760.0004) qui se séparait avec la maladie.

Chez un grand parent (K176) atteint du syndrome de Liddle, Findling et al. (1997) ont criblé des sous-unités du canal sodique épithélial sensible aux amilorides rénaux et ont identifié une insertion de 1 pb dans le gène SCNN1B (600760.0005) qui se séparaient complètement de la maladie et n’ont pas été trouvés dans plus de 750 témoins. Notant la variabilité clinique observée dans cette famille, les auteurs ont conclu que l’hypertension et l’hypokaliémie soutenues ne sont pas obligatoires chez les patients porteurs de mutations provoquant le syndrome de Liddle. De plus, une faible aldostérone urinaire sur 24 heures et / ou une réponse émoussée de l’aldostérone plasmatique à la cosyntropine ont permis une séparation complète et précise des membres de la famille affectés et non affectés, suggérant que ces tests seraient utiles pour exclure le diagnostic.

Chez une mère et 3 fils atteints du syndrome de Liddle, Jeunemaitre et al. (1997) ont identifié une hétérozygotie pour une délétion de 32 pb dans le gène SCNN1B (600760.0006).

Chez les membres affectés d’une famille japonaise de 3 générations atteints du syndrome de Liddle, Inoue et al. (1998) ont identifié une hétérozygotie pour une mutation fausse sens dans le gène SCNN1B (P615S; 600760.0007).

Chez une mère et sa fille japonaises atteintes du syndrome de Liddle, Furuhashi et al. (2005) ont identifié une hétérozygotie pour une mutation faux sens chez SCNN1B (P616R; 600760.0008).