Immunologie nutritionnelle: fonction des cellules tueuses naturelles et leur modulation par le resvératrol pour la prévention et le traitement du cancer

Le système immunitaire inné est conservé chez les vertébrés et est déjà fonctionnellement présent à la naissance. Les membres cellulaires du système immunitaire inné humain sont différents leucocytes tels que les monocytes, les éosinophiles, les neutrophiles, les basophiles, les cellules dendritiques et les cellules tueuses naturelles (NK). D’autres membres non cellulaires du système immunitaire inné sont le système du complément et un grand nombre de cytokines sécrétées en réponse inflammatoire à un déclencheur donné. Ainsi le système immunitaire inné forme un bouclier protecteur complexe et efficace contre les infections mais aussi la transformation maligne, et le cancer, respectivement. Fait intéressant, plusieurs composés naturels comme le resvératrol influencent fortement la réponse immunitaire et modulent par exemple l’activité des cellules NK. Par conséquent, la modulation du système immunitaire inné par des composés dérivés de la nutrition a un impact important et précieux sur la santé. En raison du lien étroit entre la nutrition et le cancer, le domaine de l’immunologie nutritionnelle étudie de manière intensive les substances modulant l’immunité présentes ou même enrichies dans les aliments pour la prévention et le traitement du cancer.

Cellules NK et réponse immunitaire

Les cellules NK ont été identifiées pour la première fois en 1975 par leur capacité à lyser des cellules cancéreuses in vitro sans sensibilisation immunitaire préalable et comprennent environ 15% de tous les lymphocytes circulants. Leur importance principale réside dans la défense précoce de l’hôte contre les cellules allogènes et autologues après une infection virale, une infection par des bactéries ou des parasites, ou contre les cellules transformées de manière maligne. Le développement des cellules NK se produit principalement dans l’environnement de la moelle osseuse (BM): elles sont dérivées de cellules souches hématopoïétiques se différenciant ensuite en progéniteurs lymphoïdes communs, qui se développent finalement en progéniteurs NK / T, dont les cellules NK sont dérivées tout au long de la vie. Leur développement de lignée est caractérisé par l’acquisition séquentielle de récepteurs de surface et de fonctions effectrices. En plus de la MB et du sang, les cellules NK se trouvent également dans les tissus périphériques, notamment le foie, la cavité péritonéale et le placenta. Les cellules NK humaines sont largement définies comme des lymphocytes CD3−CD56 + (CD3: Co-récepteur des cellules T; CD56: molécule d’adhésion des cellules neurales (NCAM)) et sont distinguées en cellules NK CD56bright (~ 10% des cellules NK humaines) et CD56dim (~ 90% des cellules NK humaines). Les cellules CD56dim NK expriment des niveaux élevés de cytotoxicité médiée par les cellules dépendantes des anticorps (ADCC) du récepteur Fcy III (FcyRIII, CD16), et les cellules CD56bright NK montrent moins ou pas d’expression de CD16. Pour vaincre leurs cibles, les cellules NK sont, après activation préalable par des cytokines, capables d’extravasation et d’infiltration dans les tissus affectés. La mise à mort des cellules cibles s’effectue par différents mécanismes (Fig. 1). Tout d’abord, les cellules NK forment des synapses dites immunitaires (interface dynamique formée entre une cellule NK et une cellule cible). Deuxièmement, les cellules NK libèrent des granules cytoplasmiques, des organites contenant des protéines comme la perforine (Prf1), la granulysine, membre de la famille des saposines, et des sérines-protéases appelées granzymes comme le granzyme B (GzmB) pour se cliver, par exemple. plusieurs pro-caspases, qui sont alors capables de déclencher l’apoptose dans la cellule cible. De plus, l’expression de membres de la famille du facteur de nécrose tumorale (TNF) comme le ligand FAS (FASL), le TNF et le ligand induisant l’apoptose liée au TNF (TRAIL) peuvent induire une apoptose des cellules tumorales lors de la formation de synapses immunitaires. TRAIL peut se lier à plusieurs récepteurs de la mort (DR), dont deux sont agonistes (DR4 (TRAIL-R1) et DR5 (TRAIL-R2)) et induisent l’apoptose, et deux sont antagonistes (récepteur leurre 1 (DcR1, TRAIL-R3) et DcR2 (TRAIL-R4)) et ne peuvent pas induire l’apoptose. Une autre possibilité d’agir contre les cellules cibles est la sécrétion d’un certain nombre de cytokines effectrices telles que l’interféron-γ (IFN-γ), le facteur stimulant les colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) et l’interleukine (IL) comme l’IL-5, l’IL-10 ou l’IL-13 après avoir atteint des stades distincts de différenciation des cellules NK (Fig. 1). En outre, les cellules NK sécrètent une variété de chimiokines, y compris le ligand à motif chimiokine C-C 2 (CCL2, protéine monocyte-chimioattractante (MCP)-1), CCL3 (protéine inflammatoire macrophage (MIP)-1α), CCL4 (MIP-1β), CCL5 (régulé lors de l’activation, les lymphocytes T normaux exprimés et sécrétés (RANTES)), le ligand à motif chimiokine X-C 1 (XCL1, lymphotactine) et la chimiokine C-X – Ligand à motif C 8 (CXCL8, IL-8) pour colocaliser avec d’autres cellules immunitaires comme les cellules dendritiques dans les zones d’inflammation (Fig. 1) . Grâce à un large éventail de récepteurs de reconnaissance de formes (PRR), différents types de cellules immunitaires peuvent identifier spécifiquement les modèles moléculaires associés aux agents pathogènes conservés (PAMP), qui sont exclusivement présents sur les microbes tels que les virus, les bactéries, les parasites et les champignons. Les membres des principales familles de PRR sont les récepteurs transmembranaires de type Toll (TLRS), les récepteurs de lectine de type C (CLRs), les récepteurs de type NLRS (NOD) du domaine d’oligomérisation des nucléotides cytoplasmiques et les récepteurs de type gène I inductible de l’acide rétinoïque (RIG-I) (RLRs). Ainsi, une signalisation intracellulaire peut être activée qui induit ensuite l’expression de gènes impliqués dans la réponse inflammatoire et / ou immunitaire pour recruter par exemple des cellules phagocytaires et des molécules effectrices sur le site de l’infection. Les cellules NK expriment différents PRR comme les TLR, les NLR et les RLR. Ils répondent directement aux PAMP dans un environnement approprié en présence de cytokines comme l’IL-2, l’IL-12, l’IL-15 ou l’IL-18. Ainsi, les cellules NK activées produisent de l’IFN-γ, du GM-CSF ou du TNF-α, ou libèrent des granules cytotoxiques dirigés vers une cellule cible. Le fait qu’une cellule NK reste silencieuse ou exécute sa capacité de destruction sur des cellules malignes dépend de l’équilibre dynamique des événements de stimulation de deux classes structurelles principales de récepteurs de surface des cellules NK, les récepteurs de type immunoglobuline à cellules tueuses (KIRs) et les récepteurs de la famille des lectines de type C, qui inhibent et / ou activent des cascades de signalisation (Fig. 1). Certains des récepteurs activateurs humains tels que différents KIRs ou récepteurs naturels de cytotoxicité (RCN) tels que NKp30, NKp44, NKp46 et NKp80 transmettent le signal d’activation via des voies dépendantes de la protéine tyrosine kinase. Par conséquent, différentes protéines adaptatrices transmembranaires comprennent un à trois motifs d’activation immunorécepteurs cytoplasmiques à base de tyrosine (ITAMS) constitués d’une séquence d’acides aminés consensuelle avec des tyrosines et des leucines. Après la phosphorylation, les ITAM servent de sites d’amarrage à d’autres kinases pour passer davantage la signalisation. Des signaux d’activation supplémentaires peuvent également être médiés par des récepteurs, qui sont associés de manière non covalente à d’autres protéines adaptatrices, qui ne contiennent pas d’ITAM. Pour antagoniser l’activation des cellules NK, des récepteurs de surface inhibiteurs tels que différents KIRs chez l’homme sont présents, qui agissent par des voies dépendantes de la protéine tyrosine phosphatase. Ils abritent des motifs inhibiteurs à base de tyrosine immunorécepteurs (ITIMs) dans leurs domaines cytoplasmiques, qui peuvent recruter des tyrosines phosphatases comme le domaine d’homologie 2 Src (SH2) contenant du SHP-1 ou du SHP-2. L’équilibre du statut de phosphorylation de plusieurs molécules de signalisation qui sont des cibles pour les deux membres de la famille Syk des protéines tyrosine kinases protéine kinase 70/SYC associée à la chaîne zêta (ZAP70/ SYC), les protéines phosphatases SHP-1, SHP-2, et son déplacement d’un côté ou de l’autre est donc crucial pour le comportement des cellules NK. Les ligands des récepteurs inhibiteurs sont des molécules polymorphes du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe I. Les récepteurs KIR lient des groupes d’allèles HLA-A, HLA-B et HLA-C, tandis que HLA-E est reconnu par CD94-NKG2A.

Activités des cellules cancéreuses et des cellules NK

Certaines cellules cancéreuses manquent ou régulent à la baisse une ou plusieurs molécules du CMH de classe I et / ou régulent à la hausse, par exemple les ligands NKG2D (NKG2DL) comme les chaînes A et B liées à la classe I des glycoprotéines de surface inductibles par le stress (MICA et MICB), et ne fournissent donc pas ou pas assez de stimulation inhibitrice. Cette reconnaissance dite de « soi manquant » permet aux cellules NK de détecter et de détruire les cellules transformées ou allogènes tout en les discriminant des cellules hôtes normales (Fig. 1) . Malheureusement, les patients atteints de cancer ont fréquemment des cellules NK fonctionnellement altérées et donc une réponse immunitaire antitumorale entravée. Par conséquent, l’application de composés pharmacologiques qui améliorent la fonction des cellules NK et / ou rétablissent la surveillance immunitaire fait partie des stratégies et des régimes de traitement antitumoraux actuels. Les médicaments immunomodulateurs comme le thalidomide et le lénalidomide augmentent la cytotoxicité dans le myélome multiple et augmentent la quantité de cellules NK du sang périphérique. Les chimiothérapeutiques comme le melphalan, l’étoposide et la doxorubicine, ou l’inhibiteur du protéasome, le bortézomib, déclenchent la régulation à la hausse des ligands activateurs des récepteurs NKG2D et de la molécule accessoire DNAX-1 (DNAM-1) sur plusieurs cellules du myélome, les sensibilisant ainsi à la destruction médiée par les cellules NK. En ligne, le bortézomib à de faibles concentrations inhibe la prolifération dans le carcinome hépatocellulaire avec une augmentation simultanée de l’expression MICA / B. En particulier, un grand nombre de cytokines telles que l’IL-2, l’IL-10, l’IL-12, l’IL-15, l’IL-18, l’IL-21, l’IL-23 et les interférons de type I (IFN-α, IFN-β) sont étudiées pour leur potentiel de modulation vers l’activité cellulaire NK. L’IL-2 et l’IL-15 sont couramment nécessaires pour étendre les cellules NK du donneur in vitro en thérapie de transfert adoptive afin de stimuler la prolifération en périphérie. Cette activation conduit à une expression élevée de traînée liée à la membrane par rapport aux cellules non stimulées. IL-2 est approuvé par la FDA pour le traitement du cancer du rein métastatique et du mélanome malin avancé. Alors que l’application sous-cutanée à faible dose à long terme d’IL-2 semble être associée à un profil d’effets secondaires tolérables, l’utilisation systémique d’IL-2 à fortes doses peut entraîner des effets secondaires graves tels que le syndrome de fuite vasculaire (VLS) et d’autres toxicités. Il est à noter que plusieurs composés naturels influencent fortement la réponse immunitaire et notamment modulent l’activité des cellules NK tout en affichant simultanément des profils de toxicité favorables. Le resvératrol, administré quotidiennement à des volontaires sains à des doses orales allant jusqu’à 5 g pendant une période de 29 jours, s’est avéré sûr sans effets indésirables graves, ce qui a été prouvé par des analyses cliniques, biochimiques ou hématologiques.

Resvératrol un régime à base de plantes

Le polyphénol végétal lipophile naturel resvératrol a été isolé pour la première fois en 1939 à partir des racines de l’hellébore blanc Veratrum grandiflorum O. Loes par Takaoka. Depuis lors, le resvératrol a été extrait de plus de 100 plantes différentes, dont certaines servent de sources alimentaires humaines courantes comme les raisins (vin, jus de raisin), les arachides, le soja, le houblon et les baies comme les myrtilles et les canneberges. Le resvératrol appartient à la sous-classe des polyhydroxystilbènes des polyphénols végétaux et existe sous la forme de deux isomères, le cis-(Z) et le trans-(E) (Fig. 2a et b). La double liaison styrénique peut subir une isomérisation pendant l’irradiation UV de la forme trans-vers la forme cis. Dans le picéide glycosidique naturel, une fraction de glucose est liée au cis- ou au trans-resvératrol via une liaison 3-O-β-D-glycosidique, de sorte qu’il existe également deux isomères picéides (Fig. 2c). Dans les plantes, le resvératrol sert de phytoalexine (antibiotique végétal) produite en réponse à une infection fongique, à une blessure ou à une irradiation UV, en particulier dans les vignes, les pins et les légumineuses. Le resvératrol a attiré l’attention du public associé au « paradoxe français », une expression décrivant le fait que le taux de mortalité par maladie coronarienne (CHD) en France est inférieur à celui du reste de l’Europe et des États-Unis malgré une alimentation traditionnellement riche en graisses saturées et des concentrations de cholestérol plasmatique similaires. Néanmoins, les taux de mortalité français par CHD ressemblent davantage aux ratios du Japon ou de la Chine. Les données correspondantes ont été acquises dans le cadre du projet MONICA (Multinational MONItoring of trends and determinants in CArdiovascular disease) organisé par l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) dans les années 1980 pour surveiller les maladies cardiovasculaires et déterminer les facteurs de risque correspondants dans 21 pays du monde. Comme explication possible de cette découverte, la consommation régulière de vin rouge en France avec sa teneur en resvératrol relativement élevée a été suggérée. En effet, la France avait la consommation annuelle de vin par habitant la plus élevée au monde pendant la période d’acquisition des données. De plus, pour l’antioxydant du resvératrol, des propriétés anti-inflammatoires, neuroprotectrices, antiprolifératives et immunomodulatrices distinctives ont été démontrées. De plus, de multiples exemples d’effets antitumoraux du resvératrol sont décrits dans la littérature et résumés de manière exhaustive par Han et ses collègues pour différents types de tumeurs. Les publications récentes décrivent p. ex. un effet synergique du resvératrol en association avec la doxorubicine in vitro et in vivo dans le traitement de différentes lignées cellulaires du cancer du sein (MCF-7 et MDA-MB-231) ou une induction dose-dépendante de l’apoptose dans les lignées cellulaires du cancer du côlon comme les cellules SW620 et HepG2.

Biodisponibilité, pharmacocinétique et fonctions biologiques du resvératrol

Le resvératrol est absorbé par diffusion trans-épithéliale intestinale. Dans une étude clinique menée par Walle et al. au moins 70% du resvératrol marqué au 14C a été repris après administration orale. D’autres analyses pharmacocinétiques ont révélé les niveaux de resvératrol / métabolite les plus élevés 30 min après l’ingestion, le resvératrol libre n’étant présent que dans une faible mesure (1,7 à 1,9%). Le resvératrol-3-O-sulfate, le resvératrol-4′-O-glucuronide et le resvératrol-3-O-glucuronide sont les principaux métabolites plasmatiques, représentant des valeurs de Cmax 2,4 à 13 fois plus élevées dans le plasma que le resvératrol libre. Près de 50% du resvératrol et de ses métabolites sont liés aux protéines plasmatiques telles que l’albumine et l’hémoglobine ainsi qu’aux lipoprotéines de basse densité (LDL). Environ 40 à 98% du resvératrol administré par voie orale est excrété dans l’urine et les fèces dans les 24 h. Le resvératrol a d’abord attiré une plus grande attention grâce à son activité antioxydante contre les LDL humains décrite en 1993 par Frankel et al. , renforçant ainsi l’hypothèse du « paradoxe français » en diminuant les dommages endothéliaux, qui sont physiopathologiquement associés à une maladie cardiovasculaire. Cependant, le potentiel antioxydant du resvératrol est moins puissant que celui de la quercétine ou de l’épicatéchine, respectivement des flavonoïdes, qui sont plus abondants dans le vin rouge que le resvératrol. Une inhibition de l’agrégation plaquettaire et de la synthèse des eicosanoïdes par le resvératrol due à une diminution des taux de thromboxane A2 (TxA2) via l’inhibition de la cyclooxygénase-1 (COX1) a été rapportée. Cette propriété inhibitrice du resvératrol sur l’activité cyclooxygénase joue un rôle dans la production de molécules pro-inflammatoires. Dans ce contexte, le resvératrol agit comme une molécule anti-inflammatoire et il a été démontré qu’il réduisait l’œdème aigu et induit chimiquement, l’inflammation des voies respiratoires induite par les lipopolysaccharides (LPS) et l’arthrose. En outre, le resvératrol supprime l’activation du facteur nucléaire κ – activateur de la chaîne légère des cellules B activées (NFkB), influençant ainsi la transcription des gènes régulant les réponses immunitaires et inflammatoires. Depuis 1997, il est connu que le resvératrol possède également une activité anticancéreuse en étant actif tout au long des étapes d’initiation, de promotion et de progression de la tumeur in vitro ainsi qu’in vivo. Par conséquent, le resvératrol a été considéré comme un agent chimiopréventif du cancer. Le resvératrol active également la sirtuine 1, responsable par ex. pour la régulation de la production de glucose et d’insuline, du métabolisme des graisses et, notamment, de la survie cellulaire prolongée par régulation négative du suppresseur de tumeur p53. De plus, le resvératrol a également été décrit pour prévenir la dérégulation de la communication intercellulaire jonctionnelle gap (GJIC) médiée par les peroxydes organiques et les toxiques environnementaux. Pour le cancer mais aussi d’autres maladies, des altérations de la GJIC ont été rapportées et semblent jouer un rôle crucial lors de la transformation maligne et de la promotion des tumeurs. Par conséquent, la protection d’une altération de la GJIC cellulaire ajoute un autre aspect intéressant à la fonction anticancéreuse du resvératrol.

Le resvératrol et son interaction avec les cellules NK

Plusieurs études ont démontré une influence directe du resvératrol sur les cellules NK et leur capacité de destruction à différents niveaux (Fig. 3). Le resvératrol exerce des effets simultanés sur les cellules NK et d’autres cellules immunitaires telles que les lymphocytes T CD8+ et CD4+. Falchetti et ses collègues ont exposé des cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) à différentes concentrations de resvératrol pendant une période de 18 h. Après élimination du resvératrol, la capacité de destruction des cellules NK des PBMC a été testée contre des cellules K562 de leucémie myéloïde immortalisée humaine. Les auteurs ont montré une augmentation de l’activité de destruction des cellules NK à de faibles concentrations de resvératrol allant de 0,33 µM à 5,48 µM, avec une activité maximale à 1,31 µM. Cependant, une inhibition de l’activité lytique liée à la dose a été observée à des concentrations élevées de resvératrol de 21,92 µM et 87,68 µM. Cette découverte a été confirmée par Li et ses collègues, qui ont également démontré une inhibition de la viabilité et une augmentation de l’apoptose des cellules NK lors de l’incubation avec des concentrations élevées de resvératrol (50 µM), alors que de faibles concentrations de 1,56 µM à 3,13 µM ont entraîné une régulation à la hausse du NKG2D et de l’IFN-γ sur l’ARNm ainsi que des niveaux de protéines et une augmentation de la destruction des cellules NK vers les cellules cibles de la leucémie K562 (Fig. 3) . Ces résultats suggèrent un effet biphasique dépendant de la concentration du resvératrol, qui s’explique par la promotion de l’apoptose cellulaire via la voie de signalisation de la caspase dans des plages de concentration élevées. Ceci est soutenu par une réduction significative des cellules apoptotiques / nécrotiques tardives après un prétraitement avec l’inhibiteur de la caspase z-VAD-FMK. Cette dernière étude a en outre montré une sensibilité cytotoxique plus élevée des lymphocytes T lymphoblastoïdes humains (cellules Jurkat) vis-à-vis du resvératrol par rapport aux cellules NK. Cela a également été corroboré par Lu et Chen, qui ont signalé une augmentation dose-dépendante similaire de l’activité de destruction des cellules cytotoxiques NK également contre les lignées cellulaires tumorales dérivées de tumeurs solides, par exemple les cellules HepG2 et A549 après pré-stimulation de cellules NK immortalisées (cellules NK-92) avec du resvératrol à de faibles concentrations de 1,56, 6,25 et 12,5 µM. Tous les ratios effecteur/cible (1:1, 5:1, 10:1) a montré des effets similaires avec l’amélioration la plus élevée de l’activité tueuse après un prétraitement avec du resvératrol de 12,5 µM pour le rapport 10: 1. Les auteurs ont également démontré une régulation à la hausse dose-dépendante de l’expression de la perforine et une phosphorylation dose-dépendante d’ERK-1/2 et de JNK dans des cellules NK-92 stimulées par le resvératrol. Il a déjà été démontré que ERK-1/2 et JNK contribuent à la cytotoxicité médiée par NKG2D. L’utilisation d’un modèle de pneumonie aiguë murine pour évaluer les propriétés anti-infectieuses du resvératrol a ensuite montré une activité accrue des cellules NK avec un effet anticancéreux accru. Dans cette dernière étude, le resvératrol a été administré par voie intragastrique à des rats pendant 3 jours à raison de 0,5 mg / kg de poids corporel. Les rats ont ensuite été inoculés par voie intratrachéale avec Serratia marcescens, un agent pathogène nosocomial commun, et suivis pendant 24 h. Le groupe traité au resvératrol a montré une infiltration accrue de macrophages alvéolaires (AM), une activité élevée des cellules NK et une diminution de la charge bactérienne dans les poumons des animaux infectés, avec une mortalité réduite. Fait intéressant, les cellules NK de la rate isolées de rats prétraitées au resvératrol ont montré une efficacité de destruction accrue contre les cellules cibles du lymphome YAC-1 marqué au 51Cr de souris par rapport aux cellules NK de la rate isolées de rats témoins traités avec une solution saline. En plus des modes d’action mentionnés ci-dessus, le resvératrol augmente l’expression à la surface cellulaire des ligands NKG2D sur les cellules KG-1a de la leucémie promyéloblastique humaine, fournissant ainsi deux mécanismes complémentaires pour renforcer les propriétés tueuses des cellules tueuses induites par les cytokines (CIK, un phénotype mixte entre les cellules T et NK) directement et indirectement. La stimulation des cellules KG-1a avec du resvératrol de 25 µM pendant 24 h a rendu les cellules KG-1a sensibles à la cytolyse médiée par CIK via une augmentation de l’expression à la surface cellulaire des ligands NKG2D et du récepteur DR4, couplée à une régulation négative de l’expression à la surface cellulaire du DcR1 dans les cellules KG-1a, et accompagnée d’une activation de la voie TRAIL. Le resvératrol est en outre capable de sensibiliser les cellules de diverses entités cancéreuses à la mort cellulaire apoptotique induite par la traînée, comme le neuroblastome, le médulloblastome, le glioblastome, le mélanome, la leucémie à lymphocytes T, le cancer du pancréas, du sein et du côlon (Fig. 3) . À cet égard, le resvératrol régule à la hausse les récepteurs agonistes DR4 et DR5 dans les cellules de carcinome de la prostate humaines insensibles aux androgènes PC-3 et DU-145, améliorant ainsi la sensibilité aux traînées et facilitant éventuellement la mise à mort par médiation cellulaire NK. De même, une amélioration de l’expression de surface de DR4 et de DR5 sur des cellules LNCaP d’adénocarcinome prostatique humain résistantes aux traînées sans différence pour DcR1 / 2 après un traitement par du resvératrol de 10 µM pendant 48 h a été rapportée. En outre, une activation dose-dépendante de la caspase-3 pour le traitement par le resvératrol seul et une activation de la caspase-8 pour le traitement combiné avec le resvératrol et le TRAIL ont été montrées. Pour les cellules cancéreuses de la prostate PC-3, des résultats similaires ont été obtenus concernant l’augmentation de l’expression des récepteurs de DR4 et DR5 pour le traitement du resvératrol avec 10 µM et 20 µM pendant 48 h, et l’activation de la caspase 3/8 pour le traitement par le resvératrol (0-30 µM) et en association avec TRAIL (25 nM). Les cellules humaines de mélanome métastatique 1205 LU montrent une sensibilité accrue dépendante du resvératrol à la traînée par la régulation négative des protéines antiapoptotiques cFLIP et Bcl-xL. Le resvératrol améliore également de manière significative l’expression du CD95L sur les cellules de leucémie humaine HL60 et sur les cellules de carcinome mammaire T47D après 24 h de traitement, ce qui facilite en outre le déclenchement d’une apoptose dépendante de la signalisation par les cellules NK. Nieswandt et coll. a montré un lien entre l’agrégation plaquettaire et la sensibilité des cellules cancéreuses à la lyse médiée par les cellules NK. À cet égard, les cellules cancéreuses de souris et humaines peuvent activer les plaquettes et leur agrégation, ce qui est en corrélation avec leur potentiel métastatique. En raison de l’agrégation cellules tumorales-plaquettes, les cellules tumorales circulantes (CTCS) peuvent être enrobées par des plaquettes agrégées et échapper ainsi à la réponse immunitaire, ce qui facilite davantage la métastase. Fait intéressant, le resvératrol médie une inhibition dose-dépendante de l’agrégation plaquettaire via la réduction de l’intégrine gpIIb / IIIa sur la membrane plaquettaire, qui agit comme récepteur du fibrinogène impliqué dans la formation de caillots par la formation de ponts entre les plaquettes, et en réduisant la production de TxA2, qui active d’autres plaquettes et augmente ainsi l’agrégation, par l’inhibition des voies dépendantes du COX1. Dans le domaine des cellules NK, le resvératrol pourrait en outre posséder un potentiel thérapeutique pour vaincre les leucémies et les lymphomes agressifs des cellules NK en inhibant les transducteurs de signal constitutivement actifs et les activateurs de la signalisation de la transcription 3 (STAT3), ce qui a été démontré dans les travaux de Quoc Trung et ses collègues en 2013.