Incruse Ellipta 55 microgrammes poudre pour inhalation, pré-distribuée

Classe pharmacothérapeutique: Médicaments pour les maladies obstructives des voies respiratoires, anticholinergiques, code ATC: R03BB07

Mécanisme d’action

Le bromure d’umeclidinium est un antagoniste des récepteurs muscariniques à action prolongée (également appelé anticholinergique). C’est un dérivé de quinuclidine qui est un antagoniste des récepteurs muscariniques avec une activité sur plusieurs sous-types de récepteurs cholinergiques muscariniques. Le bromure d’umeclidinium exerce son activité bronchodilatatrice en inhibant de manière compétitive la liaison de l’acétylcholine avec les récepteurs cholinergiques muscariniques sur le muscle lisse des voies respiratoires. Il démontre une réversibilité lente au niveau du sous-type du récepteur muscarinique M3 humain in vitro et une longue durée d’action in vivo lorsqu’il est administré directement aux poumons dans des modèles précliniques.

Effets pharmacodynamiques

Dans une étude de phase III de 6 mois (DB2113373), Incruse Ellipta a apporté une amélioration cliniquement significative de la fonction pulmonaire par rapport au placebo (mesurée par volume expiratoire forcé en 1 seconde) sur 24 heures après une administration quotidienne, ce qui était évident 30 minutes après l’administration de la première dose (amélioration de 102 mL par rapport au placebo, p < 0,001 *). Les améliorations maximales moyennes du VEMS dans les 6 premières heures suivant l’administration par rapport au placebo étaient de 130 ml (p < 0,001*) à la semaine 24. Il n’y avait aucune preuve de tachyphylaxie dans l’effet de l’Ellipte incrustée au fil du temps.

Électrophysiologie cardiaque

L’effet de l’umeclidinium 500 microgrammes (pré-administré) sur l’intervalle QT a été évalué dans un essai QT contrôlé par placebo et moxifloxacine sur 103 volontaires sains. Après des doses répétées d’umeclidinium de 500 microgrammes une fois par jour pendant 10 jours, aucun effet cliniquement significatif sur l’allongement de l’intervalle QT (corrigé à l’aide de la méthode Fridericia) ou sur la fréquence cardiaque n’a été observé.

Efficacité clinique et innocuité

L’efficacité clinique d’Incruse Ellipta administré une fois par jour a été évaluée chez 904 patients adultes ayant reçu du bromure d’umeclidinium ou un placebo dans le cadre de deux études cliniques pivotales de phase III avec un diagnostic clinique de BPCO; une étude de 12 semaines (AC4115408) et une étude de 24 semaines (DB2113373).

Études d’efficacité pivotales:

Effets sur la fonction pulmonaire

Dans les deux études pivots de 12 semaines et de 24 semaines, Incruse Ellipta a démontré des améliorations statistiquement significatives et cliniquement significatives de la fonction pulmonaire (telles que définies par le changement par rapport au VEMS de base à la 12e semaine et à la 24e semaine respectivement, qui était le critère d’évaluation principal de l’efficacité dans chaque étude) par rapport au placebo (voir Tableau 1). Les effets bronchodilatateurs d’Incruse Ellipta par rapport au placebo ont été évidents après le premier jour de traitement dans les deux études et se sont maintenus sur les périodes de traitement de 12 et 24 semaines.

Il n’y a pas eu d’atténuation de l’effet bronchodilatateur au fil du temps.

Tableau 1: VEVE1 (ml) à la semaine 12 et à la semaine 24 (critère d’évaluation principal)

mcg = microgrammes

1.La moyenne des moindres carrés (intervalle de confiance à 95 %)

Incruse Ellipta a montré une amélioration statistiquement significative plus importante par rapport à l’inclusion du VEMS moyen pondéré 1 sur 0 à 6 heures après l’administration de la dose à la semaine 12 par rapport au placebo (166 ml, p < 0,001) dans l’étude pivot de 12 semaines. Dans l’étude pivot de 24 semaines, Incruse Ellipta a montré une amélioration plus importante par rapport à l’inclusion du VEMS moyen pondéré 1 sur 0 à 6 heures après l’administration de la dose à la semaine 24 par rapport au placebo (150 ml, p < 0,001*).

Résultats symptomatiques

Essoufflement:

Dans l’étude de 12 semaines, une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo du score focal de la DJT à la semaine 12 n’a pas été démontrée pour Incruse Ellipta (1,0 unité, p = 0,05). Une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo du score focal de la DJT à la semaine 24 a été démontrée pour Incruse Ellipta (1,0 unité, p < 0,001) dans l’étude de 24 semaines.

La proportion de patients ayant répondu avec au moins la différence cliniquement importante minimale (MCID) de score focal TDI à 1 unité à la semaine 12 était plus élevée pour Incruse Ellipta (38%) par rapport au placebo (15%) dans l’étude de 12 semaines. De même, une plus grande proportion de patients ont obtenu un score focal TDI ≥1 unité pour Incruse Ellipta (53%) par rapport au placebo (41%) à la semaine 24 dans l’étude de 24 semaines.

Qualité de vie liée à la santé:

Incruse Ellipta a également démontré une amélioration statistiquement significative de la qualité de vie liée à la santé mesurée à l’aide du St. Questionnaire respiratoire de George (SGRQ) comme indiqué par une réduction du score total de SGRQ à la semaine 12 par rapport au placebo (-7,90 unités, p < 0,001) dans l’étude de 12 semaines. Une amélioration plus importante par rapport au placebo de la variation du score total SGRQ par rapport à l’inclusion à la semaine 24 a été démontrée pour Incruse Ellipta (-4,69 unités, p < 0,001∗) dans l’étude de 24 semaines.

La proportion de patients ayant répondu avec au moins le MCID dans le score SGRQ (défini comme une diminution de 4 unités par rapport à l’inclusion) à la semaine 12 était plus élevée pour Incruse Ellipta 55 microgrammes (44%) par rapport au placebo (26%) dans l’étude de 12 semaines. De même, une plus grande proportion de patients ont atteint au moins le MCID pour Incruse Ellipta à la semaine 24 (44%) par rapport au placebo (34%) dans l’étude de 24 semaines.

Exacerbations de la BPCO

Dans l’étude contrôlée par placebo de 24 semaines chez des patients atteints de BPCO symptomatique, Incruse Ellipta a réduit le risque d’exacerbation modérée/sévère de la BPCO de 40% par rapport au placebo (analyse du temps avant la première exacerbation; Rapport de risque de 0,6; IC à 95%: 0,4, 1,0, p = 0,035 *). La probabilité d’exacerbation chez les patients recevant Incruse Ellipta à la semaine 24 était de 8,9% contre 13,7% pour le placebo. Ces études n’ont pas été spécifiquement conçues pour évaluer l’effet des traitements sur les exacerbations de la BPCO et les patients ont été retirés de l’étude en cas d’exacerbation.

Utilisation du médicament de secours

Dans l’étude de 12 semaines, Incruse Ellipta a réduit statistiquement de manière significative l’utilisation du médicament de secours avec du salbutamol par rapport au placebo (en moyenne une réduction de 0,7 bouffées par jour sur les semaines 1 à 12, p = 0,025) et a montré un pourcentage plus élevé de jours où aucun médicament de secours n’était nécessaire (en moyenne 46,3%) par rapport au placebo (en moyenne 35,2%; aucune analyse statistique formelle n’a été effectuée sur ce paramètre). Dans l’étude de 24 semaines de traitement par Incruse Ellipta, la variation moyenne (ET) par rapport à l’inclusion du nombre de bouffées de salbutamol de secours sur la période de traitement de 24 semaines était de -1,4 (0,20) pour le placebo et de -1,7 (0,16) pour Incruse Ellipta (Différence = -0,3; IC à 95%: -0,8, 0,2, p = 0,276). Les patients recevant Incruse Ellipta ont eu un pourcentage plus élevé de jours où aucun médicament de secours n’était nécessaire (en moyenne 31,1%) par rapport au placebo (en moyenne 21,7%). Aucun test statistique formel n’a été effectué sur ce critère d’évaluation.

Études d’efficacité à l’appui

Dans une étude randomisée en double aveugle de 52 semaines (CTT116855, IMPACT) de 10 355 patients adultes atteints de BPCO symptomatique et ayant des antécédents d’au moins 1 exacerbation modérée ou sévère au cours des 12 mois précédents, traitement par furoate de fluticasone/ umeclidinium/vilanterol (FF/UMEC/VI 99/55/22 microgrammes) une fois une fois par jour en inhalateur unique a été comparée au furoate de fluticasone/vilantérol (FF/VI 99/22 microgrammes) une fois par jour en inhalateur unique. Le critère d’évaluation principal était le taux annuel d’exacerbations modérées et sévères en cours de traitement chez les sujets traités par FF / UMC / VI par rapport à FF / VI. Le taux annuel moyen d’exacerbations était de 0,91 et 1,07 pour FF / UMEC / VI et FF / VI respectivement (Ratio de taux: 0,85; IC à 95%: 0,80, 0,90; p < 0,001).

À la semaine 52, une amélioration statistiquement significative de la variation moyenne des moindres carrés (LS) par rapport à l’inclusion dans le VEMS creux 1 a été observée pour FF/ UMEC / VI par rapport à FF /VI (variation moyenne: +94 mL vs -3 mL; différence de traitement: 97 mL; IC à 95%: 85, 109; p < 0,001).

Dans deux études contrôlées versus placebo de 12 semaines (200109 et 200110), l’ajout d’Ellipta Incrusé au furoate de fluticasone/vilantérol (FF/VI) (92/22 microgrammes) une fois par jour chez des patients adultes ayant reçu un diagnostic clinique de BPCO, a entraîné des améliorations statistiquement significatives et cliniquement significatives du critère d’évaluation principal du VEMS au jour 85 par rapport au placebo plus FF/VI (124 mL 95 %). IC: 93, 154; p < 0,001 et 122 mL IC À 95%: 91, 152; p < 0,001).

Les améliorations de la fonction pulmonaire ont été soutenues par une réduction de l’utilisation du salbutamol au cours des semaines 1 à 12 (-0.4 bouffées par jour (IC à 95%: -0,7, -0,2; p < 0,001) et -0,3 bouffées par jour (IC à 95%: -0,5, -0,1; p = 0,003)) par rapport au placebo plus FF / VI, mais les améliorations de SGRQ à la semaine 12 n’étaient pas statistiquement significatives (200109) ni cliniquement pertinentes (200109 et 200110). La courte durée de ces deux études et le nombre limité d’événements d’exacerbation excluent toute conclusion concernant un effet supplémentaire de l’Ellipta Incrustée sur le taux d’exacerbation de la BPCO.

Aucune nouvelle réaction indésirable au médicament n’a été identifiée avec l’ajout d’Incruse Ellipta à FF/VI dans ces études.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats d’études avec Incruse Ellipta dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique dans la BPCO (voir rubrique 4.2 pour des informations sur l’utilisation pédiatrique).

* Une procédure de test statistique échelonnée a été utilisée dans cette étude et cette comparaison était inférieure à une comparaison qui n’avait pas de signification statistique. Par conséquent, la signification statistique de cette comparaison ne peut être déduite.