Infection par le virus d’Epstein-Barr chez un Adulte âgé Non Immunodéprimé Traité avec succès par le Rituximab
Résumé
Le virus d’Epstein-Barr (VEB) est un virus omniprésent qui affecte couramment les enfants et les adolescents. En plus de provoquer une maladie virale, elle est également associée à diverses tumeurs malignes en particulier les lymphomes à cellules B et les troubles lymphoprolifératifs. La différenciation entre les deux processus peut être un défi diagnostique. Nous présentons ici un cas d’infection par le VEB atypique chez un patient âgé présentant des symptômes systémiques sévères, une atteinte multiorganique, une adénopathie et une sérologie négative du VEB. La biopsie excisionnelle des ganglions lymphatiques a démontré les caractéristiques d’un processus lymphoprolifératif impliquant le VEB. Malgré les soins de soutien, elle a subi une détérioration clinique continue et a été traitée avec succès par le rituximab. Ce cas illustre les défis diagnostiques de ces cas, en particulier chez les personnes âgées qui peuvent présenter une immunosénescence liée à l’âge, l’utilité du test PCR EBV et l’efficacité clinique du rituximab pour éliminer les cellules infectées.
Le virus d’Epstein-Barr (VEB) est un virus omniprésent qui touche > 90% des adultes, généralement des adolescents et des jeunes adultes. Les infections primaires à VEB chez les enfants sont souvent asymptomatiques, mais les infections chez les adolescents peuvent se manifester par une mononucléose infectieuse avec des symptômes manifestes d’une infection virale aiguë. Après une infection primaire, le VEB persiste généralement dans les cellules B de la mémoire dans un état latent asymptomatique. Les cellules tueuses naturelles et les lymphocytes T CD4+ et CD8+ contrôlent la prolifération des lymphocytes B induite par l’EBV. Diverses tumeurs malignes ont été associées au VEB, y compris des tumeurs solides telles que le carcinome nasopharyngé; cependant, il est le plus souvent associé à divers types de lymphomes, notamment le lymphome de Burkitt, Hodgkinien, le lymphome non Hodgkinien lié au VIH (LNH), le trouble lymphoprolifératif post-transplant et le LNH à cellules T. De plus, le LNH diffus à grandes cellules B positives du VEB est un type reconnu de DLBCL qui survient chez les personnes âgées. Cette entité a été décrite pour la première fois dans la population d’Asie de l’Est et semble moins fréquente dans la population occidentale. Les infections à VEB peuvent également produire une adénopathie et des symptômes systémiques imitant un véritable lymphome présentant souvent un dilemme diagnostique et thérapeutique difficile pour le clinicien. Nous décrivons ici un tel cas qui illustre l’utilité de la quantification de l’EBV par PCR pour le diagnostic et du rituximab pour le traitement chez une femme immunocompétente.
Une femme de 65 ans auparavant en bonne santé s’est présentée à une clinique extérieure avec des antécédents de fatigue, de fièvre et d’enflure du cou pendant une semaine. Les antécédents médicaux étaient négatifs pour une infection antérieure connue d’Epstein-Barr ou une mononucléose infectieuse. À l’examen, on a constaté qu’elle souffrait d’une adénopathie cervicale. Initialement, les études en laboratoire ont démontré une leucocytose de 11,4 × 109 / L avec prédominance lymphocytaire et une AST 182 élevée (limites supérieures de la normale (LSN) 43) et une ALAT de 107 (LSN 45). Les tests sérologiques pour le streptocoque du groupe B, l’hépatite A et l’hépatite B et le VEB ont été négatifs. Plus précisément, les anticorps IgG et IgM EBV étaient négatifs, compatibles avec l’absence d’infection antérieure. On a senti qu’elle avait une infection des voies respiratoires supérieures et on lui a prescrit des soins de soutien. Une semaine plus tard, sa fatigue, sa fièvre et son gonflement cervical avaient progressé. Lors d’un nouvel examen, sa leucocytose est passée à 25 × 109 / L et à AST 245 et ALT 285. Une tomodensitométrie de sa poitrine, de son abdomen et de son bassin a été obtenue et a révélé une adénopathie diffuse et une splénomégalie. Elle a été admise dans un hôpital local. Les hémocultures subséquentes étaient négatives et elle a continué à décliner malgré des antibiotiques à large spectre. Elle a été transférée dans notre établissement pour une évaluation diagnostique plus approfondie.
À son arrivée, elle avait fait défaut, mais souffrait de fatigue persistante, de dyspnée et de nausées. Sa formule sanguine complète était remarquable pour une anémie normocytaire avec un Hgb 9,9 g / dL et une légère lymphocytose 6000 × 109. Son profil chimique était compatible avec la cholestase avec une phosphatase alcaline élevée de 942 (LSN 142), AST 193, ALT 118 et bilirubine totale de 1,4 (LSN 1,0). Sa LDH était deux fois la limite supérieure de la normale à 532 (LSN 222). Les hémocultures répétées sont restées négatives. D’autres sérologies microbiologiques étaient négatives pour le VIH, la Blastomycose, les Coccidioïdes, l’Histoplasme, le Cryptocoque, la Brucelle et la maladie de Lyme. Les études de PCR moléculaire se sont révélées négatives pour le CMV, le VIH, l’adénovirus, le HHV6, l’Anaplasmose et l’Ehrlichia. Une radiographie pulmonaire répétée a montré des épanchements pleuraux bilatéraux qui, lors de la thoracentèse, semblaient sanglants et exsudatifs avec une prédominance lymphocytaire de 80%, mais négatifs pour la malignité par examen cytologique et cytométrie en flux. La sérologie de l’EBV a été négative à deux reprises, y compris l’IgG VCA de l’EBV, l’IgM VCA et l’anticorps EBNA. La TEP / TDM a mis en évidence une adénopathie hypermétabolique au-dessus et au-dessous du diaphragme avec une atteinte diffuse de la rate. Le plus grand ganglion lymphatique périphérique mesurait 1,8 cm avec un SUV max de 3,5. Le diagnostic de travail à ce stade était un lymphome et une biopsie diagnostique des ganglions lymphatiques excisionnels a été obtenue. Le ganglion lymphatique a été effacé par l’expansion paracorticale de petits lymphocytes, de lymphocytes plus gros avec des nucléoles, des plasmocytes, des histiocytes et des éosinophiles. Les lymphocytes les plus gros sont positifs pour le CD20 et le CD30 dim, mais sont négatifs pour le CD10, le CD21, le BCL-2 et le BCL-6. En utilisant des sondes qui reconnaissent le virus EBV, l’ARN codé a démontré des cellules B positives au virus EBV (Figure 1). Aucun réarrangement du gène de l’immunoglobuline clonale n’a été détecté. Le diagnostic final était une maladie lymphoproliférative nodale polymorphe associée au VEB. L’analyse par PCR EBV du sang a été obtenue et s’est avérée positive à 175 000 copies.
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( a) Le ganglion lymphatique est effacé par un infiltrat de lymphocytes avec une gamme de caractéristiques cytologiques allant des grands lymphocytes avec des nucléoles proéminents aux lymphocytes et plasmocytes plus petits (hématoxyline et éosine, amplification 400x). (b) L’immunohistochimie à la paraffine utilisant des anticorps dirigés contre le CD20 met en évidence les cellules B avec des amas focaux lâches (grossissement CD20, 100x). (c) De petites cellules T positives CD3 sont présentes en arrière-plan (grossissement CD3, 100x). (d) L’hybridation chromogénique in situ à l’aide de sondes pour détecter l’ARN codé par le virus d’Epstein-Barr montre de nombreuses cellules positives EBV dans l’infiltrat, avec beaucoup plus de cellules positives EBV que ce à quoi on pourrait s’attendre dans un ganglion lymphatique avec une infection latente EBV (EBV-ISH, grossissement 100x).
La patiente a d’abord été traitée avec un traitement de soutien et, au cours des sept jours suivants, ses transaminases se sont améliorées. Cependant, elle est restée considérablement affaiblie en raison de la fatigue, des malaises, des maux de tête et des nausées. Au cours de la semaine suivante, son état de performance (PS) s’est détérioré pour être presque au lit avec PS 4. La PCR EBV répétée est restée nettement positive à 115 000. Trois jours plus tard, elle est devenue plus confuse et désorientée. Une IRM a montré une amélioration pachyméningienne diffuse. Une ponction lombaire a été obtenue avec une protéine élevée de 76 mg / DL (LSN 35) et la PCR du liquide céphalo-rachidien était positive pour le VEB; la cytologie pour les cellules malignes était négative. Compte tenu de la détérioration clinique continue sur un total de 30 jours depuis qu’elle est tombée malade, nous avons choisi de la traiter avec quatre doses hebdomadaires de rituximab, anticorps monoclonal anti-CD20, à 375 mg / m2 / dose. La justification de ce choix était que le virus EBV infectait les cellules B et que le rituximab est très puissant pour éliminer les cellules B CD20+. Dans les deux jours suivant son premier traitement, elle a eu une guérison clinique spectaculaire. Sa lymphadénopathie, sa confusion, ses maux de tête, ses nausées et sa fatigue se sont considérablement améliorées. Une PCR sanguine EBV de suivi cinq jours après son premier traitement par rituximab était négative (0 copie). Lors d’une visite de suivi, trois mois plus tard, elle avait un rétablissement clinique complet. Toutes ses anomalies de laboratoire avaient été résolues et une TEP / TDM a démontré une résolution complète des ganglions et de la rate avid du FDC précédent. Sa PCR EBV est restée négative. Les évaluations sérologiques répétées du VEB sont restées négatives. Un suivi supplémentaire à 1 an a montré une rémission complète continue. Son évaluation a montré une quantification normale des cellules B et T, la résolution de son hypergammaglobulinémie polyclonale antérieure et une sérologie EBV positive pour les IgG et négative pour les IgM compatible avec la séroconversion.
Ce cas démontre la complexité diagnostique d’un trouble associé au VEB. Comme indiqué ci-dessus, le VEB a été associé à une variété de lymphomes différents et, dans certains cas, on pense qu’il a un rôle causal dans leur développement. Les troubles lymphoprolifératifs du VEB sont souvent limités aux patients présentant des défauts d’immunité cellulaire qui permettent une croissance décomplexée des cellules infectées par le VEB. Les troubles lymphoprolifératifs associés au VEB post-transplant surviennent le plus souvent après une transplantation d’organe solide, mais en dehors du cadre de la transplantation, ils peuvent également survenir en raison de diverses thérapies immunosuppressives iatrogènes. Cependant, notre patiente n’était actuellement pas sous traitement immunosuppresseur et n’avait jamais reçu de traitements immunosuppresseurs. Le diagnostic provisoire approuvé récemment d’EBV DLBCL positif chez les personnes âgées est défini comme une lymphoprolifération clonale EBV + qui survient chez les patients de > 50 ans sans immunodéficience connue. On pense que l’immunodéficience de ces patients est sénescente ou liée à l’âge, illustrée par l’âge médian de 71 ans et le pic le plus élevé dans les cas survenant après l’âge de 90 ans. Outre un âge avancé à la présentation, ce sous-groupe est associé à une présentation extranodale et à un comportement clinique agressif. Près de 40% n’ont pas réussi à obtenir une rémission complète avec le cyclophosphamide, la doxorubicine, la vincristine et la prednisone (CHOP) par rapport à 9% dans une cohorte témoin EBV négative, bien que le rôle de l’immunothérapie avec le rituximab soit inconnu. La morphologie de ces cas variait à travers un spectre de lymphomes polymorphes à à grandes cellules. Récemment, Dojcinov et d’autres ont décrit leur expérience avec 122 patients atteints de troubles lymphoprolifératifs EBV + sans cause identifiée d’immunosuppression. Ils ont décrit quatre sous-types histologiques différents allant de l’hyperplasie lymphoïde réactive (RH) à la DLBCL. Les résultats cliniques variaient entre ces différents sous-types, la majorité des patients atteints de RH se résolvant spontanément, tandis que les patients dont l’histologie était compatible avec un lymphome diffus à grandes cellules B présentaient des résultats médiocres avec une survie médiane de seulement 25 mois. Contrairement aux cas de lymphome associé au VEB, notre patient présentait des caractéristiques cliniques et de laboratoire suggérant une infection systémique aiguë mais atypique par le VEB qui ne se résolvait pas spontanément et progressait rapidement avant le traitement. Bien que sa sérologie soit initialement négative, sa PCR sanguine et le LCR étaient positifs, suggérant une infection aiguë. Elle a répondu de manière spectaculaire à un traitement par rituximab avec une clairance du virus et une rémission clinique complète. Avec un suivi ultérieur, sa sérologie a démontré une séroconversion compatible avec ce processus aigu. Compte tenu de son âge et de son absence d’exposition aux immunosuppresseurs, il est possible que, comme d’autres troubles lymphoprolifératifs du VEB, la sénescence liée à l’âge ait pu contribuer au développement de la maladie. En conclusion, ce cas met en évidence les défis diagnostiques de diverses maladies liées au VEB chez un patient âgé non immunodéprimé, l’importance de la sérologie du VEB et de la quantification par PCR, la nécessité d’une évaluation tissulaire et l’efficacité clinique du rituximab pour éliminer le virus en détruisant la cellule infectée.
Conflit d’intérêts
Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflit d’intérêts concernant la publication de cet article.