Inhibiteurs de JAK: Profil d’efficacité et d’innocuité du traitement chez les patients atteints de psoriasis

Résumé

Les voies de la Janus kinase (JAK) sont des médiateurs clés de l’immunopathogenèse du psoriasis. Le traitement du psoriasis a évolué avec l’avènement de thérapies ciblées, qui inhibent des composants spécifiques de la cascade pro-inflammatoire du psoriasis. Les inhibiteurs de JAK ont été étudiés dans des essais de phase précoce chez des patients atteints de psoriasis, et les données sont prometteuses pour ces agents en tant qu’options de traitement potentielles. Le tofacitinib, un inhibiteur de JAK1 et de JAK3 administré par voie orale ou par voie topique, et le ruxolitinib, un inhibiteur topique de JAK1 et de JAK2, ont été les plus étudiés dans le psoriasis et ont tous deux amélioré les symptômes cliniques du psoriasis. D’autres inhibiteurs JAK1 ou JAK3 sont à l’étude dans le cadre d’essais cliniques. Dans les essais de phase III pour la polyarthrite rhumatoïde, le tofacitinib s’est révélé efficace chez les patients présentant des réponses inadéquates aux inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale, au méthotrexate en monothérapie ou aux antirhumatismaux modificateurs de la maladie. Les résultats des essais de phase III sont en attente pour ces traitements dans le psoriasis, et ces agents peuvent représenter des alternatives importantes pour les patients ayant des réponses inadéquates aux agents actuellement disponibles. Des études supplémentaires avec des essais cliniques à long terme sont nécessaires pour vérifier leur utilité dans le traitement du psoriasis et évaluer leur sécurité dans cette population de patients.

1. Introduction

Le psoriasis est une maladie inflammatoire chronique de la peau qui touche 3% de la population des États-Unis. Il se manifeste également – des plaques squameuses délimitées sur la peau, et il est associé à l’arthrite psoriasique et à d’autres comorbidités. Le choix du traitement du psoriasis varie en fonction de la gravité et de l’étendue de l’atteinte cutanée. Les thérapies topiques sont réservées aux maladies bénignes ou localisées, tandis que la photothérapie et les thérapies systémiques sont utilisées pour les personnes atteintes d’une maladie modérée à grave. Les limites de l’utilisation prolongée des thérapies systémiques par voie orale traditionnelles comprennent une efficacité sous-optimale, une apparition lente de l’effet thérapeutique, des toxicités et une tératogénicité; ces limitations ont propulsé l’utilisation de thérapies ciblées à l’avant-garde du traitement des maladies inflammatoires chroniques telles que le psoriasis, l’arthrite psoriasique (PSA) et la polyarthrite rhumatoïde (PR). Au cours de la dernière décennie, les agents biologiques ciblant des composants spécifiques de la voie du facteur de nécrose tumorale (TNF-) ont été largement adoptés pour le traitement du psoriasis, car ils ont obtenu une amélioration clinique rapide avec des effets secondaires minimes dans de multiples essais cliniques et études en cours. Cependant, les coûts élevés, le risque potentiel d’événements indésirables et l’absence d’effets persistants chez certains patients ont alimenté la recherche continue de thérapies alternatives ciblant divers composants de la cascade inflammatoire du psoriasis.

Le mécanisme exact du psoriasis n’est toujours pas entièrement compris. Les cytokines et les facteurs de croissance tels que l’interleukine (IL)-1, l’IL-6, l’IL-12, l’IL-17, l’IL-20, l’IL-23, l’interféron (IFN)- et le TNF- dans les voies Th1 et Th17 anormalement régulées ont été impliqués comme médiateurs clés dans l’immunopathogenèse du psoriasis en stimulant l’activation et la prolifération des kératinocytes épidermiques. Après l’identification de l’activité accrue de la protéine tyrosine kinase dans les maladies immunologiques, des agents thérapeutiques ciblant les protéines tyrosine kinases ont été développés, et ce sont des médicaments efficaces et bien tolérés. La famille des kinases de Janus est un sous-ensemble des protéines tyrosine kinases. Des études précliniques ont identifié un certain nombre de cytokines impliquées dans la cascade inflammatoire du psoriasis qui utilisent la voie de signalisation de la kinase de la famille Janus (JAK).

Dans cet article, nous discutons de la voie moléculaire de la cascade de signalisation JAK-STAT et du mécanisme d’action des inhibiteurs de JAK. Nous examinons également en détail l’efficacité et la sécurité du traitement des inhibiteurs de JAK actuellement disponibles pour le traitement du psoriasis. Nous discutons également brièvement des données actuellement disponibles sur l’efficacité et l’innocuité du traitement dans d’autres maladies chroniques à médiation immunitaire telles que la PR et la colite ulcéreuse (UC).

2. Voie de signalisation Jak-Stat

La signalisation du récepteur des cytokines implique des voies telles que la voie JAK-STAT et la cascade de MAP kinase. La famille JAK se compose de quatre membres : JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2. Les récepteurs oligomérisés activés par les cytokines recrutent des JAKs intracytoplasmiques pour se lier par paires. Les JAKs dimérisés s’autophosphorylent et s’activent par la suite (Figure 1). Les JAKs activés modifient les récepteurs et permettent à STAT de se lier. Les STATs activées se dimérisent et se translocent dans le noyau cellulaire pour influencer la transcription de l’ADN, régulant ainsi l’expression des gènes. Les différentes combinaisons de paires de JAK recrutent différentes protéines STAT, dont il existe jusqu’à six types, ce qui permet le large éventail d’activités en aval observées dans les voies JAK-STAT. Les voies JAK-STAT activent ou suppriment la transcription d’un large éventail de gènes qui affectent la croissance cellulaire et l’apoptose tels que SOC, Nmi, Bcl-XL, p21, MYC et NOS2. Cependant, les JAKs s’associent à des récepteurs de cytokines spécifiques et influencent donc différents aspects du développement et de la fonction des cellules immunitaires. JAK1 est associé aux récepteurs IFN, IL-6, IL-10 et aux récepteurs contenant des chaînes communes. JAK2 est principalement impliqué dans les récepteurs hématopoïétiques ainsi que dans l’IL-12 et l’IL-23. Lorsqu’il est dimérisé avec JAK1, JAK3 agit sélectivement sur les récepteurs contenant la chaîne commune, qui comprennent l’IL-2, l’IL-4, l’IL-7, l’IL-9, l’IL-15 et l’IL-21, qui sont cruciaux pour la fonction lymphocytaire. TYK2 est associé aux récepteurs IFN, IL-12 et IL-23 en conjonction avec JAK2. Le dysfonctionnement de JAK a été associé à des maladies myéloprolifératives telles que la polycythémie vera, la thrombocytopénie essentielle et la myélofibrose ainsi qu’à des immunodéficiences héréditaires, notamment une immunodéficience combinée sévère et un syndrome d’hyperimmunoglobuline E. La dérégulation de la signalisation JAK a également été identifiée dans de multiples troubles auto-immunes. En raison de leur capacité à moduler sélectivement la fonction immunitaire, les inhibiteurs ciblés de JAK sont des candidats attrayants pour les maladies à médiation immunitaire.

Figure 1

Le mécanisme d’action du tofacitinib. JAK : kinase de la famille des Janus.

3. Mécanisme d’action des inhibiteurs de JAK

Le tofacitinib, un inhibiteur de JAK1 et de JAK3, et le ruxolitinib, un inhibiteur de JAK1 et de JAK2, sont les inhibiteurs de JAK les plus étudiés dans le psoriasis. Le blocage de ces composants en amont des voies de signalisation pro-inflammatoires entraîne des altérations de la réponse immunitaire et supprime l’activation anormale de la cascade inflammatoire dans des maladies telles que le psoriasis (Figure 1). Dans les modèles murins, le tofacitinib a supprimé l’expression des récepteurs de l’IL-23, de l’IL-17A, de l’IL-17F et de l’IL-22 lorsque les cellules T étaient stimulées par des cytokines pro-inflammatoires telles que l’IL-6 et l’IL-23. L’inhibition de l’expression du récepteur IL-23 entraîne la suppression de la différenciation des cellules Th17, qui est un facteur clé de la pathogenèse du psoriasis. De plus, l’inhibition de l’IL-15 par le tofacitinib peut jouer un rôle important dans le traitement du psoriasis, car l’IL-15 est fortement exprimée avec une activité de liaison accrue dans les lésions psoriasiques et associée à une résistance accrue à l’apoptose des kératinocytes. Le Ruxolitinib agit en inhibant les voies JAK1 et JAK2 en bloquant la phosphorylation de STAT3 due à l’IL-6, l’IL-12 ou l’IL-23, ce qui entraîne la suppression de la différenciation des cellules Th17 pathogènes. Cela conduit à une diminution dose-dépendante de la production d’IL-17, d’IL-20 et d’IL-22. De plus, la suppression de la phosphorylation de STAT3 réduit l’expression de l’IFN, qui est l’un des activateurs les plus puissants de la fonction pro-inflammatoire des kératinocytes. Dans une étude de Fridman et coll., l’application topique de ruxolitinib dans des modèles murins a réduit l’infiltration lymphocytaire, inhibé l’acanthose et supprimé la production d’IL-22 induite par l’IL-23 intradermique. Les inhibiteurs de JAK agissent sur plusieurs lignées cellulaires qui contribuent aux manifestations cliniques du psoriasis.

4. Tofacitinib dans le psoriasis

Le tofacitinib, un inhibiteur de JAK1 et de JAK3, a fait l’objet des études cliniques les plus approfondies sur les inhibiteurs de JAK dans le traitement du psoriasis. Dans un essai d’escalade de dose de phase I par Boy et al., une cure orale de 14 jours de tofacitinib 5 mg deux fois par jour b.i.d., 10 mg b.i.d., 20 mg b.i.d., 30 mg b.i.d., 50 mg b.i.d. et 60 mg une fois par jour (q.d.) a été administrée à 59 patients atteints de psoriasis léger à modéré. Le jour 14, les enquêteurs ont constaté que tous les groupes posologiques de tofacitinib, à l’exception de 5 mg b.i.d. amélioration dose-dépendante de la moyenne des moindres carrés (LSM) du pourcentage de variation du score de la somme de la gravité des lésions psoriasiques (PLSS) par rapport au groupe placebo (). Trois des huit patients recevant 50 mg de tofacitinib présentaient des scores PLSS de 0 au jour 14 par rapport à des scores de base de 4 à 6. Au jour 14, l’amélioration du score d’évaluation globale (PGA) du médecin, définie comme « presque claire » ou  » claire » et une amélioration du score PGA ≥2 points, chez les patients recevant 50 mg de d.i.b. était plus élevée que dans le groupe placebo (). Parmi les échantillons de biopsie cutanée obtenus, des améliorations histologiques marquées ont été notées chez les patients recevant une dose de 30 mg b.i.d. par rapport à leur valeur initiale, tandis que les biopsies lésionnelles du groupe placebo ont montré un changement minime ou nul par rapport à la valeur initiale. Sur les 16 événements indésirables chez 10 patients dans le cadre de cette étude, les maux de tête () et les nausées () étaient les plus fréquents, et tous les effets indésirables suspectés liés au traitement étaient considérés comme légers. Un patient présentait une progression modérée du psoriasis. Parmi les études de laboratoire menées, Boy et al. le taux de cholestérol total, de cholestérol lipoprotéique de basse densité et de triglycérides a été élevé dans les groupes de traitement par rapport au groupe placebo.

Dans une étude de phase IIb de 12 semaines, Papp et al. décrit l’efficacité et l’innocuité du tofacitinib oral à 2 mg b.i.d., 5 mg b.i.d. ou 15 mg b.i.d. chez 197 patients atteints de psoriasis modéré à sévère. Papp et coll. zone et indice de gravité du psoriasis rapportés (PASI) 75 taux de réponse de 25,0% (2 mg;), 40,8% (5 mg;) et 66,7% (15 mg;) par rapport à 2,0% dans le groupe placebo à la semaine 12. Plus de répondeurs au PASI 75 ont été observés dans tous les groupes de traitement dès la semaine 4 et maintenus jusqu’à la semaine 12 par rapport aux patients sous placebo (to). Les infections des voies respiratoires supérieures, la rhinopharyngite et les maux de tête étaient les effets indésirables les plus fréquemment rapportés par la cohorte de patients. Trois patients ont présenté cinq événements indésirables graves, notamment une angine de poitrine, une pyélonéphrite, une urosepsie et une fibrillation auriculaire. Cependant, l’étude n’a pas précisé si ces événements étaient liés au traitement. L’arrêt de l’étude a été signalé dans 2,0%, 4,1% et 6.1% des patients des groupes b.i.d. à 2, 5 et 15 mg contre 6,0% des patients du groupe placebo. La créatinine sérique a augmenté (moyenne de 0,04 mg de dL-1) dans le groupe b.i.d. à 15 mg à la semaine 12 par rapport à leur valeur initiale. Un cas d’alanine aminotransférase élevée plus de 2,5 fois la limite supérieure de la normale a été documenté dans le groupe b.i.d. à 15 mg. Le traitement par tofacitinib a été associé à des diminutions légères et dépendantes de la dose de l’hémoglobine de 0,15, 0,20, 0,14 et 0,71 g de dL-1 pour le placebo et les groupes b.i.d. de tofacitinib 2, 5 et 15 mg, respectivement, à la semaine 12. De plus, le nombre absolu moyen de neutrophiles a diminué à des doses plus élevées de tofacitinib avec une diminution moyenne maximale de 0,9 × 103 mm−3 chez les patients recevant 15 mg de d.i.b. à la semaine 4. Cependant, ces valeurs ont commencé à revenir aux valeurs de base des semaines 4 à 8.

Dans cette même cohorte d’étude, Mamolo et al. décrit les résultats rapportés par les patients de ces 197 patients atteints de psoriasis modéré à sévère à travers six questionnaires patients. À la semaine 12, les auteurs ont signalé des changements plus importants de LSM par rapport à l’inclusion pour l’indice de qualité de vie en dermatologie, le score de gravité des démangeaisons et la composante mentale du questionnaire abrégé form-36 pour tous les bras médicamenteux actifs par rapport au placebo (). Au total, 35,1%, 38,5% et 74,4% des patients des groupes de 2, 5 et 15 mg, respectivement, ont déclaré « clair » ou « presque clair » sur l’évaluation globale du psoriasis par les patients contre 2,9% pour le groupe placebo (pour toutes les doses). Le tofacitinib a amélioré les résultats rapportés par les médecins et les patients.

Le tofacitinib a également été utilisé comme formulation topique. Dans un essai de phase IIa contrôlé par un véhicule étudiant une formulation de pommade topique au tofacitinib, Ports et al. a rapporté les données sur 71 patients atteints de psoriasis léger à modéré traités avec une pommade à 2% de tofacitinib 1 b.i.d. versus une pommade à 2% de tofacitinib 2 b.i.d. pendant 2 semaines dans une seule zone de traitement fixe de 300 cm2 contenant une plaque cible. Cette étude a noté une amélioration du score de gravité de la plaque cible (TPSS) à la semaine 4 pour la pommade 1 (LSM-54,4%) par rapport au véhicule 1 (LSM-41,5%; limite de confiance supérieure unilatérale à 90% < 0), mais pas pour la pommade 2 (LSM-24,2%) par rapport au véhicule 2 (LSM-17,2%; limite de confiance supérieure unilatérale à 90% > 0). Des concentrations systémiques (> 0,100 ng mL-1) ont été détectées chez 12 (60%) des 20 patients recevant la pommade 1 pendant au moins un moment, contre 6 (26%) des 23 patients recevant la pommade 2. Cependant, ces niveaux sérologiques étaient 40 fois inférieurs à la concentration systémique atteinte à la dose orale la plus faible testée (2 mg b.i.d.). Au total, 25 patients sur 71 ont signalé des effets indésirables; tous ont été classés comme légers ou modérés. La rhinopharyngite () et les infections des voies urinaires () étaient les plus fréquentes. Les essais cliniques testant le tofacitinib administré par voie orale ou topique pour le psoriasis ont montré une amélioration statistiquement significative des symptômes chez les patients atteints de psoriasis par rapport à leurs homologues placebo.

Plusieurs essais de phase III (NCT01186744, NCT01276639, NCT01309737, NCT01163253 et NCT01815424) étudient l’efficacité et l’innocuité du tofacitinib chez les patients atteints de psoriasis. Un essai de phase III (NCT01241591) a comparé 5 mg ou 10 mg de tofacitinib par voie orale. versus étanercept 50 mg deux fois par semaine pendant 12 semaines pour les patients atteints de psoriasis modéré à sévère, et les résultats sont en attente au moment de la rédaction de cet article. Deux essais de phase IIa (NCT01246583 et NCT00678561) et un essai de phase IIb (NCT01831466) de pommades au tofacitinib sont également en cours. D’autres études de phase III (NCT01519089, NCT01976364 et NCT01877668) examinent l’efficacité et l’innocuité du tofacitinib chez les patients atteints de PSA. Une étude de phase III (NCT01882439) a commencé à recruter des participants pour le tofacitinib chez des patients atteints de PsA ayant une réponse inadéquate à au moins un inhibiteur du TNF.

5. Ruxolitinib dans le psoriasis

Le Ruxolitinib, un inhibiteur de JAK1 et de JAK2, a principalement été étudié comme pommade topique pour le psoriasis léger à modéré, et il a été comparé à d’autres thérapies topiques, notamment les stéroïdes topiques et le calcipotriène topique. Dans une étude de phase II, Punwani et al. described the treatment of 28 patients with limited psoriasis (<20% body surface area) who were divided into 5 treatment groups: ruxolitinib 0.5% cream q.d. versus vehicle (Group 1), ruxolitinib 1.0% cream q.d. versus vehicle (Group 2), ruxolitinib 1.5% cream b.i.d. versus vehicle (Group 3), ruxolitinib 1.5% cream versus calcipotriene 0.005% cream b.i.d. (Group 4), or ruxolitinib 1.5% cream versus betamethasone dipropionate 0.05% cream b.i.d. for 28 days (Group 5) . Les lésions ont été évaluées par le score de lésion totale (0-12), qui était un composite des scores de lésion cibles pour l’érythème, l’écaillage et l’épaisseur, chacun évalué sur une échelle de 0 à 4. Au jour 28, les scores totaux des lésions étaient relativement similaires aux véhicules chez les patients recevant une crème à 0,5% de ruxolitinib, tandis que les scores totaux des lésions diminuaient de 53% et 54% chez les patients recevant une crème à 1,0% de ruxolitinib q.d. et une crème à 1,5% de ruxolitinib b.i.d., respectivement, contre 32% et 32% chez les patients de leurs cohortes respectives de véhicules (et 0,056, resp.). Les auteurs ont également noté que le début de l’effet et l’efficacité de la crème b.i.d. à 1,5% de ruxolitinib étaient comparables à ceux du calcipotriène topique et du dipropionate de bétaméthasone. Les concentrations plasmatiques moyennes de ruxolitinib pour les crèmes à 0,5%, 1,0% et 1,5% étaient de ,, et de nmol L−1, qui étaient toutes bien inférieures à la concentration plasmatique jugée pharmacologiquement active, ce qui suggère que les préparations topiques de ruxolitinib sont peu susceptibles de provoquer des effets indésirables systémiques. Les effets indésirables, y compris les picotements, les démangeaisons, l’irritation, la douleur, la sécheresse, l’exfoliation et/ou la rougeur au site d’application, étaient tous bénins et ont été rapportés dans 6 (20 %) des lésions traitées par le ruxolitinib, 5 (28 %) des lésions traitées par le véhicule, 2 (33 %) des lésions traitées par le calcipotriène et 2 (40 %) des lésions traitées par la bétaméthasone.

Dans une étude référencée par Ortiz-Ibanez et al., 200 patients atteints de psoriasis léger à modéré ont été divisés en 3 groupes de traitement recevant du ruxolitinib topique à des doses de 0,5%, 1% et 1.crème à 5% pendant 3 mois dans un essai contrôlé par véhicule de phase IIb (la publication primaire des résultats de l’étude ne figure pas encore dans la littérature). Dans la cohorte de crème de 1%, l’amélioration moyenne de PASI était de 40% par rapport à 1% avec le placebo. L’irritation locale a été citée comme l’effet indésirable le plus fréquent, et des infections respiratoires ont été rapportées chez 6,7% des patients recevant une crème à 1,0% de ruxolitinib contre 2% des patients du groupe placebo. Parmi les premières études cliniques disponibles, le ruxolitinib peut être un agent prometteur pour le traitement topique du psoriasis. Une étude clinique du ruxolitinib dans un essai de phase (NCT00617994) est en cours.

6. Autres inhibiteurs de Jak

Deux inhibiteurs supplémentaires de JAK sont en cours d’investigation pour le traitement du psoriasis modéré à sévère. ASP015 K, un inhibiteur sélectif de JAK3, a fait l’objet d’une étude d’augmentation de dose de phase IIa (NCT01096862) dans une cohorte de 124 patients atteints de psoriasis modéré à sévère (voir http://www.clinicaltrials.gov). L’INCB-28050/LY3009104, un inhibiteur de JAK1 et de JAK3, est en cours d’examen dans le cadre d’une étude de phase IIb portant sur la variation des doses (NCT01490632) chez 240 patients atteints de psoriasis modéré à sévère (voir http://www.clinicaltrials.gov). D’autres inhibiteurs de JAK ont été développés comme traitements potentiels pour le psoriasis tels que VX-509 et R-348, mais il n’existe aucun essai clinique documenté examinant ces agents chez des patients atteints de psoriasis.

7. Discussion

Les inhibiteurs de JAK dans les essais de phase précoce ont produit une amélioration clinique significative du psoriasis par rapport aux groupes placebo. Ces résultats montrent que la signalisation des cytokines par la voie JAK est un moteur important dans la pathogenèse du psoriasis. La voie JAK est impliquée dans la signalisation intracellulaire qui affecte diverses cytokines, qui propagent un large éventail d’effets en aval. Les inhibiteurs de JAK actuellement à l’étude ciblent un ou plusieurs membres de la famille JAK. Leur mécanisme d’action implique une inhibition ciblée des composants en amont et en aval des voies pro-inflammatoires dans le psoriasis, et ces médicaments représentent une classe prometteuse d’agents pour le traitement du psoriasis.

Le tofacitinib et le ruxolitinib sont les deux inhibiteurs de JAK les plus étudiés dans le psoriasis. Le tofacitinib, étudié à la fois en administration orale et topique, a fait l’objet des essais cliniques les plus approfondis à ce jour, les essais cliniques de phase III en cours étant probablement terminés au moment de la publication de ce manuscrit. Les essais cliniques de phase I et II sur le tofacitinib, un inhibiteur de JAK1 et de JAK3, ont rapporté une amélioration dose-dépendante chez les patients atteints de psoriasis par rapport aux groupes placebo. Le Ruxolitinib, un inhibiteur de JAK1 et JAK2, a été étudié exclusivement en tant que formulation topique pour le traitement du psoriasis léger à modéré. Des études ont rapporté que le ruxolitinib est un traitement topique efficace avec une exposition systémique limitée. Les concentrations plasmatiques de ruxolitinib chez les patients recevant un traitement topique étaient inférieures à 1% des concentrations requises pour une activité systémique chez des volontaires sains, ce qui suggère que le ruxolitinib inhibe localement les facteurs de propagation du psoriasis plutôt que par des effets systémiques. Compte tenu des problèmes associés aux agents ciblés nécessitant une administration invasive dans le psoriasis, la voie d’administration non invasive des inhibiteurs de JAK est un attribut favorable de ces médicaments. Les données discutées ici suggèrent que les inhibiteurs de JAK représentent un choix important dans l’arsenal actuel de thérapies contre le psoriasis.

En raison du large éventail de cibles en aval affectées par l’inhibition du JAK, des inquiétudes ont été soulevées quant au fait que les inhibiteurs du JAK pourraient nuire à la capacité du corps à combattre les infections et à modifier le développement et la fonction hématopoïétiques. Bien que les profils d’innocuité du tofacitinib et du ruxolitinib aient été acceptables dans les essais de phase initiale, des effets secondaires inconnus à long terme demeurent préoccupants avec ces médicaments. Parmi les études portant sur le tofacitinib, les infections des voies respiratoires supérieures, les maux de tête et les nausées légères ont été cités comme les effets indésirables les plus fréquents chez les patients. Papp et coll. a noté que le taux et le type d’effets indésirables entre les groupes de traitement et de placebo étaient relativement similaires. L’innocuité du tofacitinib a été étudiée de manière plus approfondie lors d’essais de phase chez des patients atteints de PR, et les profils d’effets secondaires étaient similaires à ceux rapportés chez des patients atteints de psoriasis. Sur la base de modèles murins, on s’est également inquiété d’une possible réactivation de la tuberculose et d’autres infections latentes avec l’utilisation du tofacitinib. Bien qu’aucun cas de tuberculose n’ait été rapporté chez des patients atteints de psoriasis traités par le tofacitinib, des cas de tuberculose ont été rapportés dans des essais de phase chez des patients atteints de PR. Le traitement par le tofacitinib a été associé à une diminution dose-dépendante du nombre moyen de neutrophiles et d’hémoglobine. Cependant, ces changements n’ont pas nécessité d’intervention et les numérations sanguines se sont normalisées pendant la période de traitement. Des augmentations des taux moyens de cholestérol des lipoprotéines de basse densité, de cholestérol des lipoprotéines de haute densité, de cholestérol total, de triglycérides et de transaminases ont également été observées chez certains patients traités par le tofacitinib. La manifestation de ces changements sériques n’est pas claire et une enquête plus approfondie est nécessaire pour déterminer si une intervention est nécessaire. Les patients traités par le ruxolitinib ont principalement présenté des effets indésirables localisés. Cela était probablement dû à l’absorption systémique minimale basée sur les niveaux sériques moyens du médicament. Punwani et coll. on a également noté que les patients traités par une pommade au ruxolitinib avaient moins d’effets indésirables que les patients traités par le véhicule, le calcipotriène ou la bétaméthasone, ce qui confirme le profil de sécurité du ruxolitinib. Bien que les profils d’innocuité du tofacitinib et du ruxolitinib semblent prometteurs avec une utilisation à court terme, les résultats doivent être interprétés avec prudence car ces résultats ne peuvent confirmer leur innocuité avec une utilisation à long terme. Par conséquent, d’autres études sont nécessaires pour déterminer leur profil d’innocuité à long terme. Les résultats d’essais portant sur les inhibiteurs de JAK dans d’autres maladies à médiation immunitaire pourraient guider notre compréhension de ces agents chez les patients atteints de psoriasis.

Les inhibiteurs de JAK ont été largement étudiés dans d’autres affections inflammatoires chroniques telles que la PR et l’UC. Le tofacitinib a été l’inhibiteur de JAK le plus étudié dans le domaine des maladies inflammatoires, en particulier dans la PR. Il s’agit d’une option de traitement efficace en monothérapie ou en association avec le méthotrexate chez les patients atteints de PR modérée à sévère. Particulièrement intéressant, le tofacitinib a obtenu une réponse clinique significative chez les patients réfractaires à des traitements tels que le méthotrexate en monothérapie, les antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) ou les inhibiteurs du TNF dans les études cliniques de phase II et de phase III. Dans un essai de phase III de 12 mois, van Vollenhoven et al. a rapporté le traitement de 717 patients atteints de PR à des doses stables de méthotrexate et recevant 5 mg de tofacitinib b.i.d., 10 mg de tofacitinib b.i.d., 40 mg d’adalimumab une fois toutes les deux semaines ou un placebo. Les auteurs ont constaté que les taux de réponse clinique étaient meilleurs que le placebo (28,3%) chez les patients recevant du tofacitinib 5 mg (51,5%), 10 mg (52,6%) et de l’adalimumab (47,2%; pour toutes les comparaisons), ce qui indique non seulement que le tofacitinib produit une amélioration cliniquement significative des symptômes de PR, mais qu’il atteint également un taux de réponse numériquement similaire à celui de l’adalimumab. Le tofacitinib fait l’objet d’essais cliniques pour le traitement de l’arthrite psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de la dermatite atopique et de la kératoconjonctivite sicca. Des essais cliniques sur le ruxolitinib chez des patients atteints de PR et d’alopécie sévère sont en cours. L’expérience clinique avec ces options thérapeutiques dans les maladies inflammatoires telles que la PR et l’UC a guidé la voie de leur utilisation potentielle comme agents pour le psoriasis.

8. Conclusions

Les inhibiteurs de JAK sont de nouveaux traitements prometteurs dans le psoriasis et présentent des profils d’innocuité différents des médicaments systémiques oraux traditionnels ou des médicaments biologiques existants. Parmi les inhibiteurs de JAK étudiés pour le psoriasis, le tofacitinib a été le plus largement étudié, et les résultats de l’étude de phase III (NCT01241591) comparant le tofacitinib à l’étanercept sont en attente. Le Ruxolitinib, l’ASP015 K et le LY3009104 sont parmi les autres inhibiteurs de JAK à l’étude pour une utilisation clinique. Dans l’ensemble, les inhibiteurs de JAK représentent une nouvelle classe de traitements efficaces pour réduire la gravité de la maladie et améliorer la qualité de vie des patients atteints de psoriasis.

Abréviations

Conflits d’intérêts

April W. Armstrong est enquêteur et/ou consultant auprès d’AbbVie, Lilly, Janssen, Amgen, Merck et Pfizer. Leeyen Hsu n’a pas de conflit d’intérêts réel ou perçu.