La bédaquiline comme agent potentiel dans le traitement des infections à Mycobacterium abcès

Pour l’éditeur:

Mycobacterium abcès est de plus en plus reconnue comme un agent pathogène humain significatif, en particulier chez les patients atteints de fibrose kystique, et la sous-espèce spécifique de M. abcès semble influencer le résultat clinique. La manifestation pulmonaire de cette infection à mycobactéries non tuberculeuses (MNT) est l’une des formes les plus difficiles à traiter, entraînant une morbidité et une mortalité importantes dans cette population. M. les souches d’abcès sont très résistantes à la plupart des médicaments antibactériens. Le développement récent de l’amikacine liposomale pour inhalation chez les patients atteints de mucoviscidose a suggéré une percée thérapeutique. Cependant, même si la conversion des expectorations a été améliorée dans une étude de phase 2, le point final principal (changement de l’inclusion au jour 84 sur une échelle de croissance mycobactérienne semi-quantitative) n’a pas été atteint. Nous avons analysé la concentration inhibitrice minimale (CMI) d’un autre nouveau médicament antituberculeux prometteur, la bédaquiline, en utilisant 20 isolats cliniques de M. abcès. Aucune étude systématique sur la distribution de la CMI chez M. abcès n’a été réalisée auparavant.

La bédaquiline est un médicament à base de diarylquinoline récemment homologué pour le traitement des infections multirésistantes à Mycobacterium tuberculosis. Il agit par inhibition de la F1F0-ATP synthase mycobactérienne, et se caractérise par une excellente activité bactéricide intracellulaire et un taux d’accumulation élevé. Dans des études antérieures, la bédaquiline a montré une excellente activité in vitro contre M. tuberculosis, y compris des souches multirésistantes. Le nouveau médicament a été utilisé avec succès et en toute sécurité dans le traitement de la tuberculose multirésistante et largement résistante aux médicaments chez l’adulte et l’enfant, même sur des périodes prolongées allant jusqu’à 18 mois.

Comme pour les autres MNT, les tests de sensibilité aux médicaments in vitro des souches de M. abcès à l’aide de médicaments conventionnels ne sont recommandés qu’après l’échec du traitement. Nous présentons les résultats de la CMI à la bédaquiline in vitro de 20 souches cliniques de M. abcès isolé dans notre centre entre 2011 et 2016 chez des patients atteints de maladie MNT pulmonaire, dont trois patients atteints de fibrose kystique. Dans cette étude, 4/20 souches (20%) ont été classées dans la sous-espèce bolletii de M. abcès, tandis que toutes les autres appartenaient à la sous-espèce abcès de M. abcès. Le troisième MD. la sous-espèce abcès, la sous-espèce M. abcès massiliense n’a pas été identifiée parmi nos souches. La CMI a été déterminée par une méthode de dilution sur gélose modifiée sur gélose Middlebrook 7H10, comme décrit précédemment. La MIC a été définie comme la concentration de médicament la plus faible qui a inhibé au moins 99% de la proportion bactérienne après une dilution en série double du médicament respectif (MIC99).

Les résultats sont présentés dans le tableau 1. Toutes les souches de M. abcès testées présentaient une CMI pour la bédaquiline ≤1 µg*mL-1, et 17/20 (85 %) avaient une CMI ≤0,5 µg·mL−1. La CMI médiane pour toutes les souches de M. abcès était de 0,5 µg*mL-1, légèrement supérieure à celle de M. tuberculosis (0,4 µg*mL-1). Pour chacune des trois souches de M. abcès isolées chez des patients atteints de fibrose kystique, la CMI était également de 0,5 µg·mL−1. La sous-espèce M. abcès bolletii a montré une tendance à des valeurs de CMI plus faibles que celles de la sous-espèce M. abcès abcès (test du chi carré: p = 0,135). À notre connaissance, il s’agit de la première série de valeurs CMI publiées pour des souches cliniques de M. abcès testées contre la bédaquiline. Les souches uniques testées par Obregón-Henao et al. et Andries et coll. les micros révélés de 1,0 µg * mL-1 et de 0,25 µg · mL−1, respectivement, sont similaires aux nôtres. Le point de rupture du Comité Européen des tests de sensibilité aux antimicrobiens pour M. tuberculosis est 0.25 µg * mL-1, donc 3/20 souches (15%) avaient une CMI égale ou inférieure à ce point de rupture, et la plupart des souches (17/20, 85%) présentaient une CMI inférieure ou légèrement supérieure à celle (≤0,5 µg · mL-1).

En gardant à l’esprit que seules quelques options de traitement pour M. des infections à abcès sont disponibles, la bédaquiline pourrait être une alternative efficace dans le traitement multidrogue de deuxième intention de cette maladie mycobactérienne. Aux doses orales standard, la bédaquiline a maintenu une concentration plasmatique moyenne de 0,6 mg * L-1, comme indiqué dans les premières études pharmacocinétiques, et elle a été largement distribuée dans les tissus, y compris les poumons. La bédaquiline a considérablement réduit la charge bactérienne dans les poumons après 4 jours de traitement au moins chez un modèle de souris infectée par M. abcès, mais en revanche, Lerat et al. rapporté en 2014 que la bédaquiline ne montrait presque aucune activité chez ses souris nues. Philley et coll. a rapporté que lorsque la bédaquiline était utilisée comme traitement de récupération dans une étude humaine sur quatre patients atteints de la maladie de M. abcès, il y avait une amélioration clinique dans tous les cas à 3 mois de traitement, une réduction soutenue de la charge bactérienne dans les expectorations chez la moitié de tous les patients et aucun effet secondaire grave. Cependant, après 6 mois d’observation, un seul patient a encore montré une amélioration des symptômes cliniques. Dans l’étude rapportée par Philley et al. , les mêmes doses de bédaquiline que celles recommandées pour M. la tuberculose a été utilisée. En raison du taux d’accumulation intracellulaire élevé du médicament lipophile bédaquiline, il est probable que même avec une CMI légèrement supérieure à celle de M. tuberculosis, le médicament sera efficace contre les souches de M. abcès sans augmenter les doses de médicament. Des essais précoces d’activité bactéricide pourraient être utiles pour démontrer de manière sélective l’activité in vivo de la bédaquiline sans autres combinaisons de médicaments de fond.

Compte tenu de l’incidence croissante de M. infections par abcès dans le monde entier ainsi que la résistance multidrogue fréquente avec échec du traitement ultérieur, la bédaquiline pourrait être une alternative dans les schémas thérapeutiques multidrogue pour les maladies graves ou récurrentes, y compris potentiellement les patients atteints de fibrose kystique sous-jacente. Dans notre étude, seuls trois patients atteints de fibrose kystique sous-jacente ont été inclus, des essais cliniques impliquant des patients atteints de fibrose kystique sont donc nécessaires pour confirmer cette utilisation potentielle.